Pegcetacoplan (Syfovre)

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• Il pegcetacoplan (nome commerciale: Syfovre) è un trattamento per l’atrofia geografica (GA) approvato dalla FDA nel 2023, primo farmaco della sua classe per iniezione intravitreale che ha come bersaglio il complemento C3/C3b.
• Gli studi di fase 3 (OAKS/DERBY) hanno mostrato una riduzione dell’espansione delle lesioni GA a 24 mesi del 22% (mensile) e del 18% (bimestrale) in OAKS.
• La GA è una malattia progressiva che compromette le funzioni quotidiane come la lettura, la guida e il riconoscimento dei volti.
• I principali effetti collaterali includono infiammazione intraoculare (2,1–3,8%), comparsa di nuova CNV e, raramente, vasculite retinica occlusiva post-commercializzazione.
• Negli studi OAKS/DERBY non è stato osservato un miglioramento dell’acuità visiva e, a causa della mancanza di prove di beneficio funzionale, non è approvato in Europa (EMA/MHRA).
• A marzo 2026 non è ancora approvato in Giappone e non è coperto dall’assicurazione sanitaria nazionale.

1. Cos’è il pegcetacoplan (Syfovre)?

Il pegcetacoplan (nome commerciale: Syfovre) è un inibitore del complemento C3/C3b approvato dalla FDA statunitense nel febbraio 2023 per l’atrofia geografica (GA). È il primo trattamento approvato (first-in-class) per la GA, somministrato tramite iniezione intravitreale di 15 mg/0,1 mL una volta al mese o ogni due mesi ³⁾.

L’atrofia geografica (GA) è lo stadio terminale della degenerazione maculare legata all’età (AMD) non essudativa (atrofica), caratterizzata da una perdita irreversibile dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), dei fotorecettori e della coriocapillare. L’espansione delle lesioni compromette le funzioni quotidiane come la lettura, la guida e il riconoscimento dei volti ⁵⁾.

Il precedente studio di fase 2 FILLY (246 pazienti) ha mostrato una riduzione dell’espansione delle lesioni GA ⁸⁾, e i successivi studi di fase 3 OAKS/DERBY hanno stabilito efficacia e sicurezza ²⁾.

Q Per quale malattia viene utilizzato il pegcetacoplan?

A

Viene utilizzato in pazienti adulti con GA confermata associata ad AMD senza transizione alla forma essudativa. Gli studi OAKS/DERBY hanno incluso pazienti con GA subfoveale o iuxtafoveale. A marzo 2026 non è approvato in Giappone.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

La GA progredisce lentamente, quindi il paziente potrebbe non accorgersene per un lungo periodo.

• Riduzione dell’acuità visiva centrale : quando la lesione si estende alla fovea, leggere, guidare e riconoscere i volti diventano difficili. Nelle lesioni parafoveali, l’acuità visiva può essere relativamente preservata.
• Riduzione della sensibilità al buio e della sensibilità al contrasto : si verifica precocemente. Difficile da rilevare con i test dell’acuità visiva.
• Difficoltà di lettura e perdita di lettere : durante la lettura, le lettere sembrano scomparire.
• Scotoma centrale : quando la lesione raggiunge la fovea, il punto di fissazione diventa scuro e invisibile.

La velocità di riduzione della vista varia notevolmente in base alla posizione, all’area della lesione e alla vicinanza alla fovea⁵⁾.

Reperti clinici

Valutazione mediante imaging multimodale.

• Esame del fondo oculare : lesioni atrofiche grigio-biancastre con bordi netti. I vasi coroideali medi e grandi sono visibili in trasparenza. Spesso accompagnato da drusen e alterazioni pigmentarie.
• Autofluorescenza del fondo (FAF) : ipoautofluorescenza nell’area atrofica. L’iperautofluorescenza al bordo è un fattore predittivo di progressione della GA. Utilizzata come endpoint primario negli studi OAKS/DERBY²⁾.
• Tomografia a coerenza ottica (OCT) : valutazione dell’atrofia completa dell’RPE e della retina esterna (cRORA) e dell’atrofia incompleta (iRORA). L’iRORA è importante come lesione precursore della GA⁴⁾.
• Angiografia con fluoresceina (FA) : iperfluorescenza (difetto a finestra) nelle aree di difetto dell’RPE. In caso di sospetta vasculite retinica dopo somministrazione, verificare la presenza di perdita di fluoresceina nella parete vascolare¹⁾.
• Microperimetria : consente una valutazione quantitativa della sensibilità retinica nella zona di giunzione attorno alla lesione. Nello studio GALE a 36 mesi, è stata osservata una differenza significativa (P=0,0156) nel mantenimento della sensibilità nel gruppo con iniezione mensile⁴⁾.

Q Qual è la velocità di progressione dell'atrofia geografica?

A

La velocità di espansione della lesione varia notevolmente da persona a persona. È necessario verificare regolarmente con imaging l’avvicinamento alla fovea, l’area della lesione e la bilateralità⁵⁾.

3. Cause e fattori di rischio

La GA è una malattia multifattoriale e un’alterazione cronica del sistema del complemento è una delle principali cause.

• Età : il principale fattore di rischio. Con l’età, la funzione metabolica dell’EPR diminuisce e i drusen si accumulano.
• Polimorfismi genetici del complemento : i polimorfismi dei geni correlati al complemento come CFH (fattore H del complemento), C3, C2/BF sono associati al rischio di GA. Nei pazienti con degenerazione maculare senile, C3a e C3b si accumulano nei drusen, causando un danno cronico del complemento all’EPR.
• Fumo : fattore di rischio comune per la degenerazione maculare senile essudativa e atrofica. Smettere di fumare è importante per la prevenzione.
• Accumulo di drusen : i drusen di grandi dimensioni e i pseudodrusen reticolari (SDD) sono considerati lesioni precursori della GA.
• Background genetico : il rischio aumenta in presenza di una storia familiare.

Prevenzione e cura quotidiana

• Smettere di fumare è la modifica dello stile di vita più importante per rallentare la progressione della degenerazione maculare senile.
• Gli integratori AREDS2 (luteina, zeaxantina, zinco, vitamine C ed E) hanno dimostrato di ridurre il rischio di progressione nella degenerazione maculare senile intermedia o più avanzata. Consultare il proprio oculista.
• È importante sottoporsi a regolari visite oculistiche e all’automonitoraggio con la griglia di Amsler per cogliere i cambiamenti precoci.
• In caso di improvvisa perdita della vista, dolore oculare o arrossamento dopo la somministrazione di pegcetacoplan, consultare immediatamente un oculista.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di GA e il monitoraggio dell’efficacia del trattamento e degli effetti collaterali combinano diverse modalità di imaging.

I principali metodi di esame sono indicati di seguito.

Esame	Obiettivo principale	Caratteristiche
FAF	Quantificazione dell’area GA	Misurazione dell’area di atrofia mediante bassa autofluorescenza
OCT	Valutazione cRORA/iRORA	Visualizzazione di RPE e fotorecettori in sezione tomografica
FA/ICGA	Rilevamento di CNV e vasculite	Verifica di perdite e colorazione della parete vascolare

• Autofluorescenza del fondo (FAF) : Esame di imaging standard per la valutazione quantitativa dell’area e della forma della GA. Le variazioni dell’area della lesione sono state adottate come endpoint primario negli studi OAKS/DERBY²⁾.
• OCT a dominio spettrale (SD-OCT) : Essenziale per la differenziazione e il follow-up di cRORA (atrofia completa dell’RPE e della retina esterna) e iRORA (atrofia incompleta dell’RPE e della retina esterna)⁴⁾.
• Microperimetria: quantifica la riduzione della sensibilità parafoveale non rilevabile con il test dell’acuità visiva. È considerata un endpoint funzionale promettente per futuri studi clinici⁴⁾.
• Angiografia con fluoresceina (FA): in caso di sospetta infiammazione intraoculare o vasculite retinica dopo somministrazione di pegcetacoplan, viene eseguita per verificare la presenza di perdita di fluoresceina dalla parete vascolare¹⁾.

Q Qual è più importante tra autofluorescenza del fondo e OCT?

A

Entrambi gli esami sono complementari. La FAF è adatta per valutare l’area e la forma complessiva della GA, mentre l’OCT può valutare in dettaglio la struttura a strati dell’EPR e dei fotorecettori. L’OCT è indispensabile per differenziare cRORA e iRORA⁴⁾.

5. Trattamento standard

Risultati degli studi di fase 3 OAKS/DERBY

L’efficacia di pegcetacoplan è stata valutata in due studi randomizzati controllati di fase 3: lo studio OAKS (n=637) e lo studio DERBY (n=621)²⁾.

I tassi di riduzione dell’espansione delle lesioni GA a 24 mesi (rispetto al placebo) sono i seguenti^{2, 3)}.

Studio	Mensile	Bimestrale
OAKS	Riduzione del 22%	Riduzione del 18%
DERBY	Riduzione del 19%	Riduzione del 16%

Heier et al. (Lancet 2023) hanno riportato, in un’analisi combinata degli studi OAKS/DERBY, una soppressione statisticamente significativa della GA sia con intervallo di somministrazione mensile che bimestrale ²⁾. In entrambi gli studi non è stato osservato un miglioramento significativo della BCVA (migliore acuità visiva corretta) ²⁾.

Studio di estensione a lungo termine GALE (36 mesi)

Lo studio GALE è uno studio di estensione che valuta i dati a lungo termine a 36 mesi. Nel gruppo con somministrazione mensile è stata osservata una differenza statisticamente significativa (P=0,0156) nel mantenimento della sensibilità della zona giunzionale (junctional zone) valutata mediante microperimetria ⁴⁾.

Metodo di somministrazione

Iniettare 15 mg/0,1 mL per via intravitreale. L’intervallo di somministrazione può essere scelto tra mensile o bimestrale ³⁾.

Confronto con avacincaptad pegol

Rispetto ad avacincaptad pegol (Izervay; inibitore del complemento C5), anch’esso un trattamento per la GA, il pegcetacoplan ha come bersaglio il C3, consentendo un’inibizione più a monte del complemento ³⁾.

Pegcetacoplan

Bersaglio : Complemento C3/C3b

Sito d’azione : Centro della cascata del complemento (a monte della C3 convertasi)

Intervallo di somministrazione : Mensile o bimestrale

Approvazione FDA : Febbraio 2023

Avacincaptad pegol

Bersaglio : Complemento C5

Sito d’azione : A valle della cascata del complemento (inibizione della formazione del MAC)

Intervallo di somministrazione: una volta al mese o ogni due mesi

Approvazione FDA: agosto 2023

Effetti collaterali

La frequenza degli effetti collaterali è la seguente³⁾.

Effetto collaterale	Frequenza
Infiammazione intraoculare (IOI)	2,1–3,8%
Nuova insorgenza di CNV	Mensile 11%/Bimestrale 8% (OAKS)
Endoftalmite	0,03% per iniezione
Vasculite retinica	0,01% per iniezione (post-marketing)

Infiammazione intraoculare (IOI): un effetto collaterale riportato nel 2,1–3,8% dei casi³⁾. Si manifesta con sintomi come arrossamento, visione offuscata e miodesopsie, e viene spesso trattata con colliri steroidei.

Comparsa di nuova neovascolarizzazione coroidale (CNV): nello studio OAKS, una nuova CNV si è verificata nell’11% dei pazienti nel gruppo con iniezioni mensili e nell’8% nel gruppo con iniezioni bimestrali³⁾. Si tratta di una transizione verso la degenerazione maculare essudativa legata all’età, che richiede un trattamento aggiuntivo con farmaci anti-VEGF.

Vasculite retinica occlusiva: in uno studio post-marketing (comitato REST dell’ASRS) è stata riportata con una frequenza dello 0,01% per iniezione⁷⁾. Sebbene raro, è un effetto collaterale grave che può influenzare significativamente la prognosi visiva (vedere la sezione «Fisiopatologia»). Sono stati segnalati casi già alla prima iniezione, con una frequenza stimata di circa 1/4000⁷⁾.

Precauzioni ed effetti collaterali del trattamento

• La vasculite retinica è un effetto collaterale grave; in caso di improvvisa riduzione della vista, arrossamento o dolore oculare dopo l’iniezione, consultare immediatamente un oculista.
• Poiché la comparsa di nuove CNV si verifica con una certa frequenza, è necessario un monitoraggio regolare con OCT e angiografia con fluoresceina.
• Questo farmaco non è approvato in Giappone e attualmente non viene somministrato nel paese.

Q Il pegcetacoplan migliora la vista?

A

Negli studi OAKS/DERBY non è stato osservato un miglioramento significativo della migliore acuità visiva corretta (MAVC)^{2, 3)}. L’effetto consiste nell’inibire l’espansione delle lesioni di atrofia geografica (GA); l’obiettivo principale è rallentare la progressione. Lo studio GALE a 36 mesi ha fornito dati che suggeriscono un mantenimento funzionale⁴⁾.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

Relazione tra sistema del complemento e GA

Uno dei principali fattori eziologici della GA è l’attivazione cronica e disregolata del sistema del complemento. Con l’invecchiamento normale, i drusen si accumulano sotto l’epitelio pigmentato retinico (EPR); i loro componenti includono C3, C3a, C3b e C5b-9 (complesso di attacco alla membrana, MAC). Questi componenti del complemento mantengono un’infiammazione cronica, portando a un danno irreversibile dell’EPR e dei fotorecettori (atrofia geografica).

Meccanismo d’azione del pegcetacoplan

Il pegcetacoplan è un peptide PEGilato che si lega con alta affinità al complemento C3 e al suo frammento attivato C3b. Inibendo il clivaggio di C3, blocca la formazione della C3 convertasi, sopprimendo l’attivazione delle vie classica, alternativa e della lectina a livello di C3. Ciò inibisce la produzione a valle di C3a e C5a (anafilotossine) e la formazione del MAC.

Meccanismo dell’infiammazione intraoculare e della vasculite retinica

L’infiammazione intraoculare (IOI) è una reazione infiammatoria aspecifica post-iniezione, considerata parte della risposta immunitaria intravitreale.

La vasculite retinica occlusiva è un effetto avverso più grave, in cui si ritiene sia coinvolta una reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata, cellulo-mediata)^{1, 9, 10)}. Nel case report di Douros et al., una donna di 78 anni ha sviluppato una vasculite retinica occlusiva 11 giorni dopo la prima iniezione¹⁾. Sono state osservate emorragie retiniche disseminate, formazione di guaine vascolari, emorragia della camera anteriore ed emorragia vitreale; la coltura e la PCR per HSV erano negative. Il trattamento è stato effettuato con steroidi sistemici (prednisolone ad alte dosi) e iniezione intravitreale di aflibercept, con stabilizzazione dell’acuità visiva finale a 20/400¹⁾.

Baumal et al. (Ophthalmology 2020), in uno studio comparativo con la vasculite associata a brolucizumab, hanno suggerito che la vasculite retinica dopo somministrazione di anti-VEGF potrebbe essere una reazione di ipersensibilità farmaco-indotta di tipo II o IV⁹⁾. Il meccanismo della vasculite può differire tra i farmaci; il meccanismo dettagliato della vasculite associata a pegcetacoplan è ancora in fase di studio.

Witkin et al. (Ophthalmology 2017), nell’analisi della vasculite retinica occlusiva emorragica (HORV) dopo somministrazione di vancomicina, hanno suggerito il coinvolgimento di una reazione di ipersensibilità di tipo IV¹⁰⁾, e sono discusse le somiglianze meccanicistiche con la vasculite associata a pegcetacoplan.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per gli specialisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Istituzione di endpoint funzionali

Nello studio GALE (36 mesi), oltre alla misurazione dell’area di GA mediante FAF, sono stati valutati endpoint funzionali mediante microperimetria. Nel gruppo di iniezioni mensili è stata osservata una differenza significativa (P=0,0156) nel mantenimento della sensibilità della zona giunzionale⁴⁾, e si discute l’adozione di endpoint funzionali oltre a quelli strutturali (area di GA) nei futuri studi clinici. La valutazione differenziale di cRORA/iRORA viene anche integrata nel disegno degli studi⁴⁾.

Mancata approvazione da parte di EMA e MHRA e sfide future

L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e l’Agenzia regolatoria dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito (MHRA) non hanno approvato il pegcetacoplan⁴⁾. La ragione principale è che, sebbene sia stata dimostrata una riduzione dell’area di GA, le prove di miglioramento dell’acuità visiva erano insufficienti. Come valutare la dissociazione tra endpoint strutturali e funzionali è la sfida più grande per il futuro.

Posizione dello studio di fase 2 FILLY

Lo studio FILLY (n=246; Liao et al. 2020) era uno studio di fase 2 del pegcetacoplan (allora APL-2), che ha mostrato per la prima volta un effetto di soppressione della GA a 12 mesi⁸⁾. Ha gettato le basi per il successivo sviluppo di OAKS/DERBY.

Situazione dello sviluppo in Giappone e prospettive future

In Giappone, a marzo 2026, il pegsetacoplan non è ancora approvato e non può essere utilizzato nell’ambito dell’assicurazione sanitaria nazionale⁶⁾. Nelle linee guida giapponesi per la degenerazione maculare legata all’età, non è stato stabilito un trattamento standard per la GA atrofica, e si attende con interesse l’evoluzione della revisione per l’approvazione nazionale.

OAKS/DERBY

Dimensione dello studio: 637/621 pazienti (RCT di fase 3)

Endpoint primario: Variazione dell’area di GA a 24 mesi

Risultati: Soppressione del 22%/19% (mensile) e 18%/16% (bimestrale)

Studio di estensione GALE

Dimensione dello studio: Estensione di OAKS/DERBY (36 mesi)

Nuovo parametro di valutazione: Microperimetria

Risultati: Mantenimento della sensibilità nel gruppo mensile, P=0,0156

Q Quando sarà disponibile il pegsetacoplan in Giappone?

A

A marzo 2026, in Giappone non sono state divulgate informazioni sulla richiesta di approvazione. Il farmaco non è stato approvato nemmeno in Europa, e si prevede che l’accumulo di dati sugli endpoint funzionali sarà la chiave per la futura revisione dell’approvazione^{4, 6)}.

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8. Riferimenti

1. Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
2. Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
3. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
4. Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
5. Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
6. 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
7. Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
8. Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
9. Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
10. Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.