Pegcetacoplan (Syfovre)

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• Le pégcétacoplan (nom commercial : Syfovre) est un traitement de l’atrophie géographique (AG) approuvé par la FDA en 2023, première injection intravitréenne de sa classe ciblant le complément C3/C3b.
• Les essais de phase 3 (OAKS/DERBY) ont montré une réduction de l’expansion des lésions d’AG à 24 mois de 22 % (mensuel) et 18 % (bimestriel) dans OAKS.
• L’AG est une maladie progressive qui altère les fonctions quotidiennes comme la lecture, la conduite et la reconnaissance des visages.
• Les principaux effets secondaires comprennent une inflammation intraoculaire (2,1 à 3,8 %), l’apparition de nouvelles CNV et, rarement, une vascularite rétinienne occlusive post-commercialisation.
• Aucune amélioration de l’acuité visuelle n’a été observée dans les essais OAKS/DERBY, et le manque de preuves de bénéfice fonctionnel a conduit à une non-approbation en Europe (EMA/MHRA).
• En mars 2026, il n’est pas encore approuvé au Japon et n’est pas remboursé par l’assurance maladie nationale.

1. Qu’est-ce que le pégcétacoplan (Syfovre) ?

Le pégcétacoplan (nom commercial : Syfovre) est un inhibiteur du complément C3/C3b approuvé par la FDA américaine en février 2023 pour l’atrophie géographique (AG). C’est le premier traitement (first-in-class) approuvé pour l’AG, administré par injection intravitréenne de 15 mg/0,1 mL une fois par mois ou tous les deux mois ³⁾.

L’atrophie géographique (AG) est le stade terminal de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) non exsudative (atrophique), caractérisée par une perte irréversible de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), des photorécepteurs et de la choriocapillaire. L’expansion des lésions altère les fonctions quotidiennes telles que la lecture, la conduite et la reconnaissance des visages ⁵⁾.

L’essai de phase 2 FILLY (246 patients) a montré une réduction de l’expansion des lésions d’AG ⁸⁾, et les essais de phase 3 OAKS/DERBY ont confirmé l’efficacité et la sécurité ²⁾.

Q Pour quelle maladie le pégcétacoplan est-il utilisé ?

A

Il est utilisé chez les patients adultes présentant une AG confirmée associée à la DMLA, sans transition vers la forme exsudative. Les essais OAKS/DERBY ont inclus des patients avec AG sous-fovéale ou juxtafovéale. En mars 2026, il n’est pas approuvé au Japon.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

L’AG progresse lentement, de sorte que le patient peut ne pas la remarquer pendant une longue période.

• Baisse de l’acuité visuelle centrale : lorsque la lésion s’étend à la fovéa, la lecture, la conduite et la reconnaissance des visages deviennent difficiles. En cas de lésion parafovéale, l’acuité visuelle peut être relativement préservée.
• Diminution de la sensibilité à l’obscurité et de la sensibilité au contraste : survient précocement. Difficile à détecter par un test d’acuité visuelle.
• Difficulté de lecture et perte de lettres : des lettres peuvent sembler manquantes pendant la lecture.
• Scotome central : lorsque la lésion atteint la fovéa, le point de fixation devient sombre et invisible.

La vitesse de baisse de l’acuité visuelle varie considérablement selon la localisation, la surface de la lésion et sa proximité avec la fovéa⁵⁾.

Signes cliniques

Évaluation par imagerie multimodale.

• Examen du fond d’œil : lésions atrophiques gris-blanc aux limites nettes. Les gros vaisseaux choroïdiens sont visibles par transparence. Souvent accompagné de drusen et de modifications pigmentaires.
• Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : hypo-autofluorescence dans la zone atrophique. L’hyper-autofluorescence à la bordure est un facteur prédictif de progression de l’AG. Utilisé comme critère d’évaluation principal dans les essais OAKS/DERBY²⁾.
• Tomographie par cohérence optique (OCT) : évaluation de l’atrophie complète de l’EPR et de la rétine externe (cRORA) et de l’atrophie incomplète (iRORA). L’iRORA est importante comme lésion précurseur de l’AG⁴⁾.
• Angiographie à la fluorescéine (FA) : hyperfluorescence (fenêtre) dans les zones de déficit de l’EPR. En cas de suspicion de vascularite rétinienne après administration, vérifier la fuite de fluorescence au niveau de la paroi vasculaire¹⁾.
• Micropérimétrie : permet une évaluation quantitative de la sensibilité rétinienne dans la zone jonctionnelle autour de la lésion. Dans l’essai GALE à 36 mois, une différence significative (P=0,0156) a été observée dans le maintien de la sensibilité dans le groupe recevant une injection mensuelle⁴⁾.

Q Quelle est la vitesse de progression de l'atrophie géographique ?

A

La vitesse d’expansion de la lésion varie considérablement d’un individu à l’autre. Il est nécessaire de vérifier régulièrement par imagerie l’approche de la fovéa, la surface de la lésion et la bilatéralité⁵⁾.

3. Causes et facteurs de risque

La GA est une maladie multifactorielle, et un dysfonctionnement chronique du système du complément est l’une des principales causes.

• Âge : principal facteur de risque. Avec l’âge, la fonction métabolique de l’EPR diminue et les drusen s’accumulent.
• Polymorphismes génétiques du complément : les polymorphismes des gènes liés au complément tels que CFH (facteur H du complément), C3, C2/BF sont associés au risque de GA. Chez les patients atteints de DMLA, C3a et C3b s’accumulent dans les drusen, provoquant des lésions chroniques du complément sur l’EPR.
• Tabagisme : facteur de risque commun à la DMLA exsudative et atrophique. L’arrêt du tabac est important pour la prévention.
• Accumulation de drusen : les drusen de grande taille et les drusen réticulaires pseudodrusen (SDD) sont considérés comme des lésions précurseurs de la GA.
• Antécédents génétiques : le risque augmente en cas d’antécédents familiaux.

Prévention et soins quotidiens

• L’arrêt du tabac est la modification la plus importante du mode de vie pour ralentir la progression de la DMLA.
• Les suppléments AREDS2 (lutéine, zéaxanthine, zinc, vitamines C et E) ont montré une réduction du risque de progression dans la DMLA intermédiaire ou plus avancée. Consultez votre ophtalmologiste.
• Il est important de consulter régulièrement un ophtalmologiste et de pratiquer une auto-surveillance à l’aide de la grille d’Amsler pour détecter les changements précoces.
• En cas de baisse soudaine de la vision, de douleur oculaire ou de rougeur après l’administration de pegcétacoplan, consultez immédiatement un ophtalmologiste.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le diagnostic de la GA et le suivi de l’efficacité et des effets secondaires du traitement combinent plusieurs examens d’imagerie.

Les principales méthodes d’examen sont présentées ci-dessous.

Examen	Objectif principal	Caractéristiques
FAF	Quantification de la zone GA	Mesure de la zone d’atrophie par faible autofluorescence
OCT	Évaluation cRORA/iRORA	Visualisation de l’EPR et des photorécepteurs en coupe
FA/ICGA	Détection de CNV et vascularite	Vérification des fuites et de la coloration des parois vasculaires

• Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : Examen d’imagerie standard pour l’évaluation quantitative de la surface et de la forme de l’AG. Les changements de surface lésionnelle ont été adoptés comme critère principal dans OAKS/DERBY²⁾.
• OCT à domaine spectral (SD-OCT) : Essentiel pour la différenciation et le suivi de la cRORA (atrophie complète de l’EPR et de la rétine externe) et de l’iRORA (atrophie incomplète de l’EPR et de la rétine externe)⁴⁾.
• Micropérimétrie : elle quantifie la diminution de sensibilité parafovéolaire non détectable par un test d’acuité visuelle. Elle est considérée comme un critère fonctionnel prometteur pour les futurs essais cliniques⁴⁾.
• Angiographie à la fluorescéine (FA) : en cas de suspicion d’inflammation intraoculaire ou de vascularite rétinienne après administration de pegcétacoplan, elle est réalisée pour vérifier la présence de fuite de fluorescéine au niveau de la paroi vasculaire¹⁾.

Q Quel est le plus important entre l'autofluorescence du fond d'œil et l'OCT ?

A

Les deux examens sont complémentaires. L’AF est adaptée pour apprécier la surface et la forme globales de l’AG, tandis que l’OCT permet d’évaluer en détail la structure en couches de l’EPR et des photorécepteurs. L’OCT est indispensable pour différencier cRORA et iRORA⁴⁾.

5. Traitement standard

Résultats des essais de phase 3 OAKS/DERBY

L’efficacité du pegcétacoplan a été évaluée dans deux essais randomisés contrôlés de phase 3 : l’essai OAKS (n=637) et l’essai DERBY (n=621)²⁾.

Les taux de réduction de la progression des lésions d’AG à 24 mois (par rapport au placebo) sont les suivants^{2, 3)}.

Essai	Mensuel	Tous les deux mois
OAKS	Réduction de 22 %	Réduction de 18 %
DERBY	Réduction de 19 %	Réduction de 16 %

Heier et al. (Lancet 2023) ont rapporté, dans une analyse poolée des études OAKS/DERBY, une suppression statistiquement significative de la GA avec des intervalles d’administration d’une fois par mois ou tous les deux mois ²⁾. Aucune amélioration significative de la BCVA (meilleure acuité visuelle corrigée) n’a été observée dans les deux études ²⁾.

Essai d’extension à long terme GALE (36 mois)

L’essai GALE est une étude d’extension évaluant les données à long terme à 36 mois. Une différence statistiquement significative (P=0,0156) a été observée dans le maintien de la sensibilité de la zone jonctionnelle (junctional zone) évaluée par micropérimétrie dans le groupe d’administration une fois par mois ⁴⁾.

Mode d’administration

Injecter 15 mg/0,1 mL par voie intravitréenne. L’intervalle d’administration peut être choisi entre une fois par mois ou tous les deux mois ³⁾.

Comparaison avec l’avacincaptad pegol

Comparé à l’avacincaptad pegol (Izervay ; inhibiteur du complément C5), également un traitement de la GA, le pegcetacoplan cible le C3, permettant une inhibition plus en amont de la cascade du complément ³⁾.

Pegcetacoplan

Cible : Complément C3/C3b

Site d’action : Centre de la cascade du complément (en amont de la C3 convertase)

Intervalle d’administration : Une fois par mois ou tous les deux mois

Approbation FDA : Février 2023

Avacincaptad pegol

Cible : Complément C5

Site d’action : Aval de la cascade du complément (inhibition de la formation du MAC)

Intervalle d’administration : une fois par mois ou tous les deux mois

Approbation FDA : août 2023

Effets secondaires

La fréquence des effets secondaires est la suivante³⁾.

Effet secondaire	Fréquence
Inflammation intraoculaire (IOI)	2,1 à 3,8 %
Apparition d’une nouvelle CNV	Une fois par mois 11 % / tous les deux mois 8 % (OAKS)
Endophtalmie	0,03 % par injection
Vascularite rétinienne	0,01 % par injection (post-commercialisation)

Inflammation intraoculaire (IOI) : un effet secondaire rapporté dans 2,1 à 3,8 % des cas³⁾. Elle se manifeste par des symptômes tels que rougeur, vision floue et corps flottants, et est souvent traitée par des gouttes ophtalmiques de stéroïdes.

Apparition de néovascularisation choroïdienne (NVC) de novo : dans l’étude OAKS, une NVC de novo est survenue chez 11 % des patients du groupe recevant une injection mensuelle et chez 8 % du groupe recevant une injection tous les deux mois³⁾. Il s’agit d’une transition vers la DMLA exsudative, nécessitant un traitement complémentaire par anti-VEGF.

Vascularite rétinienne occlusive : dans une enquête post-commercialisation (comité REST de l’ASRS), elle a été rapportée à une fréquence de 0,01 % par injection⁷⁾. Bien que rare, il s’agit d’un effet indésirable grave pouvant avoir un impact significatif sur le pronostic visuel (voir la section « Physiopathologie »). Des cas sont survenus dès la première injection, avec une fréquence estimée à environ 1/4000⁷⁾.

Points d’attention et effets indésirables du traitement

• La vascularite rétinienne est un effet indésirable grave ; en cas de baisse brutale de l’acuité visuelle, de rougeur ou de douleur oculaire après l’injection, il faut consulter rapidement un ophtalmologiste.
• L’apparition de nouvelles NVC se produit avec une certaine fréquence, une surveillance régulière par OCT et angiographie à la fluorescéine est donc nécessaire.
• Ce médicament n’est pas approuvé au Japon et n’est actuellement pas administré dans le pays.

Q Le pegcetacoplan améliore-t-il l'acuité visuelle ?

A

Dans les études OAKS/DERBY, aucune amélioration significative de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) n’a été observée^{2, 3)}. L’effet consiste à inhiber l’expansion des lésions d’atrophie géographique (AG), l’objectif principal étant de ralentir la progression. L’étude GALE à 36 mois a fourni des données suggérant un maintien fonctionnel⁴⁾.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie

Relation entre le système du complément et l’AG

L’un des principaux facteurs étiologiques de l’AG est l’activation chronique et dérégulée du système du complément. Au cours du vieillissement normal, des drusen s’accumulent sous l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) ; leurs composants incluent C3, C3a, C3b et C5b-9 (complexe d’attaque membranaire, CAM). Ces composants du complément entretiennent une inflammation chronique, entraînant des lésions irréversibles de l’EPR et des photorécepteurs (atrophie géographique).

Mécanisme d’action du pegcetacoplan

Le pegcetacoplan est un peptide pégylé qui se lie avec une haute affinité au C3 du complément et à son fragment activé C3b. En inhibant le clivage de C3, il bloque la formation de la C3 convertase, supprimant ainsi l’activation des voies classique, alterne et lectine au niveau de C3. Cela inhibe la production en aval de C3a et C5a (anaphylatoxines) ainsi que la formation du CAM.

Mécanisme de l’inflammation intraoculaire et de la vascularite rétinienne

L’inflammation intraoculaire (IOI) est une réaction inflammatoire non spécifique post-injection, considérée comme faisant partie de la réponse immunitaire intravitréenne.

La vascularite rétinienne occlusive est un effet indésirable plus grave, impliquant une réaction d’hypersensibilité de type IV (retardée, à médiation cellulaire)^{1, 9, 10)}. Dans le rapport de cas de Douros et al., une femme de 78 ans a développé une vascularite rétinienne occlusive 11 jours après la première injection¹⁾. On a observé des hémorragies rétiniennes disséminées, des gaines vasculaires, une hémorragie de la chambre antérieure et une hémorragie du vitré ; la culture et la PCR HSV étaient négatives. Le traitement a consisté en une corticothérapie systémique (prednisolone à haute dose) et une injection intravitréenne d’aflibercept, avec une stabilisation à une acuité visuelle finale de 20/400¹⁾.

Baumal et al. (Ophthalmology 2020), dans une étude comparative avec la vascularite associée au brolucizumab, ont suggéré que la vascularite rétinienne après administration d’anti-VEGF pourrait être une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse de type II ou IV⁹⁾. Le mécanisme de la vascularite peut différer selon les médicaments ; le mécanisme détaillé de la vascularite associée au pegcetacoplan est encore à l’étude.

Witkin et al. (Ophthalmology 2017), dans leur analyse de la vascularite rétinienne occlusive hémorragique (HORV) après administration de vancomycine, ont suggéré l’implication d’une réaction d’hypersensibilité de type IV¹⁰⁾, et des similitudes mécanistiques avec la vascularite associée au pegcetacoplan sont discutées.

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7. Recherches récentes et perspectives d’avenir (rapports en phase de recherche)

Pour les patients : veuillez lire attentivement

Le contenu ci-dessous est actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne fait pas partie des traitements standard disponibles dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels sur les développements médicaux futurs.

Établissement de critères d’évaluation fonctionnels

Dans l’essai GALE (36 mois), en plus de la mesure de la surface de l’AG par FAF, des critères d’évaluation fonctionnels par micropérimétrie ont été évalués. Une différence significative (P=0,0156) a été observée dans le maintien de la sensibilité de la zone jonctionnelle dans le groupe d’injections mensuelles⁴⁾, et l’adoption de critères d’évaluation fonctionnels en plus des critères structurels (surface de l’AG) est discutée pour les futurs essais cliniques. L’évaluation différentielle cRORA/iRORA est également intégrée dans la conception des essais⁴⁾.

Non-approbation par l’EMA et la MHRA et défis futurs

L’Agence européenne des médicaments (EMA) et l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé du Royaume-Uni (MHRA) n’ont pas approuvé le pegcetacoplan⁴⁾. La principale raison est que, bien qu’une réduction de la surface de l’AG ait été démontrée, les preuves d’amélioration de l’acuité visuelle étaient insuffisantes. La manière d’évaluer la dissociation entre les critères d’évaluation structurels et fonctionnels constitue le plus grand défi à l’avenir.

Position de l’essai de phase 2 FILLY

L’essai FILLY (n=246 ; Liao et al. 2020) était un essai de phase 2 du pegcetacoplan (alors APL-2), qui a montré pour la première fois un effet de suppression de l’AG à 12 mois⁸⁾. Il a servi de base au développement ultérieur des essais OAKS/DERBY.

Situation du développement au Japon et perspectives d’avenir

Au Japon, en mars 2026, le pegsetacoplan n’est pas encore approuvé et ne peut pas être pris en charge par l’assurance maladie nationale⁶⁾. Le traitement standard actuel pour l’atrophie géographique (AG) de type atrophique dans les directives cliniques japonaises pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge n’est pas établi, et l’évolution de l’examen d’approbation nationale est attendue avec intérêt.

OAKS/DERBY

Taille de l’essai : 637/621 patients (Phase 3 RCT)

Critère principal : Changement de la surface de l’AG à 24 mois

Résultats : Réduction de 22 %/19 % (mensuel) et 18 %/16 % (bimensuel)

Essai d'extension GALE

Taille de l’essai : Extension de OAKS/DERBY (36 mois)

Nouveau critère d’évaluation : Micro-périmétrie

Résultats : Maintien de la sensibilité dans le groupe mensuel, P = 0,0156

Q Quand le pegsetacoplan sera-t-il disponible au Japon ?

A

En mars 2026, aucune information sur une demande d’approbation n’a été divulguée au Japon. Il n’a pas non plus été approuvé en Europe, et l’accumulation de données sur les critères fonctionnels devrait être la clé de l’examen d’approbation futur^{4, 6)}.

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8. Références

1. Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
2. Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
3. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
4. Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
5. Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
6. 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
7. Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
8. Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
9. Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
10. Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.