L’avacincaptad pegol (ACP) est un aptamère d’ARN pégylé qui se lie au complément C5. Son nom commercial est IZERVAY. Développé par Astellas Pharma, il est fourni sous forme de solution pour injection intravitréenne. En août 2023, la FDA américaine l’a approuvé comme traitement de l’atrophie géographique (AG) secondaire à la dégénérescence maculaire liée à l’âge 1). C’est le deuxième médicament approuvé pour l’AG après le pegcetacoplan (Syfovre), un inhibiteur du complément C3/C3b 2).
L’AG (atrophie géographique) est une forme avancée de la DMLA, entraînant une perte de vision irréversible due à l’atrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), des photorécepteurs et de la choriocapillaire 1). La prévalence mondiale de l’AG est d’environ 8,7 %, touchant environ 5 millions de personnes dans le monde (1 à 1,6 million aux États-Unis) 1). C’est une cause majeure de perte de vision centrale chez les personnes de plus de 55 ans, avec une prévalence de 3,5 % à 75 ans et d’environ 22 % après 90 ans 1). Environ 20 % des cas de cécité légale aux États-Unis et 26 % au Royaume-Uni sont attribués à l’AG 3). Au Japon, elle survient chez les hommes et les femmes de plus de 50 ans (ratio hommes:femmes ≈ 3:1), débutant par une métamorphopsie et un scotome central, et progressant vers une acuité visuelle corrigée inférieure à 0,1.
C’est un aptamère d’ARN pégylé qui inhibe le complément C5. Approuvé par la FDA en 2023 pour le traitement de l’atrophie géographique, il ralentit l’expansion des lésions d’AG, mais aucun effet de restauration du tissu atrophié ou d’amélioration de la vision n’a été démontré à ce jour. Voir la section « Traitement standard » pour plus de détails.
Les principaux symptômes subjectifs de l’AG sont les suivants 1).
L’AG entraîne une baisse de l’acuité visuelle plus lente que la DMLA exsudative, mais son impact à long terme sur la fonction visuelle est important 2). Sur deux ans, environ 75 % des yeux atteints perdent 5 lettres, environ 50 % perdent 10 lettres (3 lignes) et environ 25 % perdent 15 lettres (6 lignes) 3). La progression de l’AG affecte négativement la qualité de vie (à la fois visuelle et générale), entraînant des difficultés pour une vie indépendante et la santé mentale 3). Une augmentation de la dépression et de l’anxiété a également été rapportée 4).
Sur deux ans, environ 75 % des yeux perdent 5 lettres (1 ligne), environ 50 % perdent 10 lettres (3 lignes) et environ 25 % perdent 15 lettres (6 lignes) d’acuité visuelle 3). Les lésions uniques envahissant la fovéa présentent un risque élevé de baisse de l’acuité visuelle, tandis que les lésions multiples ont un taux d’expansion rapide mais un impact relativement plus lent sur l’acuité visuelle 4).
Examen du fond d'œil
Zone d’atrophie : zone hypopigmentée aux limites nettes, avec des bords en forme de feston (scalloped).
Signes périphériques : des drusen et des modifications pigmentaires sont observés autour de la lésion.
Phénotype lésionnel : zone d’atrophie bien délimitée de l’EPR et/ou de la choriocapillaire 2).
FAF·OCT
Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : hypo-autofluorescence marquée due à l’absence de lipofuscine. Le motif d’hyper-autofluorescence environnant prédit le taux d’expansion du GA.
OCT (rétine externe) : perte de la couche nucléaire externe, de la zone ellipsoïde (EZ) et de la zone d’interdigitation, perte de l’EPR, hypertransmission choroïdienne. L’intégrité de l’EZ est utile pour prédire le pronostic visuel4).
Le GA est une forme avancée de la DMLA, et ses facteurs de risque chevauchent ceux de la DMLA dans son ensemble.
Facteurs de risque non modifiables :
Facteurs de risque modifiables :
Contexte pathologique : L’accumulation de drusen induit une dégénérescence des photorécepteurs et de l’EPR, évoluant vers une atrophie 1). L’activation anormale du système du complément joue un rôle important dans l’apparition et la progression de l’AG 1)3). Les lésions précurseurs de l’AG sont les anomalies de l’épithélium pigmentaire rétinien (irrégularité pigmentaire, hyperpigmentation, hypopigmentation) et les drusen mous.
Pour le diagnostic de l’AG, une combinaison d’imagerie multimodale est recommandée 2).
Les caractéristiques de chaque examen sont présentées ci-dessous.
| Méthode d’examen | Objectif principal | Remarques |
|---|---|---|
| Autofluorescence du fond d’œil (FAF) | Mesure de l’étendue de l’AG | Méthode de mesure standard. Permet également de prédire la vitesse de progression. |
| OCT (SD/SS) | Évaluation de la rétine externe et de l’EPR | L’intégrité de l’EZ prédit le pronostic visuel4) |
| Micropérimétrie | Quantification de la sensibilité rétinienne | Permet d’évaluer la fonction résiduelle4) |
Administration de l’ACP : 2 mg (0,1 mL de solution à 20 mg/mL) en injection intravitréenne une fois par mois1).
L’efficacité de l’ACP a été évaluée dans deux essais randomisés en double aveugle : GATHER1 (phase 2/3) et GATHER2 (phase 3).
| Essai | Taux de réduction de la croissance de l’AG | Statistiques |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 mois, transformation racine carrée) | Réduction de 27,4 % | p = 0,00727) |
| GATHER1 (18 mois, valeurs observées) | Réduction de 32,2 % | IC à 95 % 0,480–1,8338) |
| GATHER2 (12 mois, valeurs observées) | Réduction de 17,7 % | p = 0,0041) |
Les résultats à 12 mois de GATHER2 rapportés par Khanani et al. (2023) ont montré une inhibition significative de la croissance de l’AG dans le groupe ACP (n = 271) par rapport au groupe témoin (n = 269) : taux de croissance de 0,336 contre 0,392 mm/an (différence de 0,056 mm/an ; IC à 95 % 0,016–0,096 ; p = 0,006)6).
Les données à 24 mois de GATHER2 ont montré une réduction de 14 % dans le groupe d’administration mensuelle et de 19 % dans le groupe ayant basculé de mensuelle à bimensuelle après 12 mois2).
Aucune amélioration significative de la meilleure acuité visuelle corrigée n’a été démontrée dans GATHER1 ou GATHER21)2). Cependant, une analyse post-hoc a suggéré une perte de meilleure acuité visuelle corrigée d’au moins 15 lettres chez 4,0 % des patients du groupe ACP contre 7,6 % dans le groupe témoin, et un risque réduit de 56 % de perte persistante de 15 lettres (HR 0,44 ; IC à 95 % 0,21–0,92)1)5).
Le pégcétacoplan (Syfovre), un inhibiteur du complément C3/C3b, a montré une réduction de l’expansion du GA de 21 % à 12 mois dans l’essai de phase 3 OAKS/DERBY avec une administration mensuelle (OAKS)2).
Les principaux effets indésirables (données combinées GATHER1/GATHER2) sont présentés ci-dessous1).
| Effet indésirable | Groupe ACP | Groupe sham |
|---|---|---|
| Hémorragie sous-conjonctivale | 13 % | 9 % |
| Augmentation de la pression intraoculaire | 9 % | 1 % |
| Vision trouble | 8 % | 5 % |
| Conversion en néovascularisation maculaire | 7 % | 4 % |
| Douleur oculaire | 4 % | 3 % |
Aucune endophtalmie ni neuropathie optique ischémique n’a été rapportée à 12 mois1). Les élévations de la pression intraoculaire sont principalement transitoires et liées à la technique d’injection1).
Risque de conversion en néovascularisation maculaire : dans GATHER1, 9,0 % dans le groupe ACP 2 mg contre 2,7 % dans le groupe sham ; dans GATHER2, 6,7 % dans le groupe ACP 2 mg contre 4,1 % dans le groupe sham1). En cas de survenue d’une néovascularisation maculaire (néovascularisation choroïdienne), un traitement anti-VEGF est nécessaire2).
Contre-indications : infection oculaire ou périoculaire, inflammation intraoculaire active.
Les études GATHER n’ont pas montré d’amélioration significative de la meilleure acuité visuelle corrigée1)2). Cependant, une analyse post-hoc suggère une réduction de 56 % du risque de perte visuelle soutenue d’au moins 15 lettres (HR 0,44), ce qui laisse espérer un bénéfice à long terme pour le maintien de la vision5).
Dans les données intégrées de l’étude GATHER, une conversion en néovascularisation maculaire a été observée dans 7 % du groupe traité et 4 % du groupe sham 2). En cas de survenue de néovascularisation maculaire, elle est traitée par anti-VEGF. Une surveillance OCT régulière est indispensable.
L’activation anormale du système du complément joue un rôle central dans l’apparition et la progression de l’AG.
Le système du complément est composé de trois voies : la voie classique, la voie des lectines et la voie alterne 1). Les trois voies convergent via le clivage de C3 par la C3 convertase (C3 → C3a + C3b) 1). Ensuite, la C5 convertase clive C5 en C5a (anaphylatoxine) et C5b 1).
Avec l’âge, la régulation à la hausse de l’expression des gènes liés au système du complément augmente 1). Les polymorphismes génétiques de CFH, CFB, C3 et ARMS2 sont associés à la susceptibilité à l’AG 1)2).
L’ACP est un oligonucléotide simple brin synthétisé chimiquement, dont la pégylation confère une stabilité biologique et retarde la clairance 1).
Il se lie avec une haute affinité à C5 et inhibe son clivage en C5a et C5b 1).
Avantage théorique de l’inhibition de C5 : préserver C3a (qui possède des fonctions anti-inflammatoires et de défense de l’hôte) tout en bloquant le recrutement de l’inflammasome et la formation du MAC 1). Alors que les inhibiteurs de C3 peuvent compromettre la défense contre les infections en amont, l’inhibition de C5 est considérée comme une cible plus sélective 1).
On pense que les produits de clivage de C5, C5a et le MAC, favorisent la progression de l’AG via des lésions inflammatoires de l’EPR 1). L’inhibition de C5 empêche la formation du MAC et la production de C5a, tout en préservant les fonctions anti-inflammatoires et de défense de l’hôte de C3a en amont. Comme les inhibiteurs de C3 suscitent des inquiétudes quant à un risque accru d’infection, C5 est considéré comme une cible plus sûre 1).
Les données à 24 mois de GATHER2 ont montré une réduction de la croissance de l’AG de 14 % dans le groupe d’administration mensuelle et de 19 % dans le groupe ayant basculé vers une administration bimestrielle après 12 mois2). Cela suggère que le passage à une administration bimestrielle pourrait ne pas réduire le taux de suppression de l’AG, et l’optimisation de l’intervalle d’administration reste un défi futur.
Une analyse post-hoc a suggéré une réduction de 56 % du risque de perte de vision soutenue de 15 lettres ou plus (HR 0,44), mais il s’agit d’une analyse post-hoc et exploratoire, et non d’une conclusion définitive1)5). Une validation par un essai prospectif avec un critère principal de vision est nécessaire.
L’utilité de l’intégrité de la zone ellipsoïde (EZ) en tant que biomarqueur est explorée1). La recherche sur la prédiction de la fonction visuelle à partir de biomarqueurs OCT par apprentissage automatique progresse également4). L’importance de la détection précoce et de l’intervention précoce de l’AG est soulignée1), et on espère que ces biomarqueurs seront établis comme outils de prédiction du pronostic.
L’élucidation du mécanisme par lequel l’inhibition du complément augmente le risque de développement de néovascularisation maculaire (néovascularisation choroïdienne) reste une question importante à résoudre1). L’hypothèse selon laquelle le système du complément est également impliqué dans l’inhibition de l’angiogenèse est avancée, et la compréhension de cet équilibre pourrait influencer la conception future des médicaments.
