Авацинкаптад пегол (ACP) — это пегилированный РНК-аптамер, связывающийся с компонентом комплемента C5. Торговое название — IZERVAY. Разработан компанией Astellas Pharma, поставляется в виде раствора для интравитреальных инъекций. В августе 2023 года FDA США одобрило его для лечения географической атрофии (ГА) вследствие возрастной макулярной дегенерации 1). Это второй одобренный препарат для ГА после пегцетакоплана (Syfovre), ингибитора комплемента C3/C3b 2).
ГА (географическая атрофия) — это прогрессирующая форма ВМД, вызывающая необратимую потерю зрения из-за атрофии пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), фоторецепторов и хориокапилляров 1). Мировая распространенность ГА составляет около 8,7%, поражая примерно 5 миллионов человек в мире (1–1,6 миллиона в США) 1). Это основная причина потери центрального зрения у лиц старше 55 лет, с распространенностью 3,5% в возрасте 75 лет и около 22% в возрасте старше 90 лет 1). Около 20% случаев юридической слепоты в США и около 26% в Великобритании обусловлены ГА 3). В Японии она встречается у мужчин и женщин старше 50 лет (мужчины:женщины ≈ 3:1), начинаясь с метаморфопсий и центральной скотомы, и при прогрессировании приводит к корригированной остроте зрения менее 0,1.
Это пегилированный РНК-аптамер, ингибирующий комплемент C5. Одобрен FDA в 2023 году для лечения географической атрофии, замедляет расширение очагов ГА, но в настоящее время не продемонстрировано восстановление атрофированной ткани или улучшение зрения. Подробнее см. в разделе «Стандартное лечение».
Основные субъективные симптомы ГА следующие 1):
ГА вызывает более медленное снижение остроты зрения, чем экссудативная ВМД, но долгосрочное влияние на зрительную функцию значительно 2). В течение двух лет около 75% пораженных глаз теряют 5 букв, около 50% теряют 10 букв (3 строки) и около 25% теряют 15 букв (6 строк) 3). Прогрессирование ГА негативно влияет на качество жизни (как зрительное, так и общее), вызывая трудности с независимой жизнью и психическим здоровьем 3). Также сообщалось об увеличении депрессии и тревоги 4).
В течение двух лет около 75% глаз теряют 5 букв (1 строка), около 50% теряют 10 букв (3 строки) и около 25% теряют 15 букв (6 строк) остроты зрения 3). Одиночные поражения, затрагивающие фовеа, имеют высокий риск потери зрения, в то время как множественные поражения имеют быструю скорость расширения, но относительно более медленное влияние на остроту зрения 4).
Исследование глазного дна
Зона атрофии: гипопигментированная область с четкими границами и фестончатыми (scalloped) краями.
Окружающие изменения: вокруг поражения наблюдаются друзы и пигментные изменения.
Фенотип поражения: хорошо очерченная зона атрофии РПЭ и/или хориокапилляров 2).
FAF·OCT
Фундус-аутофлуоресценция (FAF) : темная гипоаутофлуоресценция из-за отсутствия липофусцина. Окружающий гипераутофлуоресцентный паттерн предсказывает скорость расширения GA.
OCT (наружная сетчатка) : потеря наружного ядерного слоя, эллипсоидной зоны (EZ) и зоны интердигитации, потеря RPE, хориоидальная гипертрансмиссия. Целостность EZ полезна для прогноза зрения4).
GA является прогрессирующей формой возрастной макулярной дегенерации, и ее факторы риска совпадают с факторами риска ВМД в целом.
Немодифицируемые факторы риска:
Модифицируемые факторы риска:
Патологический фон: Накопление друз индуцирует дегенерацию фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки, прогрессирующую до атрофии 1). Аномальная активация системы комплемента играет важную роль в возникновении и прогрессировании ГА 1)3). Предшествующими поражениями ГА являются аномалии пигментного эпителия сетчатки (неравномерность пигментации, гиперпигментация, гипопигментация) и мягкие друзы.
Для диагностики ГА рекомендуется комбинация методов мультимодальной визуализации 2).
Характеристики каждого метода обследования приведены ниже.
| Метод обследования | Основная цель | Примечания |
|---|---|---|
| Аутофлуоресценция глазного дна (FAF) | Измерение площади ГА | Стандартный метод измерения. Также возможен прогноз скорости прогрессирования. |
| ОКТ (SD/SS) | Оценка наружной сетчатки и ПЭС | Целостность EZ прогнозирует зрительный прогноз4) |
| Микропериметрия | Количественная оценка чувствительности сетчатки | Позволяет оценить остаточную функцию4) |
Введение АКП: 2 мг (0,1 мл раствора 20 мг/мл) в виде интравитреальной инъекции один раз в месяц1).
Эффективность АКП оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях: GATHER1 (фаза 2/3) и GATHER2 (фаза 3).
| Исследование | Скорость подавления роста ГА | Статистика |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 месяцев, преобразование квадратного корня) | Снижение на 27,4% | p=0,00727) |
| GATHER1 (18 месяцев, наблюдаемые значения) | Снижение на 32,2% | 95% ДИ 0,480–1,8338) |
| GATHER2 (12 месяцев, наблюдаемые значения) | Снижение на 17,7% | p=0,0041) |
Результаты GATHER2 за 12 месяцев, представленные Khanani и соавт. (2023), показали значительное подавление роста ГА в группе ACP (n=271) по сравнению с группой плацебо (n=269): скорость роста 0,336 против 0,392 мм/год (разница 0,056 мм/год; 95% ДИ 0,016–0,096; p=0,006)6).
Данные GATHER2 за 24 месяца показали снижение на 14% в группе ежемесячного введения и на 19% в группе, перешедшей с ежемесячного на введение раз в два месяца через 12 месяцев2).
Значительного улучшения максимально корригированной остроты зрения не было продемонстрировано ни в GATHER1, ни в GATHER21)2). Однако пост-хок анализ показал, что потеря максимально корригированной остроты зрения на 15 и более букв произошла у 4,0% в группе ACP против 7,6% в группе плацебо, а риск устойчивой потери 15 букв был снижен на 56% (HR 0,44; 95% ДИ 0,21–0,92)1)5).
Ингибитор комплемента C3/C3b пегцетакоплан (Syfovre) в исследовании фазы 3 OAKS/DERBY при ежемесячном введении показал 21% подавление расширения GA через 12 месяцев (исследование OAKS)2).
Основные побочные эффекты (объединенные данные GATHER1/GATHER2) приведены ниже1).
| Побочный эффект | Группа ACP | Группа sham |
|---|---|---|
| Субконъюнктивальное кровоизлияние | 13% | 9% |
| Повышение внутриглазного давления | 9% | 1% |
| Затуманивание зрения | 8% | 5% |
| Трансформация в макулярную неоваскуляризацию | 7% | 4% |
| Боль в глазу | 4% | 3% |
Эндофтальмит и ишемическая оптическая нейропатия не были зарегистрированы в течение 12 месяцев1). Повышение внутриглазного давления носит преимущественно транзиторный характер, связанный с техникой инъекции1).
Риск трансформации в макулярную неоваскуляризацию: в GATHER1 9,0% в группе ACP 2 мг против 2,7% в группе плацебо, в GATHER2 6,7% против 4,1%1). При развитии макулярной неоваскуляризации (хориоидальной неоваскуляризации) требуется лечение анти-VEGF2).
Противопоказания: инфекции глаза или периорбитальной области, активное внутриглазное воспаление.
Исследования GATHER не показали значимого улучшения максимально корригированной остроты зрения1)2). Однако пост-хок анализ показал снижение риска устойчивой потери зрения на 15 и более букв на 56% (HR 0,44), что позволяет надеяться на долгосрочное сохранение зрения5).
В объединенных данных исследования GATHER конверсия в макулярную неоваскуляризацию наблюдалась в 7% группы лечения и 4% группы имитации 2). При развитии макулярной неоваскуляризации ее лечат анти-VEGF. Регулярный ОКТ-мониторинг обязателен.
Аномальная активация системы комплемента играет центральную роль в возникновении и прогрессировании ГА.
Система комплемента состоит из трех путей: классического, лектинового и альтернативного 1). Все три пути сходятся на расщеплении C3 с помощью C3-конвертазы (C3 → C3a + C3b) 1). Затем C5-конвертаза расщепляет C5 на C5a (анафилатоксин) и C5b 1).
С возрастом повышается экспрессия генов, связанных с системой комплемента 1). Генетические полиморфизмы CFH, CFB, C3 и ARMS2 ассоциированы с предрасположенностью к ГА 1)2).
АЦП представляет собой химически синтезированный одноцепочечный олигонуклеотид, который благодаря пэгилированию приобретает биологическую стабильность и замедленный клиренс 1).
Он связывается с C5 с высокой аффинностью и ингибирует его расщепление на C5a и C5b 1).
Теоретическое преимущество ингибирования C5: сохранение C3a (обладающего противовоспалительными функциями и функциями защиты хозяина) при одновременной блокировке рекрутирования инфламмасомы и образования MAC 1). В то время как ингибиторы C3 могут нарушать защиту от инфекций выше по пути, ингибирование C5 считается более селективной точкой воздействия 1).
Считается, что продукты расщепления C5, C5a и MAC, способствуют прогрессированию ГА через воспалительное повреждение РПЭ 1). Ингибирование C5 предотвращает образование MAC и продукцию C5a, сохраняя при этом противовоспалительные функции и функции защиты хозяина C3a выше по пути. Поскольку ингибиторы C3 вызывают опасения по поводу повышенного риска инфекций, C5 считается более безопасной мишенью 1).
Данные GATHER2 за 24 месяца показали снижение роста ГА на 14% в группе ежемесячного дозирования и на 19% в группе, перешедшей на двухмесячное дозирование через 12 месяцев2). Это предполагает, что переход на двухмесячное дозирование может не снижать скорость подавления ГА, и оптимизация интервала дозирования остаётся задачей на будущее.
Пост-хок анализ показал снижение риска устойчивой потери зрения на 15 и более букв на 56% (HR 0,44), но это пост-хок и исследовательский анализ, а не окончательный вывод1)5). Требуется проверка в проспективном исследовании с первичной конечной точкой по зрению.
Изучается полезность целостности эллипсоидной зоны (EZ) в качестве биомаркера1). Также продвигаются исследования по прогнозированию зрительной функции на основе OCT-биомаркеров с помощью машинного обучения4). Подчёркивается важность раннего выявления и раннего терапевтического вмешательства при ГА1), и ожидается, что эти биомаркеры будут установлены как инструменты прогнозирования.
Выяснение механизма, с помощью которого ингибирование комплемента увеличивает риск развития макулярной неоваскуляризации (хориоидальной неоваскуляризации), остаётся важной нерешённой задачей1). Существует гипотеза, что система комплемента также участвует в подавлении ангиогенеза, и понимание этого баланса может повлиять на будущий дизайн лекарств.
