معاینه فوندوس
ناحیه آتروفی: ناحیه هیپوپیگمانته با مرزهای واضح. دارای لبههای اسکالوپ (دندانهدار).
یافتههای اطراف: دروسن و تغییرات رنگدانهای در اطراف ضایعه مشاهده میشود.
فنوتیپ ضایعه: ناحیه آتروفی RPE و/یا کوریوکاپیلاریس با مرزهای مشخص2).
آواسینکاپتاد پگول (آیزر وی)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. آواسینکاپتاد پگول چیست؟
Section titled “1. آواسینکاپتاد پگول چیست؟”آواسینکاپتاد پگول (Avacincaptad pegol; ACP) یک آپتامر RNA پگیله است که به مکمل C5 متصل میشود. نام تجاری آن IZERVAY (آیزرِوی) است. توسط شرکت آستلاس فارما ساخته شده و به عنوان محلول تزریق داخل زجاجیهای عرضه میشود. در آگوست 2023، FDA ایالات متحده آن را به عنوان درمانی برای آتروفی جغرافیایی (GA) ناشی از دژنراسیون ماکولا وابسته به سن تأیید کرد1). این دومین داروی تأیید شده برای GA پس از پگستاکوپلان (Syfovre)، یک مهارکننده مکمل C3/C3b است2).
GA (آتروفی جغرافیایی) یک فرم پیشرفته از دژنراسیون ماکولا وابسته به سن است که باعث از دست دادن غیرقابل برگشت بینایی به دلیل آتروفی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE)، سلولهای گیرنده نور و لایه مویرگی مشیمیه میشود1). شیوع جهانی GA حدود 8.7٪ است و حدود 5 میلیون نفر در جهان (1 تا 1.6 میلیون نفر در ایالات متحده) را مبتلا میکند1). این بیماری علت اصلی از دست دادن بینایی مرکزی در افراد بالای 55 سال است، با شیوع 3.5٪ در سن 75 سالگی و حدود 22٪ در افراد بالای 90 سال1). حدود 20٪ از موارد نابینایی قانونی در ایالات متحده و حدود 26٪ در بریتانیا ناشی از GA است3). در ژاپن، این بیماری در مردان و زنان بالای 50 سال (نسبت مرد به زن حدود 3:1) رخ میدهد و با دگرگونی بینایی و اسکوتوم مرکزی شروع میشود و با پیشرفت، دید اصلاح شده به کمتر از 0.1 میرسد.
Q
آواسینکاپتاد پگول چه نوع دارویی است؟
A
این یک آپتامر RNA پگیله است که مکمل C5 را مهار میکند. این دارو در سال 2023 توسط FDA برای درمان آتروفی جغرافیایی تأیید شد و گسترش ضایعه GA را کند میکند، اما در حال حاضر نشان داده نشده است که بافت آتروفی شده را ترمیم یا بینایی را بهبود بخشد. برای جزئیات بیشتر به بخش «روشهای درمانی استاندارد» مراجعه کنید.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”علائم ذهنی اصلی GA به شرح زیر است1).
- مشکل در خواندن: به دلیل کاهش عملکرد بینایی مرکزی، تشخیص حروف ریز دشوار میشود.
- اختلال دید در تاریکی: کاهش بینایی در مکانهای کمنور از مراحل اولیه شایع است.
- اسکوتوم مرکزی: هنگامی که ضایعه به فووه آ میرسد، ناحیهای کور (اسکوتوم) در مرکز میدان بینایی ایجاد میشود.
- دگرگونبینی: اشیاء کج و معوج دیده میشوند.
- از دست دادن غیرقابل برگشت بینایی مرکزی: هنگامی که ضایعه به فووه آ میرسد، کاهش بینایی غیرقابل بازگشت رخ میدهد1).
GA نسبت به دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع اگزوداتیو کاهش بینایی آهستهتری دارد، اما تأثیر طولانیمدت آن بر عملکرد بینایی قابل توجه است2). در طی دو سال، حدود 75٪ از چشمهای مبتلا 5 حرف، حدود 50٪ 10 حرف (3 خط) و حدود 25٪ 15 حرف (6 خط) از دست میدهند3). پیشرفت GA بر کیفیت زندگی (هم مرتبط با بینایی و هم سلامت عمومی) تأثیر منفی میگذارد و با مشکلاتی در زندگی مستقل و سلامت روان همراه است3). افزایش افسردگی و اضطراب نیز گزارش شده است4).
Q
در آتروفی جغرافیایی، بینایی با چه سرعتی کاهش مییابد؟
A
در طی دو سال، حدود 75٪ از چشمها 5 حرف (1 خط)، حدود 50٪ 10 حرف (3 خط) و حدود 25٪ 15 حرف (6 خط) از بینایی خود را از دست میدهند3). در ضایعات منفرد که فووه آ را درگیر میکنند، خطر کاهش بینایی بالاست، در حالی که در ضایعات متعدد، سرعت گسترش سریعتر است اما تأثیر بر بینایی نسبتاً آهستهتر است4).
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”FAF و OCT
فلورسانس خودبخودی فوندوس (FAF): هیپوفلورسانس شدید به دلیل کمبود لیپوفوسین. الگوی هیپرفلورسانس اطراف، سرعت گسترش GA را پیشبینی میکند.
OCT (شبکیه خارجی): از دست دادن لایه هستهای خارجی، ناحیه بیضیشکل (EZ) و ناحیه بیندیجیتاسیون، از دست دادن RPE، افزایش شفافیت به مشیمیه (choroidal hypertransmission). یکپارچگی EZ برای پیشبینی پیشآگهی بینایی مفید است4).
- ضایعات سابفووئال و تککانونی: گسترش آهسته اما با درگیری فووئا، کاهش شدید بهترین دید اصلاحشده4).
- ضایعات چندکانونی: سرعت گسترش سریع اما کاهش بهترین دید اصلاحشده نسبتاً آهسته4).
- نرخ رشد GA: هرچه نرخ رشد سریعتر باشد، کاهش بهترین دید اصلاحشده سریعتر است3).
- میکروپریمتری: ممکن است عملکرد باقیمانده شبکیه در داخل محدوده GA در FAF وجود داشته باشد4).
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”GA یک فرم پیشرفته از دژنراسیون ماکولا وابسته به سن است و عوامل خطر آن با عوامل خطر کلی دژنراسیون ماکولا وابسته به سن همپوشانی دارد.
عوامل خطر غیرقابل اصلاح:
- سن: بزرگترین عامل خطر غیرقابل اصلاح1).
- استعداد ژنتیکی: پلیمورفیسمهای ژنهای مرتبط با سیستم کمپلمان (CFH، CFB، C3) و ARMS2 با حساسیت به دژنراسیون ماکولا وابسته به سن و GA مرتبط هستند1)2).
عوامل خطر قابل اصلاح:
- سیگار کشیدن: بزرگترین عامل خطر قابل اصلاح برای دژنراسیون ماکولا وابسته به سن1).
- رژیم غذایی و کمتحرکی: رژیم غذایی نامناسب و کمتحرکی خطر را افزایش میدهد1).
زمینه پاتولوژیک: تجمع دروزن باعث تخریب گیرندههای نوری و سلولهای اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) شده و به سمت آتروفی پیشرفت میکند 1). فعالسازی غیرطبیعی سیستم کمپلمان نقش مهمی در شروع و پیشرفت GA ایفا میکند 1)3). ضایعات پیشدرآمد GA شامل ناهنجاریهای اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (تغییر رنگدانه، هیپرپیگمانتاسیون، هیپوپیگمانتاسیون) و دروزن نرم هستند.
4. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روشهای تشخیص و آزمایش”
Giulia Corradetti; Ayesha Karamat; Sowmya Srinivas; Sophiana Lindenberg; Swetha B Velaga; Federico Corvi. Progression to complete retinal pigment epithelium and outer retinal atrophy (cRORA): post hoc analysis of the GATHER1 trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2025 Nov 14; 263(3):669-677 Figure 1. PMCID: PMC11953152. License: CC BY.
تصاویر نماینده از ویژگیهای OCT مورد نظر. (a) دروزن بزرگ با ارتفاع ≥ 40 میکرومتر (فلش سیاه)، (b) دروزن با هسته هیپورفلکتیو (فلش زرد) و کانونهای هیپررفلکتیو داخل شبکیه (فلش قرمز)، (c) آتروفی ناقص اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و لایه خارجی شبکیه (iRORA، فلش سبز)، و (d) تبدیل به آتروفی کامل اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و لایه خارجی شبکیه در ویزیت پیگیری (cRORA، فلش آبی)
برای تشخیص GA، ترکیبی از تصویربرداری چندوجهی توصیه میشود 2).
ویژگیهای هر آزمایش در زیر آورده شده است.
| روش آزمایش | هدف اصلی | نکات ویژه |
|---|---|---|
| فلورسانس خودبخودی فوندوس (FAF) | اندازهگیری محدوده GA | روش اندازهگیری استاندارد. قابلیت پیشبینی سرعت پیشرفت نیز وجود دارد |
| OCT (SD/SS) | ارزیابی لایههای خارجی شبکیه و RPE | پیشبینی پیشآگهی بینایی با یکپارچگی EZ 4) |
| میکروپریمتری | اندازهگیری کمی حساسیت شبکیه | امکان ارزیابی عملکرد باقیمانده 4) |
- فلورسانس خودبخودی فوندوس (FAF): آزمایش استاندارد برای اندازهگیری GA. ضایعات GA را به عنوان مناطق کمفلورسانس نشان میدهد. الگوی فلورسانس بالا در اطراف، سرعت پیشرفت را پیشبینی میکند.
- OCT: از دست دادن لایههای خارجی شبکیه، از دست دادن RPE و افزایش نفوذپذیری مشیمیه را نشان میدهد. یکپارچگی EZ (ناحیه بیضیشکل) برای پیشبینی پیشآگهی بینایی مفید است 4).
- میکروپریمتری: حساسیت شبکیه را به طور دقیق ارزیابی میکند. حتی در نواحی GA نیز میتوان عملکرد باقیمانده را تشخیص داد و پیشبینی عملکرد بینایی با ادغام بیومارکرهای OCT با یادگیری ماشین در حال بررسی است 4).
- تشخیص افتراقی: باید از دژنراسیون ماکولای وابسته به سن نئوواسکولار (نوع اگزوداتیو) و سایر علل تغییرات آتروفیک RPE افتراق داده شود.
5. درمانهای استاندارد
Section titled “5. درمانهای استاندارد”دوز و نحوه مصرف آواسینکاپتاد پگول
Section titled “دوز و نحوه مصرف آواسینکاپتاد پگول”روش تجویز ACP: 2 میلیگرم (0.1 میلیلیتر از محلول 20 میلیگرم/میلیلیتر) به صورت تزریق داخل زجاجیهای یک بار در ماه 1).
اثربخشی: نتایج کارآزمایی GATHER
Section titled “اثربخشی: نتایج کارآزمایی GATHER”اثربخشی ACP در دو کارآزمایی تصادفیسازی شده دوسوکور GATHER1 (فاز 2/3) و GATHER2 (فاز 3) ارزیابی شد.
| آزمایش | نرخ مهار گسترش GA | آمار |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 ماه، تبدیل ریشه مربع) | کاهش 27.4% | p=0.00727) |
| GATHER1 (18 ماه، مقادیر مشاهدهشده) | کاهش 32.2% | 95%CI 0.480–1.8338) |
| GATHER2 (12 ماه، مقادیر مشاهدهشده) | کاهش 17.7% | p=0.0041) |
نتایج 12 ماهه GATHER2 توسط Khanani و همکاران (2023) نشان داد که در گروه ACP (n=271) در مقایسه با گروه sham (n=269)، نرخ رشد GA 0.336 در مقابل 0.392 میلیمتر در سال (تفاوت 0.056 میلیمتر در سال؛ 95%CI 0.016–0.096؛ p=0.006) مهار معنیداری مشاهده شد6).
دادههای 24 ماهه GATHER2 نشان داد که در گروه تزریق ماهانه 14% کاهش و در گروهی که پس از 12 ماه از تزریق ماهانه به دو ماه یکبار تغییر یافت، 19% کاهش مشاهده شد2).
بهبود معنیدار در بهترین دید اصلاحشده در هیچیک از GATHER1 و GATHER2 نشان داده نشد1)2). با این حال، در تحلیلهای پسروی، از دست دادن 15 حرف یا بیشتر از بهترین دید اصلاحشده در 4.0% از گروه ACP در مقابل 7.6% از گروه sham مشاهده شد و خطر از دست دادن پایدار 15 حرف 56% کاهش یافت (HR 0.44؛ 95%CI 0.21–0.92)1)5).
داروی مقایسهای: پگستاکوپلان
Section titled “داروی مقایسهای: پگستاکوپلان”پگستاکوپلان (Syfovre)، یک مهارکننده کمپلمان C3/C3b، در کارآزماییهای فاز 3 OAKS/DERBY با تزریق ماهانه، پس از 12 ماه کاهش گسترش GA را به میزان 21% (در کارآزمایی OAKS) نشان داد2).
عوارض جانبی اصلی (ادغام GATHER1 و GATHER2) در زیر آورده شده است1).
| عوارض جانبی | گروه ACP | گروه sham |
|---|---|---|
| خونریزی زیر ملتحمه | 13% | 9% |
| افزایش فشار داخل چشم | 9% | 1% |
| تاری دید | 8% | 5% |
| تبدیل عروق جدید ماکولار | 7% | 4% |
| درد چشم | 4% | 3% |
اندوفتالمیت و نوروپاتی ایسکمیک بینایی در طی ۱۲ ماه گزارش نشده است1). افزایش فشار چشم عمدتاً گذرا و مرتبط با تزریق است1).
خطر تبدیل عروق جدید ماکولار در GATHER1، گروه ACP 2mg 9.0% در مقابل گروه sham 2.7% و در GATHER2، گروه ACP 2mg 6.7% در مقابل گروه sham 4.1% بود1). در صورت بروز عروق جدید ماکولار (عروق جدید مشیمیه)، درمان با anti-VEGF ضروری است2).
موارد منع مصرف: عفونت چشمی یا اطراف چشم، التهاب فعال داخل چشمی.
Q
آیا آواسینکاپتاد پگول بینایی را بهبود میبخشد؟
A
در آزمایش GATHER بهبود قابل توجهی در بهترین حدت بینایی اصلاح شده نشان داده نشد1)2). با این حال، تحلیلهای پسرویدادی نشان میدهد که خطر کاهش مداوم بینایی ۱۵ حرف یا بیشتر ۵۶٪ کاهش مییابد (HR 0.44)، که انتظار میرود به حفظ طولانیمدت بینایی کمک کند5).
Q
خطر ایجاد رگهای جدید مشیمیه چقدر است؟
A
در دادههای تلفیقی مطالعه GATHER، تبدیل به رگهای جدید ماکولا در ۷٪ از گروه درمان و ۴٪ از گروه شم مشاهده شد2). در صورت بروز رگهای جدید ماکولا، با درمان ضد VEGF مدیریت میشود. پایش منظم با OCT ضروری است.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”فعالسازی غیرطبیعی سیستم کمپلمان نقش اصلی را در بروز و پیشرفت GA ایفا میکند.
مروری بر سیستم کمپلمان
Section titled “مروری بر سیستم کمپلمان”سیستم کمپلمان از سه مسیر کلاسیک، لکتین و جایگزین تشکیل شده است1). هر سه مسیر در برش C3 توسط آنزیم C3 کانورتاز (C3 → C3a + C3b) همگرا میشوند1). سپس آنزیم C5 کانورتاز، C5 را به C5a (آنافیلاتوکسین) و C5b برش میدهد1).
- C5a: آنافیلاتوکسینی که باعث جذب و فعالسازی سلولهای التهابی میشود1).
- C5b → MAC (کمپلکس حمله غشایی، C5b-9): C5b-9 در غشای سلول وارد شده و باعث لیز غشا و مرگ سلولی میشود1). تجمع بیش از حد MAC باعث اضافه بار لیزوزومی در سلولهای RPE و تحریک ترشح فاکتورهای پیشالتهابی میشود1).
با افزایش سن، تنظیم افزایشی بیان ژنهای مرتبط با سیستم کمپلمان افزایش مییابد1). پلیمورفیسمهای ژنتیکی در CFH، CFB، C3 و ARMS2 با حساسیت به GA مرتبط هستند1)2).
مکانیسم اثر آواسینکاپتاد پگول
Section titled “مکانیسم اثر آواسینکاپتاد پگول”ACP یک الیگونوکلئوتید تکرشتهای سنتز شیمیایی است که با پگیلاسیون، پایداری زیستی و کاهش کلیرانس آن افزایش یافته است1).
با میل ترکیبی بالا به C5 متصل شده و از برش آن به C5a و C5b جلوگیری میکند1).
مزیت نظری مهار C5: با حفظ C3a (که دارای عملکردهای ضدالتهابی و دفاع میزبان است) در بالادست C5، از تجمع اینفلامازوم و تشکیل MAC جلوگیری میکند1). در حالی که مهارکنندههای C3 ممکن است عملکرد دفاعی در برابر عفونت را در بالادست مختل کنند، مهار C5 به عنوان یک نقطه اثر انتخابیتر در نظر گرفته میشود1).
Q
چرا کمپلمان C5 به عنوان هدف درمانی GA در نظر گرفته میشود؟
A
تصور میشود که محصولات برش C5 یعنی C5a و MAC از طریق آسیب التهابی به RPE باعث پیشرفت GA میشوند1). با مهار C5، از تشکیل MAC و تولید C5a جلوگیری شده و در عین حال عملکرد ضدالتهابی و دفاع میزبان C3a در بالادست حفظ میشود. از آنجایی که مهار C3 نگرانی افزایش خطر عفونت را به همراه دارد، C5 به عنوان هدف ایمنتری در نظر گرفته میشود1).
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”اثربخشی طولانیمدت و بهینهسازی فاصله دوز
Section titled “اثربخشی طولانیمدت و بهینهسازی فاصله دوز”دادههای ۲۴ ماهه GATHER2 نشان داد که در گروه دریافتکننده ماهانه ۱۴٪ و در گروهی که پس از ۱۲ ماه به دوز دو ماه یکبار تغییر یافت ۱۹٪ کاهش در گسترش GA مشاهده شد2). این احتمال وجود دارد که تغییر به دوز دو ماه یکبار نرخ مهار GA را کاهش ندهد و بهینهسازی فاصله دوز یک چالش آینده است.
بررسی اثر محافظت بینایی
Section titled “بررسی اثر محافظت بینایی”تحلیلهای پسرویدادی کاهش ۵۶٪ در خطر از دست دادن پایدار ۱۵ حرف یا بیشتر از حدت بینایی (HR 0.44) را نشان داد، اما این یک تحلیل پسرویدادی و اکتشافی است و نتیجه قطعی نیست1)5). تأیید با یک مطالعه آیندهنگر که نقطه پایانی بینایی را به عنوان معیار اصلی در نظر میگیرد، ضروری است.
تحقیقات بیومارکر
Section titled “تحقیقات بیومارکر”کاربرد یکپارچگی ناحیه بیضیشکل (EZ) به عنوان یک بیومارکر در حال بررسی است1). تحقیقات در مورد پیشبینی عملکرد بینایی از طریق بیومارکرهای OCT با استفاده از یادگیری ماشین نیز در حال پیشرفت است4). اهمیت تشخیص زودهنگام GA و مداخله زودهنگام درمانی تأکید شده است1) و انتظار میرود این بیومارکرها به عنوان ابزارهای پیشبینی پیشآگهی تثبیت شوند.
الوسیدن مکانیسم تبدیل به نئوواسکولاریزاسیون ماکولا
Section titled “الوسیدن مکانیسم تبدیل به نئوواسکولاریزاسیون ماکولا”الوسیدن مکانیسم افزایش خطر نئوواسکولاریزاسیون ماکولا (نئوواسکولاریزاسیون مشیمیهای) ناشی از مهار کمپلمان یک چالش مهم باقیمانده است1). فرضیهای وجود دارد که سیستم کمپلمان در مهار رگزایی نیز نقش دارد و درک تعادل آن میتواند بر طراحی داروهای آینده تأثیر بگذارد.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Danzig CJ, Khanani AM, Loewenstein A. C5 inhibitor avacincaptad pegol treatment for geographic atrophy: a comprehensive review. Immunotherapy. 2024;16(12):779-790.
- American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025;132:P1-P102.
- Anegondi N, Steffen V, Sadda SR, et al. Visual loss in geographic atrophy: learnings from the lampalizumab trials. Ophthalmology. 2025;132:420-430.
- Dinah C, et al. Functional endpoints in geographic atrophy clinical trials: a comprehensive review. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421.
- Danzig CJ, Khanani AM, Kaiser PK, et al. Vision loss reduction with avacincaptad pegol for geographic atrophy: a 12-month post hoc analysis of the GATHER1 and GATHER2 trials. Ophthalmol Retina. 2024.
- Khanani AM, Patel SS, Staurenghi G, et al. Efficacy and safety of avacincaptad pegol in patients with geographic atrophy (GATHER2): 12-month results from a randomised, double-masked, phase 3 trial. Lancet. 2023;402:1449-1458.
- Jaffe GJ, Westby K, Csaky KG, et al. C5 inhibitor avacincaptad pegol for geographic atrophy due to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2021;128:576-586.
- Patel SS, Lally DR, Hsu J, et al. Avacincaptad pegol for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: 18-month findings from the GATHER1 trial. Eye. 2023;37:3551-3557.