پگستاکوپلان (Syfovre)

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• پگستاکوپلان (نام تجاری: Syfovre) اولین داروی تایید شده توسط FDA در سال 2023 برای درمان آتروفی جغرافیایی (GA) است و یک داروی تزریقی داخل زجاجیه‌ای است که مکمل C3/C3b را هدف قرار می‌دهد.
• مطالعات فاز 3 (OAKS/DERBY) نشان داد که گسترش ضایعه GA در 24 ماه با تزریق ماهانه 22% و با تزریق یک ماه در میان 18% (OAKS) مهار می‌شود.
• GA یک بیماری پیشرونده است که عملکردهای روزانه مانند خواندن، رانندگی و تشخیص چهره را مختل می‌کند.
• عوارض جانبی اصلی شامل التهاب داخل چشمی (2.1 تا 3.8%)، بروز CNV جدید و به ندرت واسکولیت انسدادی شبکیه پس از عرضه است.
• در مطالعات OAKS/DERBY بهبودی در حدت بینایی مشاهده نشد و به دلیل عدم شواهد کافی از مزایای عملکردی، در اروپا (EMA/MHRA) تایید نشده است.
• تا مارس 2026 در ژاپن نیز تایید نشده است و تحت پوشش بیمه درمانی داخلی قرار نمی‌گیرد.

1. پگستاکوپلان (Syfovre) چیست؟

پگستاکوپلان (pegcetacoplan، نام تجاری: Syfovre) یک مهارکننده مکمل C3/C3b است که در فوریه 2023 توسط FDA ایالات متحده برای درمان آتروفی جغرافیایی (GA) تایید شد. این اولین داروی تایید شده برای GA (first-in-class) است و با دوز 15 mg/0.1 mL به صورت ماهانه یا یک ماه در میان به داخل زجاجیه تزریق می‌شود³⁾.

آتروفی جغرافیایی (GA) مرحله نهایی دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) از نوع غیر اگزوداتیو (آتروفیک) است که در آن اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE)، گیرنده‌های نوری و مویرگ‌های کوروئید به طور غیرقابل برگشتی از بین می‌روند. با گسترش ضایعه، عملکردهای روزانه مانند خواندن، رانندگی و تشخیص چهره مختل می‌شود⁵⁾.

مطالعه فاز 2 FILLY (246 نفر) مهار گسترش ضایعه GA را نشان داد⁸⁾ و متعاقباً مطالعات فاز 3 OAKS/DERBY اثربخشی و ایمنی را تایید کردند²⁾.

Q پگستاکوپلان برای چه بیماری استفاده می‌شود؟

A

در بیماران بزرگسالی که بدون انتقال به نوع اگزوداتیو، GA مرتبط با دژنراسیون ماکولا وابسته به سن تایید شده است، استفاده می‌شود. در مطالعات OAKS/DERBY، بیماران با GA زیر فووئال یا پارافووئال وارد شدند. تا مارس 2026 در ژاپن تایید نشده است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

از آنجایی که GA به آرامی پیشرفت می‌کند، دوره‌ای که بیمار خود متوجه آن نمی‌شود برای مدت طولانی ادامه می‌یابد.

• کاهش دید مرکزی: هنگامی که ضایعه به ناحیه فووه آ گسترش می‌یابد، خواندن، رانندگی و تشخیص چهره دشوار می‌شود. در ضایعات پارافووه آ، دید ممکن است نسبتاً حفظ شود.
• کاهش حساسیت به نور و کنتراست: از مراحل اولیه رخ می‌دهد. در آزمایش دید به راحتی قابل تشخیص نیست.
• مشکل در خواندن و افتادن حروف: در حین خواندن، حروف از دید می‌افتند.
• اسکوتوم مرکزی: هنگامی که ضایعه به فووه آ می‌رسد، نقطه تثبیت تاریک و غیرقابل دیدن می‌شود.

سرعت کاهش دید بسته به موقعیت، مساحت و نزدیکی ضایعه به فووه آ بسیار متفاوت است⁵⁾.

یافته‌های بالینی

با تصویربرداری چندوجهی ارزیابی می‌شود.

• یافته‌های فوندوس: ضایعات آتروفیک خاکستری-سفید با مرز مشخص. عروق بزرگ مشیمیه قابل مشاهده است. اغلب با دروزن و تغییرات رنگدانه همراه است.
• خودفلورسانس فوندوس (FAF): هیپوفلورسانس در ناحیه آتروفی. هیپرفلورسانس در مرز، عامل پیش‌بینی‌کننده پیشرفت GA است. در کارآزمایی‌های OAKS/DERBY به عنوان معیار اصلی ارزیابی استفاده شد²⁾.
• توموگرافی انسجام نوری (OCT): آتروفی کامل RPE و شبکیه خارجی (cRORA) و آتروفی ناقص RPE و شبکیه خارجی (iRORA) ارزیابی می‌شود. iRORA به عنوان ضایعه پیش‌درآمد GA مهم است⁴⁾.
• آنژیوگرافی فلورسین (FA): هیپرفلورسانس (نقص پنجره‌ای) در ناحیه نقص RPE. در صورت مشکوک به واسکولیت شبکیه پس از تزریق، نشت فلورسین به دیواره عروق بررسی می‌شود¹⁾.
• میکروپری متری: حساسیت شبکیه در ناحیه مرزی (junctional zone) اطراف ضایعه را می‌توان به صورت کمی ارزیابی کرد. در کارآزمایی GALE در 36 ماه، گروه دریافت‌کننده ماهانه یک بار تزریق، حفظ حساسیت معنی‌داری داشت (P=0.0156)⁴⁾.

Q سرعت پیشرفت آتروفی جغرافیایی چقدر است؟

A

سرعت گسترش ضایعه در افراد مختلف بسیار متفاوت است. لازم است با معاینات تصویربرداری به طور منظم نزدیکی به فووئا، مساحت ضایعه و دوطرفه بودن آن بررسی شود⁵⁾.

3. علل و عوامل خطر

GA یک بیماری چندعاملی است و اختلال مزمن در تنظیم سیستم کمپلمان یکی از علل اصلی آن محسوب می‌شود.

• سن: بزرگ‌ترین عامل خطر. با افزایش سن، عملکرد متابولیک RPE کاهش یافته و دروزن تجمع می‌یابد.
• پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی سیستم کمپلمان: پلی‌مورفیسم‌های ژن‌های مرتبط با کمپلمان مانند CFH (فاکتور H کمپلمان)، C3 و C2/BF با خطر GA مرتبط هستند. در دروزن بیماران مبتلا به دژنراسیون ماکولای وابسته به سن، C3a و C3b تجمع یافته و باعث آسیب مزمن کمپلمان به RPE می‌شوند.
• سیگار کشیدن: عامل خطر مشترک برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع اگزوداتیو و آتروفیک. ترک سیگار برای پیشگیری مهم است.
• تجمع دروزن: دروزن‌های بزرگ و دروزن‌های شبه‌شبکه‌ای (SDD) به عنوان ضایعات پیش‌درآمد GA در نظر گرفته می‌شوند.
• زمینه ژنتیکی: سابقه خانوادگی خطر را افزایش می‌دهد.

پیشگیری و مراقبت روزانه

• ترک سیگار مهم‌ترین تغییر سبک زندگی برای کاهش پیشرفت دژنراسیون ماکولای وابسته به سن است.
• مکمل AREDS2 (حاوی لوتئین، زآگزانتین، روی، ویتامین C و E) برای کاهش خطر پیشرفت در مراحل میانی دژنراسیون ماکولای وابسته به سن و بالاتر نشان داده شده است. با چشم‌پزشک خود مشورت کنید.
• مراجعه منظم به چشم‌پزشک و خودپایشی با نمودار آمسلر برای تشخیص تغییرات اولیه مهم است.
• در صورت بروز کاهش ناگهانی بینایی، درد چشم یا قرمزی پس از تزریق پگستاکوپلان، فوراً به چشم‌پزشک مراجعه کنید.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

برای تشخیص GA و پایش اثربخشی درمان و عوارض جانبی، ترکیبی از چندین روش تصویربرداری استفاده می‌شود.

آزمایش‌های اصلی در زیر آورده شده است.

آزمایش	هدف اصلی	ویژگی
FAF	اندازه‌گیری محدوده GA	اندازه‌گیری ناحیه آتروفی با فلورسانس خودکار کم
OCT	ارزیابی cRORA/iRORA	بررسی RPE و گیرنده‌های نوری در ساختار مقطعی
FA/ICGA	تشخیص CNV و واسکولیت	بررسی نشت و رنگ‌پذیری دیواره عروق

• فلورسانس خودکار فوندوس (FAF): یک آزمایش تصویربرداری استاندارد برای ارزیابی کمی مساحت و شکل GA. تغییر در ناحیه ضایعه به عنوان نقطه پایانی اصلی در OAKS/DERBY استفاده شد²⁾.
• OCT دامنه طیفی (SD-OCT): برای تمایز و پیگیری cRORA (آتروفی کامل RPE و لایه خارجی شبکیه) و iRORA (آتروفی ناقص RPE و لایه خارجی شبکیه) ضروری است⁴⁾.
• میکروپریمتری: کاهش حساسیت پارافووئال را که با تست بینایی قابل تشخیص نیست، کمی می‌کند. انتظار می‌رود که به عنوان یک نقطه پایانی عملکردی در کارآزمایی‌های بالینی آینده استفاده شود⁴⁾.
• آنژیوگرافی فلورسین (FA): در صورت مشکوک بودن به التهاب داخل چشمی یا واسکولیت شبکیه پس از تجویز پگستاکوپلان، برای تأیید وجود نشت فلورسین از دیواره عروق انجام می‌شود¹⁾.

Q کدام یک مهم‌تر است: خودفلورسانس فوندوس یا OCT؟

A

هر دو آزمایش مکمل یکدیگر هستند. FAF برای درک نمای کلی از مساحت و شکل GA مناسب است، در حالی که OCT می‌تواند ساختار لایه‌ای RPE و گیرنده‌های نوری را با جزئیات ارزیابی کند. OCT برای تمایز بین cRORA و iRORA ضروری است⁴⁾.

5. درمان‌های استاندارد

نتایج کارآزمایی‌های فاز 3 OAKS/DERBY

اثربخشی پگستاکوپلان در دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده فاز 3، OAKS (n=637) و DERBY (n=621) تأیید شد²⁾.

نرخ مهار پیشرفت ضایعه GA در 24 ماه (در مقایسه با دارونما) به شرح زیر است^{2, 3)}:

کارآزمایی	ماهانه	یک ماه در میان
OAKS	22% مهار	18% مهار
DERBY	19% مهار	16% مهار

هیر و همکاران (Lancet 2023) در تحلیل تلفیقی OAKS/DERBY، کاهش آماری معنی‌دار GA را در هر دو فاصله تزریق ماهانه و یک ماه در میان گزارش کردند²⁾. بهبود معنی‌دار در BCVA (بهترین دید اصلاح‌شده) در هیچ‌یک از دو مطالعه مشاهده نشد²⁾.

آزمون طولانی‌مدت GALE (36 ماه)

آزمون GALE یک آزمون طولانی‌مدت است که داده‌های 36 ماهه را ارزیابی می‌کند. در گروه تزریق ماهانه، حفظ حساسیت ناحیه اتصال (junctional zone) ارزیابی‌شده با میکروپری‌متری تفاوت آماری معنی‌داری (P=0.0156) نشان داد⁴⁾.

روش تجویز

15 mg/0.1 mL به صورت تزریق داخل زجاجیه‌ای تجویز می‌شود. فاصله تزریق می‌تواند ماهانه یا یک ماه در میان انتخاب شود³⁾.

مقایسه با آوا‌سین‌کاپتادو‌پگول

در مقایسه با آوا‌سین‌کاپتادو‌پگول (Izervay؛ مهارکننده C5 کمپلمان)، پگستاکوپلان با هدف قرار دادن C3، مهار بالادستی‌تری در مسیر کمپلمان ایجاد می‌کند³⁾.

پگستاکوپلان

هدف: کمپلمان C3/C3b

محل اثر: مرکز آبشار کمپلمان (بالادست C3 کانورتاز)

فاصله تزریق: ماهانه یا یک ماه در میان

تأیید FDA: فوریه 2023

آوا‌سین‌کاپتادو‌پگول

هدف: کمپلمان C5

محل اثر: پایین‌دست آبشار کمپلمان (مهار تشکیل MAC)

فاصله تجویز: یک بار در ماه یا یک ماه در میان

تأیید FDA: اوت 2023

عوارض جانبی

فراوانی عوارض جانبی به شرح زیر است³⁾.

عوارض جانبی	فراوانی
التهاب داخل چشمی (IOI)	2.1 تا 3.8%
بروز CNV جدید	یک بار در ماه 11% / یک ماه در میان 8% (OAKS)
اندوفتالمیت	0.03% به ازای هر تزریق
واسکولیت شبکیه	0.01% به ازای هر تزریق (پس از عرضه)

التهاب داخل چشمی (IOI): عارضه‌ای است که در 2.1 تا 3.8% موارد گزارش شده است³⁾. علائمی مانند قرمزی، تاری دید و مگس‌پرانی دارد و اغلب با قطره‌های استروئیدی درمان می‌شود.

ایجاد عروق جدید مشیمیه (CNV): در مطالعه OAKS، CNV جدید در 11% از گروه تزریق ماهانه و 8% از گروه تزریق دو ماه یکبار رخ داد ³⁾. این نشان‌دهنده تبدیل به دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع مرطوب است و نیاز به درمان اضافی با داروهای ضد VEGF دارد.

واسکولیت انسدادی شبکیه: در مطالعات پس از بازاریابی (کمیته REST ASRS) با فراوانی 0.01% به ازای هر تزریق گزارش شده است ⁷⁾. اگرچه نادر است، اما یک عارضه جانبی جدی است که می‌تواند تأثیر قابل توجهی بر پیش‌آگهی بینایی داشته باشد (به بخش «پاتوفیزیولوژی» مراجعه کنید). مواردی از بروز در اولین تزریق گزارش شده و فراوانی آن حدود 1/4000 تخمین زده می‌شود ⁷⁾.

نکات احتیاطی و عوارض جانبی در درمان

• واسکولیت شبکیه یک عارضه جانبی جدی است؛ در صورت کاهش ناگهانی بینایی، قرمزی یا درد چشم پس از تزریق، باید فوراً به چشم‌پزشک مراجعه شود.
• از آنجایی که ایجاد CNV جدید با فراوانی مشخصی رخ می‌دهد، نظارت منظم با OCT و FA ضروری است.
• این دارو در ژاپن تأیید نشده است و در حال حاضر در این کشور تجویز نمی‌شود.

Q آیا پگستاکوپلان بینایی را بهبود می‌بخشد؟

A

در مطالعات OAKS/DERBY بهبود معنی‌داری در BCVA مشاهده نشد ^{2, 3)}. اثر آن مهار گسترش ضایعه GA است و هدف اصلی کند کردن پیشرفت بیماری است. داده‌های 36 ماهه مطالعه GALE نشان‌دهنده حفظ عملکرد است ⁴⁾.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

ارتباط سیستم کمپلمان با GA

یکی از علل اصلی GA فعال‌سازی مزمن و ناقص سیستم کمپلمان است. با افزایش سن طبیعی، دروسن در زیر RPE تجمع می‌یابد که حاوی اجزای C3، C3a، C3b و C5b-9 (کمپلکس حمله غشایی؛ MAC) است. این اجزای کمپلمان التهاب مزمن را تداوم می‌بخشند و منجر به آسیب غیرقابل برگشت RPE و فتورسپتورها (آتروفی جغرافیایی) می‌شوند.

مکانیسم اثر پگستاکوپلان

پگستاکوپلان یک پپتید پگیله است که با میل ترکیبی بالا به C3 کمپلمان و قطعه فعال شده آن C3b متصل می‌شود. با مهار شکافتن C3، از تشکیل کمپلکس C3 کانورتاز جلوگیری کرده و فعال‌سازی مسیرهای کلاسیک، جایگزین و لکتین را در مرحله C3 مهار می‌کند. این امر تولید C3a و C5a (آنافیلاتوکسین‌ها) و تشکیل MAC را در پایین‌دست مهار می‌کند.

مکانیسم التهاب داخل چشمی و واسکولیت شبکیه

التهاب داخل چشمی (IOI) یک واکنش التهابی غیراختصاصی پس از تزریق است که بخشی از پاسخ ایمنی داخل زجاجیه‌ای در نظر گرفته می‌شود.

واسکولیت انسدادی شبکیه یک عارضه جانبی شدیدتر است و تصور می‌شود که واکنش حساسیت نوع IV (تأخیری، سلولی) در آن نقش دارد^{1, 9, 10)}. در گزارش موردی Douros و همکاران، یک زن 78 ساله 11 روز پس از اولین تزریق به واسکولیت انسدادی شبکیه مبتلا شد¹⁾. خونریزی‌های پراکنده شبکیه، غلاف عروقی، خونریزی اتاق قدامی و خونریزی زجاجیه مشاهده شد و کشت و HSV-PCR منفی بودند. با استروئید سیستمیک (پردنیزولون با دوز بالا) و تزریق داخل زجاجیه‌ای آفلیبرسپت درمان شد و در نهایت VA 20/400 پایدار ماند¹⁾.

Baumal و همکاران (Ophthalmology 2020) در مطالعه مقایسه‌ای با واسکولیت مرتبط با برولوسیزوماب نشان دادند که واسکولیت شبکیه پس از تجویز داروهای ضد VEGF ممکن است واکنش حساسیت نوع II یا IV ناشی از دارو باشد⁹⁾. مکانیسم واسکولیت ممکن است بین داروها متفاوت باشد و مکانیسم دقیق واسکولیت مرتبط با پگستاکوپلان هنوز در دست بررسی است.

Witkin و همکاران (Ophthalmology 2017) در تحلیل واسکولیت انسدادی هموراژیک شبکیه (HORV) پس از تجویز وانکومایسین به نقش واکنش حساسیت نوع IV اشاره کردند¹⁰⁾ و شباهت مکانیسمی با واسکولیت مرتبط با پگستاکوپلان مورد بحث قرار گرفته است.

---

7. آخرین تحقیقات و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشد. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

ایجاد نقاط پایانی عملکردی

در مطالعه GALE (36 ماه)، علاوه بر مساحت GA با FAF، نقاط پایانی عملکردی با میکروپری‌متری ارزیابی شد. در گروه تزریق ماهانه، تفاوت معنی‌داری در حفظ حساسیت ناحیه مرزی (junctional zone) مشاهده شد (P=0.0156)⁴⁾ و در کارآزمایی‌های بالینی آینده، استفاده از نقاط پایانی عملکردی علاوه بر نقاط پایانی ساختاری (مساحت GA) مورد بحث است. ارزیابی افتراقی cRORA/iRORA نیز در طراحی کارآزمایی‌ها گنجانده می‌شود⁴⁾.

عدم تأیید EMA و MHRA و چالش‌های آینده

آژانس دارویی اروپا (EMA) و آژانس نظارتی داروها و محصولات بهداشتی بریتانیا (MHRA) پگستاکوپلان را تأیید نکرده‌اند⁴⁾. دلیل اصلی این است که اگرچه کاهش مساحت GA نشان داده شده است، اما شواهد کافی برای بهبود بینایی وجود ندارد. چگونگی ارزیابی واگرایی بین نقاط پایانی ساختاری و عملکردی بزرگترین چالش آینده است.

جایگاه مطالعه فاز 2 FILLY

مطالعه FILLY (n=246; Liao و همکاران 2020) یک مطالعه فاز 2 برای پگستاکوپلان (در آن زمان APL-2) بود که برای اولین بار اثر مهار GA را در 12 ماه نشان داد⁸⁾. این مطالعه پایه‌ای برای توسعه بعدی OAKS/DERBY بود.

وضعیت توسعه در ژاپن و چشم‌انداز آینده

تا مارس 2026، پگستاکوپلان در ژاپن تأیید نشده است و تحت پوشش بیمه درمانی داخلی قرار نمی‌گیرد ⁶⁾. در حال حاضر، درمان استاندارد برای GA آتروفیک در دستورالعمل‌های بالینی دژنراسیون ماکولا وابسته به سن ژاپن تعیین نشده است و روند بررسی تأیید داخلی در آینده مورد توجه است.

OAKS/DERBY

حجم مطالعه: 637/621 نفر (فاز 3 RCT)

معیار اصلی ارزیابی: تغییر ناحیه GA در 24 ماه

نتایج: مهار 22%/19% ماهانه و 18%/16% دو ماه یکبار

آزمایش تمدیدی GALE

حجم مطالعه: تمدید OAKS/DERBY (36 ماه)

معیار ارزیابی جدید: میکروپری‌متری

نتایج: حفظ حساسیت در گروه ماهانه P=0.0156

Q چه زمانی پگستاکوپلان در ژاپن در دسترس خواهد بود؟

A

تا مارس 2026، اطلاعاتی درباره درخواست تأیید در ژاپن منتشر نشده است. همچنین در اروپا تأیید نشده است و انتظار می‌رود که انباشت داده‌های مربوط به نقاط پایانی عملکردی در آینده کلید بررسی تأیید باشد ^{4, 6)}.

---

8. منابع

1. Douros S, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101999.
2. Heier JS, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402:1434-1448.
3. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
4. Dinah C, Esmaeelpour M, Rachitskaya AV, De Salvo G, Munk MR. Functional endpoints in patients with geographic atrophy: what to consider when designing a clinical trial. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101421.
5. Fleckenstein M, Mitchell P, Freund KB, et al. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(3):369-390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038.
6. 日本眼科学会. 加齢黄斑変性診療ガイドライン. 2023年版.
7. Witkin AJ, Jaffe GJ, Srivastava SK, Davis JL, Kim JE. Retinal vasculitis after intravitreal pegcetacoplan: report from the ASRS Research and Safety in Therapeutics (ReST) Committee. J Vitreoretin Dis. 2024;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231220224. PMID: 38223782.
8. Liao DS, et al. Complement C3 inhibitor pegcetacoplan for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: a randomized phase 2 trial. Ophthalmology. 2020;127:186-195.
9. Baumal CR, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127:1345-1359.
10. Witkin AJ, et al. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: expanding the spectrum of disease. Ophthalmology. 2017;124:583-595.