Pegcetacoplan
Alvo: Complemento C3/C3b
Ponto de ação: Centro da cascata do complemento (a montante da C3 convertase)
Intervalo de dosagem: Mensal ou bimestral
Aprovação do FDA: Fevereiro de 2023
Pegcetacoplan (Syfovre)
Pontos-chave em Resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em Resumo”1. O que é Pegcetacoplan (Syfovre)?
Seção intitulada “1. O que é Pegcetacoplan (Syfovre)?”Pegcetacoplan (pegcetacoplan, nome comercial: Syfovre) é um inibidor do complemento C3/C3b aprovado pela FDA dos EUA em fevereiro de 2023 para atrofia geográfica (GA). É o primeiro tratamento aprovado para GA (first-in-class), administrado como injeção intravítrea de 15 mg/0,1 mL mensalmente ou a cada dois meses 3).
A atrofia geográfica (GA) é o estágio avançado da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo não exsudativo (atrófico), no qual o epitélio pigmentar da retina (EPR), os fotorreceptores e os capilares coroidais sofrem perda irreversível. Com a expansão da lesão, funções diárias como leitura, direção e reconhecimento facial são prejudicadas 5).
O ensaio de fase 2 FILLY (246 pacientes) mostrou supressão da expansão das lesões de GA 8), e os ensaios de fase 3 OAKS/DERBY confirmaram eficácia e segurança 2).
Q
Para qual doença o Pegcetacoplan é usado?
A
É usado em pacientes adultos com GA associada à DMRI sem transição para o tipo exsudativo. Os ensaios OAKS/DERBY incluíram pacientes com GA subfoveal ou justafoveal. Em março de 2026, ainda não está aprovado no Japão.
2. Principais Sintomas e Achados Clínicos
Seção intitulada “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”Sintomas Subjetivos
Seção intitulada “Sintomas Subjetivos”Como a GA progride lentamente, o estágio em que o próprio paciente tem dificuldade em perceber dura muito tempo.
- Diminuição da acuidade visual central: Quando a lesão se estende à fóvea, ler, dirigir e reconhecer rostos tornam-se difíceis. Em lesões parafoveais, a acuidade visual pode ser relativamente preservada.
- Diminuição da sensibilidade ao escuro e sensibilidade ao contraste: Ocorre precocemente. Difícil de detectar no exame de acuidade visual.
- Dificuldade de leitura e perda de letras: Ocorre o sintoma de letras desaparecerem durante a leitura.
- Escotoma central: Quando a lesão atinge a fóvea, o ponto de fixação fica escuro e invisível.
A velocidade de diminuição da acuidade visual varia muito dependendo da localização da lesão, área e grau de proximidade com a fóvea5).
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”Avaliado por imagem multimodal.
- Achados de fundo de olho: Lesões atróficas acinzentadas-esbranquiçadas com bordas nítidas. Grandes vasos coroidais são visíveis. Frequentemente acompanhadas de drusas ou alterações pigmentares.
- Autofluorescência de fundo (FAF): Hipoautofluorescência na área atrófica. Hiperautofluorescência na borda é um fator preditivo de progressão da GA. Usado como desfecho primário nos estudos OAKS/DERBY2).
- Tomografia de coerência óptica (OCT): Avalia atrofia completa do EPR e retina externa (cRORA) e atrofia incompleta (iRORA). iRORA é importante como lesão precursora da GA4).
- Angiografia fluoresceínica (FA): Hiperfluorescência (defeito em janela) em áreas de defeito do EPR. Se houver suspeita de vasculite retiniana após injeção, verifique vazamento de fluoresceína na parede vascular1).
- Microperimetria: Pode avaliar quantitativamente a sensibilidade retiniana na zona de borda ao redor da lesão. No estudo GALE aos 36 meses, houve diferença significativa na manutenção da sensibilidade no grupo de dose mensal (P=0,0156)4).
Q
Qual é a velocidade de progressão da atrofia geográfica?
A
A velocidade de expansão da lesão varia muito entre indivíduos. É necessário monitoramento periódico por imagem para avaliar a proximidade da fóvea, a área da lesão e a bilateralidade 5).
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A GA é uma doença multifatorial, e o distúrbio crônico de regulação do sistema complemento é uma das principais etiologias.
- Idade: Maior fator de risco. Com o envelhecimento, a função metabólica do EPR diminui e os drusens se acumulam.
- Polimorfismos genéticos do complemento: Polimorfismos em genes relacionados ao complemento, como CFH (fator H do complemento), C3, C2/BF, estão associados ao risco de GA. Em pacientes com degeneração macular relacionada à idade, C3a e C3b se acumulam nos drusens, causando dano crônico ao EPR mediado pelo complemento.
- Tabagismo: Fator de risco comum para degeneração macular exsudativa e atrófica relacionada à idade. Parar de fumar é importante para a prevenção.
- Acúmulo de drusens: Drusens grandes ou drusens pseudorreticulares (SDD) são considerados lesões precursoras da GA.
- Histórico genético: Histórico familiar aumenta o risco.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Para o diagnóstico da GA e monitoramento dos efeitos terapêuticos e efeitos colaterais, vários exames de imagem são combinados.
Os principais métodos de exame são mostrados abaixo.
| Exame | Objetivo principal | Características |
|---|---|---|
| FAF | Quantificação da área de atrofia geográfica | Medir a área de atrofia por autofluorescência reduzida |
| OCT | Avaliação de cRORA/iRORA | Confirmar EPR e fotorreceptores na estrutura tomográfica |
| FA/ICGA | Detecção de CNV e vasculite | Confirmar vazamento e coloração da parede vascular |
- Autofluorescência de fundo (FAF): Exame de imagem padrão para avaliar quantitativamente a área e forma da atrofia geográfica. A mudança na área da lesão foi adotada como desfecho primário nos estudos OAKS/DERBY 2).
- OCT de domínio espectral (SD-OCT): Essencial para diferenciar e acompanhar cRORA (atrofia completa do EPR e retina externa) e iRORA (atrofia incompleta) 4).
- Microperimetria: Quantifica a diminuição da sensibilidade parafoveal não detectável pelo teste de acuidade visual. Espera-se que seja utilizada como desfecho funcional em ensaios clínicos futuros4).
- Angiografia Fluoresceínica (AF): Realizada quando há suspeita de inflamação intraocular ou vasculite retiniana após administração de pegcetacoplana, para verificar a presença de extravasamento de fluoresceína nas paredes vasculares1).
Q
Qual é mais importante: autofluorescência do fundo (FAF) ou OCT?
A
Ambos os exames são complementares. A FAF é adequada para avaliar a visão geral da área e forma da atrofia geográfica (GA), enquanto a OCT pode avaliar detalhadamente a estrutura em camadas do epitélio pigmentar da retina (EPR) e dos fotorreceptores. A OCT é essencial para diferenciar cRORA e iRORA4).
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Resultados dos Ensaios de Fase 3 OAKS/DERBY
Seção intitulada “Resultados dos Ensaios de Fase 3 OAKS/DERBY”A eficácia da pegcetacoplana foi testada em dois ensaios randomizados controlados de Fase 3: o ensaio OAKS (n=637) e o ensaio DERBY (n=621)2).
As taxas de inibição da expansão da lesão de GA em 24 meses (em comparação com placebo) são as seguintes2, 3):
| Ensaio | Mensal | Bimestral |
|---|---|---|
| OAKS | Inibição de 22% | Inibição de 18% |
| DERBY | Inibição de 19% | Inibição de 16% |
Heier et al. (Lancet 2023) relataram em uma análise combinada dos estudos OAKS/DERBY que a inibição de GA estatisticamente significativa foi observada tanto com intervalos de dosagem mensais quanto bimestrais 2). Nenhuma melhora significativa na BCVA (melhor acuidade visual corrigida) foi encontrada em nenhum dos estudos 2).
Estudo de Extensão de Longo Prazo GALE (36 meses)
Seção intitulada “Estudo de Extensão de Longo Prazo GALE (36 meses)”O estudo GALE é um estudo de extensão que avaliou dados de longo prazo em 36 meses. No grupo de dosagem mensal, foi observada uma diferença estatisticamente significativa (P=0,0156) na manutenção da sensibilidade da zona de junção avaliada por microperimetria 4).
Método de Administração
Seção intitulada “Método de Administração”Injetar 15 mg/0,1 mL no vítreo. O intervalo de dosagem pode ser escolhido entre mensal ou bimestral 3).
Comparação com Avacincaptad Pegol
Seção intitulada “Comparação com Avacincaptad Pegol”Comparado com o mesmo medicamento para GA, avacincaptad pegol (Izervay; inibidor do complemento C5), o pegcetacoplan tem como alvo o C3, proporcionando uma inibição do complemento mais a montante 3).
Avacincaptad Pegol
Alvo: Complemento C5
Ponto de ação: A jusante da cascata do complemento (inibição da formação do MAC)
Intervalo de administração: 1 vez por mês ou a cada 2 meses
Aprovação do FDA: Agosto de 2023
Efeitos Colaterais
Seção intitulada “Efeitos Colaterais”A frequência dos efeitos colaterais é a seguinte3).
| Efeitos Colaterais | Frequência |
|---|---|
| Inflamação intraocular (IOI) | 2,1–3,8% |
| Nova CNV | Mensal 11%/Bimestral 8% (OAKS) |
| Endoftalmite | 0,03% por injeção |
| Vasculite retiniana | 0,01% por injeção (pós-comercialização) |
Inflamação intraocular (IOI): Efeito colateral relatado em 2,1–3,8%3). Apresenta sintomas como vermelhidão, visão turva e moscas volantes, frequentemente tratado com colírios de esteroides.
Formação de novos vasos coroidianos (CNV): No estudo OAKS, ocorreu CNV novo em 11% do grupo de injeção mensal e 8% do grupo de injeção bimestral 3). Trata-se de uma transição para degeneração macular exsudativa relacionada à idade, necessitando de tratamento adicional com anti-VEGF.
Vasculite retiniana oclusiva: Em estudos pós-comercialização (Comitê REST da ASRS), foi relatada com frequência de 0,01% por injeção 7). É um efeito colateral raro, mas grave, que pode impactar significativamente o prognóstico visual (ver seção «Fisiopatologia»). Houve casos na primeira injeção, com frequência de cerca de 1/4000 7).
Q
O pegcetacoplan melhora a acuidade visual?
A
Nos estudos OAKS/DERBY, não foi observada melhora significativa na BCVA 2, 3). O efeito é a inibição da expansão da lesão de GA, e o objetivo principal é retardar a progressão. Dados do estudo GALE de 36 meses sugerem preservação funcional 4).
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência”Relação entre o sistema complemento e GA
Seção intitulada “Relação entre o sistema complemento e GA”Uma das principais causas de GA é a ativação crônica e desregulada do sistema complemento. Com o envelhecimento normal, drusas acumulam-se sob o EPR, e seus componentes incluem C3, C3a, C3b e C5b-9 (complexo de ataque à membrana; MAC). Esses componentes do complemento mantêm inflamação crônica, levando a danos irreversíveis ao EPR e fotorreceptores (atrofia geográfica).
Mecanismo de ação do pegcetacoplan
Seção intitulada “Mecanismo de ação do pegcetacoplan”Pegcetacoplan é um peptídeo PEGuilado que se liga com alta afinidade ao C3 do complemento e seu fragmento ativado C3b. Ao inibir a clivagem de C3, bloqueia a formação da C3 convertase do complemento, inibindo a ativação das vias clássica, alternativa e das lectinas no estágio C3. Isso inibe a produção de C3a e C5a (anafilatoxinas) e a formação de MAC a jusante.
Mecanismo de inflamação intraocular e vasculite retiniana
Seção intitulada “Mecanismo de inflamação intraocular e vasculite retiniana”Inflamação intraocular (IOI) é uma reação inflamatória inespecífica pós-injeção, considerada parte da resposta imune no vítreo.
Vasculite retiniana oclusiva é um efeito colateral mais grave e acredita-se que envolva uma reação de hipersensibilidade tipo IV (tardia, celular)1, 9, 10). Em um relato de caso de Douros et al., uma mulher de 78 anos desenvolveu vasculite retiniana oclusiva no 11º dia após a primeira injeção1). Foram observados hemorragias retinianas dispersas, formação de bainhas vasculares, hemorragia de câmara anterior e hemorragia vítrea; cultura e HSV-PCR foram negativos. Foi tratada com corticosteroides sistêmicos (prednisolona em alta dose) e injeção intravítrea de aflibercept, com acuidade visual final estabilizada em 20/4001).
Baumal et al. (Ophthalmology 2020), em um estudo comparativo com vasculite associada ao brolucizumabe, sugeriram que a vasculite retiniana após administração de anti-VEGF pode ser uma reação de hipersensibilidade induzida por droga tipo II ou IV9). O mecanismo da vasculite pode diferir entre os medicamentos, e o mecanismo detalhado da vasculite associada ao pegcetacoplano ainda está em estudo.
Witkin et al. (Ophthalmology 2017), em uma análise de vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV) após administração de vancomicina, sugeriram o envolvimento de uma reação de hipersensibilidade tipo IV10), e semelhanças mecanísticas com a vasculite associada ao pegcetacoplano estão sendo discutidas.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”Estabelecimento de Desfechos Funcionais
Seção intitulada “Estabelecimento de Desfechos Funcionais”No estudo GALE (36 meses), além da área de GA por FAF, foram avaliados desfechos funcionais por microperimetria. No grupo de injeção mensal, foi observada diferença significativa (P=0,0156) na manutenção da sensibilidade da zona de junção4), e ensaios clínicos futuros estão discutindo a adoção de desfechos funcionais além dos desfechos estruturais (área de GA). A avaliação diferencial de cRORA/iRORA também está sendo incorporada nos desenhos de estudo4).
Não Aprovação pela EMA e MHRA e Desafios Futuros
Seção intitulada “Não Aprovação pela EMA e MHRA e Desafios Futuros”A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA) não aprovaram o pegcetacoplano4). A principal razão é que, embora a redução da área de GA tenha sido demonstrada, as evidências de melhora na acuidade visual foram insuficientes. Como avaliar a dissociação entre desfechos estruturais e funcionais é o maior desafio futuro.
Posicionamento do Estudo FILLY Fase 2
Seção intitulada “Posicionamento do Estudo FILLY Fase 2”O estudo FILLY (n=246; Liao et al. 2020) é um estudo de Fase 2 do pegcetacoplano (então APL-2), e demonstrou pela primeira vez o efeito de inibição da GA em 12 meses8). Serviu como base para o desenvolvimento subsequente dos estudos OAKS/DERBY.
Situação do Desenvolvimento no Japão e Perspectivas Futuras
Seção intitulada “Situação do Desenvolvimento no Japão e Perspectivas Futuras”Em março de 2026, a pegcetacoplana não está aprovada no Japão, e o tratamento pelo seguro de saúde nacional não está disponível 6). Atualmente, não há tratamento padrão estabelecido para GA atrófica nas diretrizes japonesas de prática clínica para degeneração macular relacionada à idade, e a evolução do processo de aprovação nacional é aguardada com interesse.
OAKS/DERBY
Tamanho do estudo: 637/621 pacientes (Fase 3 ECR)
Desfecho primário: Mudança na área de GA em 24 meses
Resultados: Inibição de 22%/19% mensal e 18%/16% a cada dois meses
Estudo de Extensão GALE
Tamanho do estudo: Extensão de OAKS/DERBY (36 meses)
Novo desfecho: Microperimetria
Resultados: Manutenção da sensibilidade no grupo mensal P=0,0156
Q
Quando a pegcetacoplana estará disponível no Japão?
A
Em março de 2026, nenhuma informação sobre pedido de aprovação foi divulgada no Japão. Também não foi aprovada na Europa, e o acúmulo de dados de desfechos funcionais no futuro é considerado chave para a revisão de aprovação 4, 6).
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
- Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
- Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
- Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
- 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
- Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
- Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
- Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
- Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.