أفاسينكابتاد بيغول (Avacincaptad pegol; ACP) هو أبتامير RNA بيغيلاتي يرتبط بالمتممة C5. الاسم التجاري هو IZERVAY (آيزرفاي). طورته شركة أستيلاس للأدوية ويُقدم كمحلول للحقن داخل الزجاجي. في أغسطس 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عليه كعلاج للضمور الجغرافي (GA) الثانوي للتنكس البقعي المرتبط بالعمر 1). وهو ثاني دواء معتمد لـ GA بعد بيغسيتاكوبلان (Syfovre)، وهو مثبط المتممة C3/C3b 2).
GA (الضمور الجغرافي) هو شكل متقدم من التنكس البقعي المرتبط بالعمر، ويسبب فقدانًا لا رجعة فيه للبصر بسبب ضمور الظهارة الصباغية الشبكية (RPE) والخلايا المستقبلة للضوء والصفيحة الشعرية المشيمية 1). يبلغ معدل انتشار GA في جميع أنحاء العالم حوالي 8.7%، ويصيب حوالي 5 ملايين شخص (1-1.6 مليون في الولايات المتحدة) 1). وهو السبب الرئيسي لفقدان البصر المركزي لدى الأشخاص فوق 55 عامًا، حيث يصل معدل الانتشار إلى 3.5% في سن 75 عامًا وحوالي 22% فوق 90 عامًا 1). حوالي 20% من حالات العمى القانوني في الولايات المتحدة وحوالي 26% في المملكة المتحدة تُعزى إلى GA 3). في بلدنا، يصيب الرجال والنساء فوق 50 عامًا (نسبة الذكور إلى الإناث حوالي 3:1)، ويبدأ بتشوه الرؤية وعتمة مركزية، ويتطور إلى حدة بصر مصححة أقل من 0.1.
هو أبتامير RNA بيغيلاتي يثبط المتممة C5. تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2023 كعلاج للضمور الجغرافي، ويبطئ توسع آفات GA، لكنه لم يُظهر حتى الآن تأثيرًا في استعادة الأنسجة الضامرة أو تحسين الرؤية. راجع قسم “العلاج القياسي” للحصول على التفاصيل.
الأعراض الذاتية الرئيسية للضمور الجغرافي (GA) هي كما يلي1).
الضمور الجغرافي يؤدي إلى انخفاض أبطأ في حدة البصر مقارنة بالتنكس البقعي الرطب المرتبط بالعمر، لكن تأثيره على الوظيفة البصرية على المدى الطويل كبير2). خلال عامين، حوالي 75% من العيون المصابة تفقد 5 أحرف، حوالي 50% تفقد 10 أحرف (3 أسطر)، وحوالي 25% تفقد 15 حرفًا (6 أسطر)3). تقدم الضمور الجغرافي يؤثر سلبًا على جودة الحياة (البصرية والصحية العامة)، ويترافق مع صعوبات في الحياة المستقلة والصحة النفسية3). كما تم الإبلاغ عن زيادة في الاكتئاب والقلق4).
خلال عامين، حوالي 75% من العيون تفقد 5 أحرف (سطر واحد)، حوالي 50% تفقد 10 أحرف (3 أسطر)، وحوالي 25% تفقد 15 حرفًا (6 أسطر) من حدة البصر3). الآفة الواحدة التي تغزو النقرة تحمل خطرًا عاليًا لانخفاض حدة البصر، بينما الآفات المتعددة تنمو بسرعة أكبر لكن تأثيرها على حدة البصر يكون أبطأ نسبيًا4).
فحص قاع العين
منطقة الضمور: منطقة منخفضة التصبغ ذات حدود واضحة، ذات حواف متموجة (scalloped).
النتائج المحيطة: وجود دروزن وتغيرات صبغية حول المنطقة المصابة.
النمط الظاهري للآفة: منطقة ضمور واضحة المعالم في الظهارة الصبغية للشبكية و/أو الصفيحة الشعرية المشيمية2).
FAF・OCT
التألق الذاتي لقاع العين (FAF): نقص تألق ذاتي داكن بسبب نقص الليبوفوسين. نمط التألق الذاتي العالي المحيط يتنبأ بمعدل توسع الضمور الجغرافي.
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) (الشبكية الخارجية): فقدان الطبقة النووية الخارجية، المنطقة الإهليلجية (EZ)، ومنطقة التلامس بين المستقبلات الضوئية والظهارة الصباغية (interdigitation zone)، فقدان الظهارة الصباغية للشبكية (RPE)، وزيادة الشفافية نحو المشيمية (choroidal hypertransmission). سلامة المنطقة الإهليلجية مفيدة للتنبؤ بالحدة البصرية4).
الضمور الجغرافي هو شكل متقدم من الضمور البقعي المرتبط بالعمر، وتتداخل عوامل الخطر الخاصة به مع عوامل الخطر العامة للضمور البقعي المرتبط بالعمر.
عوامل الخطر غير القابلة للتعديل:
عوامل الخطر القابلة للتعديل:
الخلفية المرضية: يؤدي تراكم البراريق (الدروزين) إلى تحفيز تنكس المستقبلات الضوئية والظهارة الصباغية الشبكية، ويتطور نحو الضمور 1). يلعب التنشيط غير الطبيعي للمتممة دورًا مهمًا في ظهور وتطور الضمور الجغرافي 1)3). الآفات السابقة للضمور الجغرافي هي: شذوذات في الظهارة الصباغية الشبكية (تفاوت في التصبغ، فرط تصبغ، نقص تصبغ) والبراريق اللينة.
لتشخيص الضمور الجغرافي، يُوصى باستخدام مجموعة من طرق التصوير متعددة الوسائط 2).
خصائص كل فحص موضحة أدناه.
| طريقة الفحص | الغرض الرئيسي | ملاحظات خاصة |
|---|---|---|
| التألق الذاتي لقاع العين (FAF) | قياس مساحة الضمور الجغرافي | طريقة القياس القياسية. يمكن أيضًا تقدير سرعة التقدم |
| التصوير المقطعي التوافقي البصري (SD/SS) | تقييم الشبكية الخارجية والظهارة الصباغية الشبكية | التنبؤ بحدة البصر بناءً على سلامة المنطقة الإهليلجية 4) |
| مقياس المحيط الدقيق | قياس حساسية الشبكية | يمكن تقييم الوظيفة المتبقية 4) |
طريقة إعطاء ACP: 2 ملغ (0.1 مل من محلول 20 ملغ/مل) كحقن زجاجي مرة واحدة شهريًا 1).
تم تقييم فعالية ACP في تجربتين عشوائيتين مزدوجتي التعمية: GATHER1 (المرحلة 2/3) وGATHER2 (المرحلة 3).
| الدراسة | معدل تثبيط توسع الضمور الجغرافي | الإحصاء |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 شهرًا، تحويل الجذر التربيعي) | انخفاض بنسبة 27.4% | p=0.00727) |
| GATHER1 (18 شهرًا، القيم المرصودة) | انخفاض بنسبة 32.2% | 95% CI 0.480–1.8338) |
| GATHER2 (12 شهرًا، القيم المرصودة) | انخفاض بنسبة 17.7% | p=0.0041) |
أظهرت نتائج GATHER2 لمدة 12 شهرًا بواسطة Khanani وآخرون (2023) تثبيطًا كبيرًا في معدل نمو الضمور الجغرافي في مجموعة ACP (العدد=271) مقابل مجموعة sham (العدد=269) بمعدل 0.336 مقابل 0.392 مم/سنة (الفرق 0.056 مم/سنة؛ 95% CI 0.016–0.096؛ p=0.006)6).
أظهرت بيانات GATHER2 لمدة 24 شهرًا انخفاضًا بنسبة 14% في مجموعة الجرعات الشهرية، وانخفاضًا بنسبة 19% في المجموعة التي تحولت من الجرعات الشهرية إلى الجرعات كل شهرين بعد 12 شهرًا2).
لم تظهر تحسنات كبيرة في أفضل حدة بصرية مصححة في كل من GATHER1 وGATHER21)2). ومع ذلك، أشار تحليل لاحق إلى أن فقدان 15 حرفًا أو أكثر من أفضل حدة بصرية مصححة كان 4.0% في مجموعة ACP مقابل 7.6% في مجموعة sham، مع انخفاض خطر فقدان 15 حرفًا المستمر بنسبة 56% (HR 0.44؛ 95% CI 0.21–0.92)1)5).
مثبط المتممة C3/C3b بيغسيتاكوبلان (Syfovre) أظهر في تجارب المرحلة الثالثة OAKS/DERBY عند تناوله مرة شهريًا تثبيطًا لتوسع الضمور الجغرافي بنسبة 21% (تجربة OAKS) بعد 12 شهرًا 2).
الآثار الجانبية الرئيسية (من تجميع GATHER1 و GATHER2) موضحة أدناه 1).
| الآثار الجانبية | مجموعة ACP | مجموعة sham |
|---|---|---|
| نزيف تحت الملتحمة | 13% | 9% |
| ارتفاع ضغط العين | 9% | 1% |
| تشوش الرؤية | 8% | 5% |
| تحول الأوعية الدموية الجديدة في البقعة | 7% | 4% |
| ألم العين | 4% | 3% |
لم يتم الإبلاغ عن التهاب باطن المقلة أو الاعتلال العصبي البصري الإقفاري خلال 12 شهرًا1). ارتفاع ضغط العين يكون مؤقتًا في الغالب ومرتبطًا بتقنية الحقن1).
خطر تحول الأوعية الدموية الجديدة في البقعة: في GATHER1، كانت النسبة 9.0% في مجموعة ACP 2mg مقابل 2.7% في المجموعة الوهمية، وفي GATHER2 كانت 6.7% مقابل 4.1%1). في حالة حدوث أوعية دموية جديدة في البقعة (أوعية مشيمية جديدة)، يلزم العلاج بمضادات VEGF2).
موانع الاستعمال: المرضى الذين يعانون من عدوى في العين أو حول العين، أو التهاب نشط داخل العين.
لم تظهر تجارب GATHER تحسنًا كبيرًا في أفضل حدة بصرية مصححة1)2). ومع ذلك، أشار تحليل لاحق إلى انخفاض خطر فقدان 15 حرفًا أو أكثر من الرؤية بنسبة 56% (نسبة الخطر 0.44)، مما يشير إلى مساهمة محتملة في الحفاظ على الرؤية على المدى الطويل5).
في البيانات المجمعة لتجربة GATHER، لوحظ تحول الأوعية الدموية المشيمية الجديدة في 7% من مجموعة العلاج و4% من مجموعة الشام 2). عند حدوث الأوعية الدموية المشيمية الجديدة، يتم التعامل معها بالعلاج المضاد لـ VEGF. المراقبة الدورية بـ OCT ضرورية.
يلعب التنشيط غير الطبيعي لنظام المتممة دورًا محوريًا في حدوث وتطور الضمور الجغرافي.
يتكون نظام المتممة من ثلاث مسارات: المسار الكلاسيكي، مسار الليكتين، والمسار البديل 1). تلتقي المسارات الثلاثة عند انقسام C3 بواسطة إنزيم C3 كونفيرتاز (C3 → C3a + C3b) 1). ثم يقوم إنزيم C5 كونفيرتاز بانقسام C5 إلى C5a (أنافيلاتوكسين) وC5b 1).
مع التقدم في العمر، يزداد التعبير الجيني المرتبط بنظام المتممة 1). ترتبط الأشكال المتعددة الجينية لـ CFH وCFB وC3 وARMS2 بقابلية الإصابة بالضمور الجغرافي 1)2).
ACP هو أوليغونوكليوتيد أحادي السلسلة مُصنَّع كيميائيًا، ويتم إضافة البولي إيثيلين جلايكول (PEG) لتحسين الثبات الحيوي وإبطاء التصفية 1).
يرتبط ACP بـ C5 بألفة عالية، ويمنع انقسامه إلى C5a وC5b 1).
الميزة النظرية لتثبيط C5: الحفاظ على C3a (الذي له وظائف مضادة للالتهاب وحماية مناعية) مع منع تجنيد الإنفلاماسوم وتكوين MAC 1). بينما قد يؤدي تثبيط C3 إلى إضعاف وظائف الحماية من العدوى، يُعتبر تثبيط C5 أكثر انتقائية 1).
يُعتقد أن منتجات انقسام C5، وهي C5a وMAC، تساهم في تطور الضمور الجغرافي من خلال إصابة التهابية لخلايا RPE 1). عن طريق تثبيط C5، يتم منع تكوين MAC وإنتاج C5a، مع الحفاظ على وظائف C3a المضادة للالتهاب والحماية المناعية. نظرًا لأن تثبيط C3 قد يزيد من خطر العدوى، يُعتبر C5 هدفًا أكثر أمانًا 1).
أظهرت بيانات 24 شهرًا من GATHER2 تثبيط توسع الضمور الجغرافي بنسبة 14% في مجموعة الجرعات الشهرية و19% في المجموعة التي تحولت إلى الجرعات كل شهرين بعد 12 شهرًا2). يُشير ذلك إلى أن التحول إلى الجرعات كل شهرين قد لا يقلل من معدل تثبيط الضمور الجغرافي، وتحسين فترات الجرعات هو تحدٍ مستقبلي.
أشار تحليل لاحق إلى انخفاض بنسبة 56% في خطر فقدان البصر المستمر لأكثر من 15 حرفًا (HR 0.44)، لكن هذا تحليل لاحق واستكشافي وليس استنتاجًا نهائيًا1)5). هناك حاجة إلى تجارب مستقبلية مع نقاط نهاية بصرية كمعيار أساسي للتحقق.
يتم استكشاف فائدة سلامة المنطقة الإهليلجية (EZ) كمؤشر حيوي1). كما يتقدم البحث في التنبؤ بالوظيفة البصرية من مؤشرات التصوير المقطعي التوافقي البصري باستخدام التعلم الآلي4). يتم التأكيد على أهمية الكشف المبكر عن الضمور الجغرافي والتدخل المبكر1)، ومن المتوقع أن تصبح هذه المؤشرات الحيوية أدوات للتنبؤ بالنتائج.
يبقى توضيح آلية زيادة خطر الإصابة بالأوعية الدموية الجديدة في البقعة (الأوعية الدموية المشيمية الجديدة) بسبب تثبيط المتممة تحديًا مهمًا متبقيًا1). هناك فرضية بأن نظام المتممة يشارك أيضًا في تثبيط تكوين الأوعية الدموية، ومن المتوقع أن يؤثر توضيح هذا التوازن على تصميم الأدوية في المستقبل.
