تزریق داخل زجاجیه داروی ضد VEGF، با تزریق مستقیم محلول دارویی به داخل حفره زجاجیه، اثر VEGF (تولید عروق جدید و افزایش نفوذپذیری عروق) را مهار میکند. بیماریهای عروقی شبکیه مانند دژنراسیون ماکولا وابسته به سن، ادم ماکولا دیابتی و انسداد ورید شبکیه از موارد اصلی کاربرد آن هستند.
درمان ضد VEGF در دهه ۲۰۰۰ به سرعت وارد کاربرد بالینی شد.
| سال | رویداد |
|---|---|
| ۲۰۰۴ | شروع آزمایشی تجویز داخل چشمی بواسیزوماب |
| ۲۰۰۶ | تأیید رانیبیزوماب توسط FDA (آزمایشهای MARINA/ANCHOR) 12) |
| ۲۰۱۱ | تأیید آفلیبرسپت توسط FDA (آزمایشهای VIEW) 12) |
| ۲۰۱۹ | تأیید برولوسیزوماب توسط FDA (آزمایشهای HAWK/HARRIER) 10) |
| ۲۰۲۲ | تأیید فاریسیماب توسط FDA (آزمایشهای TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
دژنراسیون ماکولای وابسته به سن، ادم ماکولای دیابتی و انسداد ورید شبکیه سه بیماری اصلی قابل درمان هستند. در همه این موارد، VEGF بیش از حد تولید میشود و نئوواسکولاریزاسیون یا افزایش نفوذپذیری عروقی باعث کاهش بینایی در ماکولا میشود. با تزریق مستقیم داروی ضد VEGF به داخل زجاجیه، این فرآیندهای پاتولوژیک مهار شده و بینایی بهبود یا حفظ میشود. در سالهای اخیر، اندیکاسیونها به PDR، mCNV، ROP و واسکولوپاتی پولیپوئیدال مشیمیهای نیز گسترش یافته است.
| نام دارو | نام تجاری | وزن مولکولی | مکانیسم اثر | دوز | تأیید شده (ژاپن) |
|---|---|---|---|---|---|
| رانیبیزوماب | لوسنتیس® | 48 کیلودالتون | قطعه Fab ضد VEGF-A | 0.5 میلیگرم (AMD/RVO)، 0.3 میلیگرم (DME) | 2009 |
| آفلیبرسپت | آیلیا® | 115 کیلودالتون | مهار VEGF-A/B و PlGF (گیرنده فریبنده) | 2 میلیگرم / 8 میلیگرم (HD) | 2012 |
| پگاپتانیب | ماکوجن® | — | آپتامر VEGF165 | 0.3 میلیگرم | 2008 |
| برولوسیزوماب | بیوویو® | 26 کیلودالتون | VEGF-A scFv | 6 میلیگرم | 2020 |
| فاریسیماب | وابیسمو® | 149 کیلودالتون | آنتیبادی دوگانه VEGF-A + Ang-2 | 6 میلیگرم | 2023 |
| بواکیزوماب | آواستین® | 148 کیلودالتون | VEGF-A IgG کامل | 1.25 میلیگرم | — (خارج از برچسب) |
رانیبیزوماب (لوسنتیس®)
وزن مولکولی: 48 کیلودالتون (قطعه Fab)
مکانیسم اثر: مهار تمام ایزوفرمهای VEGF-A
مطالعات اصلی: اثربخشی در AMD در مطالعات MARINA/ANCHOR تایید شد. در مطالعه CATT معادل بواسیزوماب بود. 12)
ویژگیها: با PDS امکان تزریق هر ۶ ماه یکبار وجود دارد. ۹۸٪ در ۲ سال نیازی به تزریق ماهانه ندارند. در اندیکاسیون ROP از ۴۰٪ دوز بزرگسالان (۰.۲ میلیگرم) استفاده میشود. 12)
آفلیبرسپت (آیلیا®)
وزن مولکولی: ۱۱۵ کیلودالتون (پروتئین همجوش)
مکانیسم اثر: مهار همزمان سه فاکتور VEGF-A، VEGF-B و PlGF. بالاترین میل ترکیبی به VEGF-A با Kd=0.49 pM.
مطالعات اصلی: در مطالعه VIEW غیرپایینتر از رانیبیزوماب بود. با دوز بالای ۸ میلیگرم (HD) تا فواصل ۱۶ هفته. 12, 13)
ویژگیها: طیف گسترده مهار VEGF. در اندیکاسیون ROP از ۲۰٪ دوز بزرگسالان (۰.۴ میلیگرم) استفاده میشود. 13)
برولوسیزوماب (بیوو®)
وزن مولکولی: ۲۶ کیلودالتون (scFv، کوچکترین در میان داروهای موجود)
مکانیسم اثر: با ساختار scFv میتواند با غلظت مولی حدود ۱۲ برابر آفلیبرسپت تجویز شود. نفوذپذیری بافتی بالایی دارد.
مطالعات اصلی: در مطالعات HAWK/HARRIER به غیرپایینتری دست یافت. حداکثر ۵۵٪ فواصل ۱۲ هفته را حفظ کردند. 10)
نکات احتیاطی: در HAWK/HARRIER موارد IOI، واسکولیت شبکیه و انسداد عروق شبکیه گزارش شده است؛ بنابراین باید به علائم التهابی پس از تزریق توجه کرد. 10)
فاریسیماب (وابیسمو®)
وزن مولکولی: 149 کیلودالتون (آنتیبادی IgG دوویژه)
مکانیسم اثر: مهار همزمان VEGF-A و Ang-2 (آنژیوپویتین-2). اولین داروی دو هدفه در جهان.
مطالعات اصلی: TENAYA/LUCERNE (nAMD) تا Q16W. 63% از بیماران nAMD در سال دوم به Q16W دست یافتند. 8)
ویژگیها: در RVO (BALATON/COMINO) میزان ناپدید شدن نشت FA بیشتر از آفلیبرسپت بود. 8)
بواسیزوماب (آواستین®)
وزن مولکولی: 148 کیلودالتون (IgG کامل)
مکانیسم اثر: مهار VEGF-A (استفاده خارج از برچسب در چشم)
مطالعات اصلی: مطالعه CATT اثربخشی مشابه با رانیبیزوماب را تأیید کرد. 12)
وضعیت مصرف: هزینه به طور قابل توجهی کمتر. از فرآورده تزریق وریدی به صورت استریل تقسیمبندی شده استفاده میشود.
پگاپتانیب (ماکوژن®)
مکانیسم اثر: آپتامر اختصاصی VEGF165
وضعیت فعلی: داروی نسل اول تأیید شده در سال 2008. در حال حاضر داروهای نسل جدید غالب هستند. در ایجاد مفهوم اولیه درمان ضد VEGF نقش داشته است.
با توجه به بیماری قابل درمان، تمایل به فاصله تزریق و خطر عوارض جانبی تصمیمگیری میشود. به طور کلی در nAMD، آفلیبرسپت، فاریسیماب و برولوسیزوماب از نظر افزایش فاصله تزریق برتر هستند. در DME، آفلیبرسپت و فاریسیماب استاندارد هستند. برولوسیزوماب با در نظر گرفتن خطر IOI، در بیماران PCV مزیت نرخ بالاتر پسرفت پولیپ را دارد. فاریسیماب امکان تزریق تا Q16W (هر 16 هفته) را دارد که کمترین بار مراجعه را دارد. در نهایت پزشک معالج به طور جامع تصمیمگیری میکند.
در چشمپزشکی، این دارو به صورت خارج از برچسب (آفلیبل) استفاده میشود و فرمولاسیون تزریق وریدی به صورت استریل برای استفاده چشمی آماده میشود. مطالعه CATT اثربخشی مشابه رانیبیزوماب را در بهبود بینایی تأیید کرده است و به دلیل هزینه بسیار پایینتر، به طور گسترده در سراسر جهان استفاده میشود. با این حال، در ژاپن تحت پوشش بیمه نیست و استفاده از آن به تشخیص مرکز درمانی بستگی دارد.
تجویز داروهای ضد VEGF در دو مرحله انجام میشود: فاز القا و فاز نگهدارنده.
برای رانیبیزوماب، روش پایه شامل ۳ تزریق ماهانه (فاز القا) و سپس تزریق PRN در فاز نگهدارنده توصیه میشود. برای آفلیبرسپت، روش پایه شامل ۳ تزریق ماهانه و سپس تزریق ثابت هر دو ماه یا روش T&E است. با این حال، در سالهای اخیر، روش T&E در بسیاری از مراکز اجرا شده است.
| بیماری قابل درمان | داروی توصیهشده | فاز القا | فاز نگهدارنده |
|---|---|---|---|
| nAMD (رانیبیزوماب) | لوسنتیس® 0.5 میلیگرم | ماهی یک بار × ۳ بار1) | PRN (مشاهده ماهانه) |
| nAMD (آفلیبرسپت) | آیلیا® 2 میلیگرم | ماهی یک بار × ۳ بار1) | هر ۲ ماه یک بار ثابت یا T&E (حداکثر ۳ ماه) |
| nAMD (برولوسیزوماب) | بیوویو® 6 میلیگرم | ماهی یک بار × ۳ بار | فواصل ۸ تا ۱۲ هفته10) |
| nAMD (فاریسیماب) | وابیسمو® 6 میلیگرم | Q4W × ۴ بار | Q8W تا Q16W8) |
| DME (آفلایبرسپت) | آیلیا® 2 میلیگرم | ماهی یک بار × ۵ بار2) | هر ۲ ماه یک بار |
| DME (رانیبیزوماب) | لوسنتیس® 0.5 میلیگرم | ماهی یک بار × ۳ بار2) | PRN |
| DME (فاریسیماب) | وابیسمو® 6 میلیگرم | Q4W × ۴ تا ۶ بار | PTI (حداکثر Q16W)8, 13) |
| RVO | آفلایبرسپت/فاریسیماب | Q4W × ۶ ماه | PTI (حداکثر Q16W)8) |
| PDR | رانیبیزوماب 0.3 میلیگرم | — | غیرپایینتر از PRP5) |
| mCNV | آفلیبرسپت/رانیبیزوماب | 1 تا 3 نوبت اولیه | PRN (با امکان بهبودی تکنوبتی)4) |
| ROP (رانیبیزوماب) | Lucentis® 0.2 mg/0.02 mL | نوبت اول | تکرار در صورت عود (با فاصله حداقل 1 ماه)3) |
| ROP (آفلیبرسپت) | Eylea® 0.4 mg/0.01 mL | نوبت اول | تکرار در صورت عود (با فاصله حداقل 1 ماه)3) |
مدیریت PCV (پولیپوئیدال کوروئیدوواسکولوپاتی): برولوسیزوماب با نرخ محو شدن پولیپ حدود 79% از سایر داروها بهتر است و فاصله 12 هفتهای در 76% موارد (هفته 48) حفظ میشود. 14) فاریسیماب حتی در موارد PCV مقاوم به رانیبیزوماب مؤثر گزارش شده است. 15)
مطالعه BALATON (BRVO، n=553) 8): فاریسیماب 6.0 میلیگرم در مقابل آفلیبرسپت 2.0 میلیگرم Q4W، تغییر BCVA در هفته 24 به ترتیب 16.9+ و 17.5+ حرف (غیرپایینتر بودن، حد پایین 95.03% CI > 4- حرف). تغییر CST: 311.4- میکرومتر در مقابل 304.4- میکرومتر. بهبود ≥15 حرف: فاریسیماب 56.1% در مقابل آفلیبرسپت 60.4%. نرخ消失 نشت FA: فاریسیماب 33.6% در مقابل آفلیبرسپت 21.0% (p اسمی = 0.0023) که به طور معنیداری فاریسیماب برتر بود.
مطالعه COMINO (CRVO/HRVO، n=729) 8): با همان رژیم، تغییر BCVA در هفته 24 به ترتیب 16.9+ و 17.3+ حرف (غیرپایینتر بودن). تغییر CST: 461.6- میکرومتر در مقابل 448.8- میکرومتر. بهبود ≥15 حرف: فاریسیماب 56.6% در مقابل آفلیبرسپت 58.1%. نرخ消失 نشت FA: فاریسیماب 44.4% در مقابل آفلیبرسپت 30.0% (p اسمی = 0.0002) که به طور معنیداری برتر بود و اثر تثبیت عروقی ناشی از مهار Ang-2 را نشان داد.
ایمنی IOI در RVO (هفته 24) 8): در مطالعه COMINO، IOI در فاریسیماب 2.2% در مقابل آفلیبرسپت 1.1%. 2 مورد یووئیت شدید (گروه فاریسیماب). در هر دو مطالعه BALATON/COMINO هیچ مورد واسکولیت شبکیه گزارش نشد. رویدادهای APTC: BALATON فاریسیماب 1.1% در مقابل آفلیبرسپت 1.5%، COMINO 1.1% در مقابل 1.4% که مشابه بود.
درمان کمکی (RVO): در ادم ماکولای BRVO، درمان ترکیبی رانیبیزوماب با لیزر زیرآستانهای میکروپالس در مقایسه با تکدرمانی بررسی شده است 11).
داروهای ضد VEGF تأیید شده برای درمان ROP (تا دسامبر 2022) دو داروی زیر هستند. 3)
اندیکاسیون درمان (بر اساس معیارهای مطالعه ETROP) 3):
دادههای کارآزمایی بالینی اصلی 26, 28, 30):
| کارآزمایی | دارو/دوز | n | نرخ موفقیت درمان | نرخ موفقیت لیزر | یادداشت |
|---|---|---|---|---|---|
| BEAT-ROP30) | بواسیزوماب 0.625 میلیگرم | 150 | عود ناحیه I 4% | عود ناحیه I 22% | برتری بواسیزوماب در RV ناحیه I |
| RAINBOW26) | رانیبیزوماب 0.2 میلیگرم | 225 | 80.0% | 66.2% | نزدیکبینی شدید در 5 سالگی: 8% در مقابل 24% با لیزر |
| FIREFLEYE28) | آفلیبرسپت 0.4 میلیگرم | 118 | 85.5% | 82.1% | معیار عدمبرتری را برآورده نکرد اما از آستانه 66% فراتر رفت |
نتایج بلندمدت مطالعه RAINBOW26, 29): نزدیکبینی شدید در 5 سالگی: 8% در گروه رانیبیزوماب 0.2 میلیگرم در مقابل 24% در گروه لیزر (تفاوت معنیدار). نرخ ناهنجاریهای ساختاری: 1.5% در گروه رانیبیزوماب 0.2 میلیگرم در مقابل 10% در گروه لیزر. نرخ تجویز مجدد 31%، زمان درمان مجدد 4 تا 16 هفته پس از تزریق (میانه 8 هفته).
نتایج پیگیری مطالعه FIREFLEYE28): نرخ عود 21.9%، نرخ تجویز مجدد 17.8%، میانگین زمان تا تجویز مجدد 11 هفته (4 تا 17 هفته). در FIREFLEYE Next (پیگیری تا 2 سال) هیچ رویداد نامطلوب مرتبط با درمان در رشد جسمی و عصبی مشاهده نشد.
مقایسه نرخ عود بین داروها3):
نکات مهم در A-ROP 3): در A-ROP، درمان با anti-VEGF به تنهایی در 75.0 تا 87.5% موارد نیاز به درمان اضافی دارد. عود زودرس در 1 تا 3 هفته پس از تزریق رخ میدهد و در صورت عود کمتر از یک ماه، لیزر فوتوکوآگولاسیون همزمان استفاده میشود. در صورت تکثیر فیبروز وسیع، درمان با anti-VEGF به تنهایی منع مصرف دارد (خطر جداشدگی کششی شبکیه به دلیل انقباض).
تکنیک تزریق در ROP (تفاوتها با بزرگسالان) 3):
پیگیری 3): اگر عروق شبکیه تا Zone III گسترش نیافته باشند، معاینه فوندوس یک بار در هفته تا 17 هفته پس از تزریق توصیه میشود. معاینات منظم فوندوس تا یک سال پس از تزریق ادامه یابد (جداشدگی کششی شبکیه 4 تا 335 روز پس از تزریق گزارش شده است).
در مطالعه Protocol T، آفلیبرسپت در یک سال بیشترین بهبود بینایی را داشت. با این حال، در گروه خفیف (BCVA ≥ 20/40) تفاوت آماری معنیداری بین سه دارو وجود نداشت. 13) فاریسیماب در مطالعات YOSEMITE/RHINE بهبود بینایی مشابه آفلیبرسپت را نشان داد در حالی که فاصله تزریق در مرحله نگهدارنده را بیشتر افزایش داد (در سال دوم، 60 تا 64% به Q16W رسیدند). 8) انتخاب دارو بر اساس شرایط بیمار و ترجیح دفعات مراجعه انجام میشود.
درمان anti-VEGF سریع و کم تهاجم است و در مطالعه RAINBOW نتایج بلندمدت بهتری از نظر حفظ میدان بینایی و پیشگیری از نزدیکبینی نسبت به لیزر نشان داد (نزدیکبینی شدید در 5 سالگی 8% در مقابل 24%). 26, 29) از سوی دیگر، لیزر درمانی عروقی شدن شبکیه را پس از درمان کاملتر میکند. در درمان anti-VEGF، پیگیری طولانیمدت فوندوس برای عود (رانیبیزوماب 20 تا 83%) ضروری است و در مطالعه FIREFLEYE نیز نرخ عود 21.9% گزارش شده است. 28) در A-ROP با تکثیر فیبروز وسیع، درمان با anti-VEGF به تنهایی ممکن است منع مصرف داشته باشد. 3)
بیحسی: با توجه به احتمال پاشیده شدن ماده ضدعفونی به چشم مقابل، پس از تجویز قطره چشمی بنوکسیل® در هر دو چشم، قطره چشمی زایلوكائین ۴٪ دو بار در چشم تحت درمان استفاده شود.
نکات مهم در ضدعفونی با PA ید:
اقدامات ضد باکتریهای دهانی: با استفاده از درپوش سوراخدار و ماسک زدن جراح، دستیار و همه بیماران از پخش قطرات جلوگیری شود. از آنجایی که باکتریهای دهانی از عوامل ایجادکننده اندوفتالمیت باکتریایی هستند، بهتر است با درپوش و ماسک فضای بین چشم و دهان مسدود شود تا تنفس به سطح چشم نرسد.
فاصله ورود از لیمبوس جراحی به شرح زیر است. رعایت موقعیت ورود امکان ورود از ناحیه پارس پلانا (پشت چینهای مژگانی) را فراهم کرده و از آسیب عدسی و خونریزی زجاجیه جلوگیری میکند.
| وضعیت چشم | فاصله از لیمبوس |
|---|---|
| چشم دارای عدسی طبیعی | 4 میلیمتر (پارس پلانا) |
| چشم بدون عدسی یا دارای لنز داخل چشمی | 3.5 میلیمتر |
| نوزاد نارس (ROP) | 1.0 تا 1.5 میلیمتر |
سوزن به سمت مرکز حفره زجاجیه وارد میشود. ورود در نزدیکی لیمبوس باعث آسیب به چینهای مژگانی و خونریزی زجاجیه میشود و به دلیل نزدیکی به عدسی، خطر آسیب عدسی افزایش مییابد.
از آنجایی که تزریق پس از بیحسی موضعی با قطره (بنوکسیل®، زایلواکائین 4%) انجام میشود، درد حین تزریق ناچیز است. ممکن است احساس سوزش ناشی از ماده ضدعفونیکننده (ید پوویدون) وجود داشته باشد، اما برای ناراحتی اولیه پس از عمل، قطره هیالورونات سدیم مؤثر است.
اندوفتالمیت عفونی جدیترین عارضه است و میزان بروز آن حدود 0.027 تا 0.065% میباشد. در صورت بروز، نیاز به درمان فوری با تزریق داخل زجاجیهای 1.0 میلیگرم وانکومایسین و 2.0 میلیگرم سفتازیدیم دارد.
مهمترین اقدام پیشگیرانه:
در مورد استفاده از قطرههای آنتیبیوتیک پیشگیرانه پس از جراحی، چندین مطالعه نشان دادهاند که میزان بروز اندوفتالمیت را کاهش نمیدهند و شواهد در مورد اثربخشی آنها متناقض است.
یک واکنش التهابی داخل چشمی بدون عفونت باکتریایی است که به عنوان یک عارضه نادر پس از تزریق داروهای ضد VEGF گزارش شده است7). از آنجایی که فراوانی آن بسته به دارو، روش تهیه و لوت متفاوت است، اولویت با افتراق از اندوفتالمیت عفونی است.
در تحلیل 1044 مورد از IRIS Registry، پیامدهای ویترکتومی زودهنگام برای اندوفتالمیت پس از تزریق داخل زجاجیهای در دادههای بزرگ بررسی شده است24).
برولوسیزومب نسبت به سایر داروهای ضد VEGF باعث بروز IOI با فراوانی بیشتری میشود.
| آزمایش/جمعیت | بروز IOI | یادداشتها |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (مرتبط با IOI) | گزارش شده | مراقب عوارض التهابی شامل واسکولیت شبکیه و انسداد عروق باشید10) |
| KESTREL (6 میلیگرم) | 3.7% (شاهد 0.5%) | آزمایش DME10) |
| MERLIN (فاصله 4 هفته) | 9.3% | قطع آزمایش10) |
| موارد ژاپنی | گزارش شده در گزارش موارد و اطلاعات پس از بازاریابی | در تخمین فراوانی احتیاط کنید |
| پس از عرضه به بازار (واسکولیت + انسداد ترکیبی) | 3.73/10,000 تزریق |
اکثر موارد IOI در ۶ ماه اول و پس از ۴ تزریق اول رخ میدهد. 10)
مکانیسم: احتمال دخالت مکانیسمهای التهابی از طریق آنتیبادیهای ضد دارو یا کمپلکسهای ایمنی مورد بحث است. 10, 25)
اسکلریت (اولین گزارش جهانی): اسکلریت خلفی پس از تزریق برولوسیزوماب در ۳ بیمار ژاپنی گزارش شده است که با افزایش فشار داخل چشم به ۲۴-۴۹ میلیمتر جیوه همراه بود و در یک مورد به انسداد شریان شبکیه و واسکولیت پیشرفت کرد. 9)
درمان: تزریق زیر ملتحمه یا زیر کپسول تنون ۵-۲۰ میلیگرم تریامسینولون استونید (STTA) مؤثر است. ترکیب با تجویز پیشگیرانه STTA نیز گزارش شده است. 20, 21)
بروز IOI در nAMD ۲.۰٪، DME ۱.۳٪ و RVO ۱.۴٪ است و در موارد تزریق دوطرفه به ۸.۵٪ میرسد. 8) در بررسیهای پس از عرضه، واسکولیت شبکیه ۰.۱۷/۱۰,۰۰۰ تزریق با فراوانی کم است، اما واسکولیت شبکیه انسدادی هموراژیک (HORV) میتواند پیامد شدیدی داشته باشد. 8) موارد IOI و واسکولیت شبکیه مرتبط با فاریسیماب در گزارشهای موردی جمعآوری شده است و در موارد شدید، HORV مشکلساز است. 16-18)
پارگی RPE در گروه فاریسیماب در TENAYA ۲.۷٪ و LUCERNE ۳.۰٪ رخ داده است و ارتفاع PED بیش از ۵۵۰ میکرومتر یک عامل خطر است. 19)
در بیماران ROP، پس از درمان ضد VEGF، غشای فیبروواسکولار به سرعت منقبض شده و باعث جداشدگی شبکیه کششی (TRD) میشود که سندرم کرانچ نامیده میشود. 27)
پس از درمان ضد VEGF، ممکن است عروقی شدن کامل شبکیه حاصل نشود و شانتهای عروقی یا الگوهای انشعاب غیرطبیعی در مرز عروقی-بدون عروق تشکیل شود. 27) پیگیری طولانیمدت (برای ارزیابی خطر عود و عوارض دیررس) ضروری است. آنژیوگرافی فلورسئین برای ارزیابی رشد طبیعی عروق شبکیه مفید است.
افزایش گذرای فشار داخل چشم بلافاصله پس از تزریق در تمام بیماران رخ میدهد. با تزریق 0.05 میلیلیتر، فشار داخل چشم بلافاصله به 50 میلیمتر جیوه افزایش مییابد، اما معمولاً برگشتپذیر است. در صورت سابقه گلوکوم، باید به افزایش پایدار فشار داخل چشم توجه کرد و در صورت لزوم با پاراسنتز اتاق قدامی کاهش فشار داد.
از نظر تئوری خطر سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد وجود دارد. در مطالعه HAWK بر روی برولوسیزوماب، ATE در 1.1 تا 1.4٪ مشاهده شد. 10) در بیماران با سابقه قبلی، تجویز با احتیاط ضروری است.
در صورت کاهش ناگهانی بینایی، بدتر شدن مگسپران، قرمزی یا درد چشم، فوراً به چشمپزشک مراجعه کنید. پس از تشخیص، تزریق زیر ملتحمه یا زیر کپسول تنون تریامسینولون استونید (STTA) مؤثر است و در بسیاری از موارد التهاب بهبود مییابد. 20, 21) تجویز مجدد باید پس از تأیید فروکش التهاب با LFP (لیزر فلر سل فوتومتر) و با احتیاط تصمیمگیری شود. در صورت همراهی با انسداد عروقی شدید، تجویز مجدد ممکن است منع شود، بنابراین تغییر به داروی جایگزین در نظر گرفته شود.
VEGF با اتصال به VEGFR-1 و VEGFR-2 روی سلولهای اندوتلیال عروقی، تکثیر سلولهای اندوتلیال، افزایش نفوذپذیری عروق و تشکیل عروق جدید را تحریک میکند.
کاهش سطح VEGF با تزریق داخل زجاجیهای باعث کاهش نفوذپذیری عروق و بهبود ادم ماکولا میشود. اثر داروهای ضد VEGF موقتی است، بنابراین تزریق مجدد منظم ضروری است.
بروز ROP در دو مرحله پیشرفت میکند. 27)
فاز I (مرحله توقف عروقی شدن): در محیط پراکسیژن پس از زایمان زودرس، VEGF و IGF-1 مهار میشوند. این امر عروقی شدن طبیعی شبکیه را مختل کرده و شبکیه بدون عروق تشکیل میشود.
فاز II (مرحله رگزایی پاتولوژیک): پس از قطع اکسیژن، شبکیه ایسکمیک که با رشد بزرگتر میشود، VEGF اضافی آزاد میکند. در مرز عروقی-بدون عروق، رگزایی پاتولوژیک رخ میدهد و از خط مرزی و برجستگی مرحله 1-2 به رگزایی خارج شبکیه مرحله 3 پیشرفت میکند. در موارد شدید، به جداشدگی شبکیه کششی مرحله 4-5 منجر میشود.
داروهای ضد VEGF با مهار تولید اضافی VEGF در فاز II، از رگزایی پاتولوژیک جلوگیری میکنند. اما از آنجایی که عروقی شدن فیزیولوژیک وابسته به VEGF را نیز مهار میکنند، باید تأثیر بر رشد طبیعی عروق را با دقت پایش کرد.
| دارو | وزن مولکولی | تمایل به VEGF-A (Kd) | هدف |
|---|---|---|---|
| برولوسیزوماب | 26 کیلودالتون | 28.4 پیکومولار | VEGF-A (همه ایزوفرمها) |
| رانیبیزوماب | 48 کیلودالتون | 20.6 پیکومولار | VEGF-A (همه ایزوفرمها) |
| آفلیبرسپت | 115 کیلودالتون | 0.49 پیکومولار (بالاترین) | VEGF-A/B و PlGF |
| بواکیزوماب | 148 کیلودالتون | 35.1 پیکومولار | VEGF-A |
| فاریسیما | 149 کیلودالتون | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2 به عنوان آنتاگونیست گیرنده Tie-2 در بیثباتی عروقی نقش دارد. فاریسیما با مهار Ang-2 مسیر Tie-2 را نرمال کرده، پایداری عروق را بهبود میبخشد و حساسیت به VEGF را کاهش میدهد. این اثر مهاری دوگانه، مبنای فارماکولوژیکی افزایش فاصله تزریق است.
دلیل تجویز 3 تا 5 تزریق ماهانه ثابت در فاز القایی، سرکوب قوی و زودهنگام فعالیت بیماری است. در روش T&E، چارچوبی فراهم میشود که تا زمانی که غلظت دارو در زجاجیه در محدوده درمانی باقی میماند، از عود جلوگیری کند.
در PDS (سیستم تحویل پورت) رانیبیزوماب، با تزریق مجدد هر 6 ماه، 98% بیماران نیازی به تزریق ماهانه نداشتند. 12) در سال 2025، افزودن اندیکاسیون برای DME در نظر گرفته شده است. 13) انتظار میرود بار تزریق به طور قابل توجهی کاهش یابد.
در مطالعه PULSAR (AMD)، 79٪ از بیماران در هفته 48 فاصله 12 هفته و 77٪ فاصله 16 هفته را حفظ کردند.12) در مطالعه PHOTON (DME)، 93٪ به فاصله 12 هفته یا بیشتر دست یافتند.13)
مطالعه PROUD (کره جنوبی) که بر روی PCV و نوع 1 تلانژکتازی ماکولار (AT1) متمرکز است، در حال انجام است و انتظار میرود شواهدی برای بیماریهای خاص آسیا جمعآوری کند.14, 23)
مطالعه SALWEEN که اثر فاریسیماب را در بیماران PCV بررسی میکند، در حال انجام است.22) سطوح بالای Ang-2 در زلالیه بیماران PCV تأیید شده است و انتظار میرود مهار Ang-2 اثر افزایشی داشته باشد.
تجویز همزمان تریامسینولون استونید زیر ملتحمه و زیر تونون (STTA) با برولوسیزوماب ممکن است هم در پیشگیری از IOI و هم در کنترل تراوش مؤثر باشد.20, 21) تحقیقات برای استانداردسازی دوز بهینه و زمانبندی تجویز در حال انجام است.
برای تشخیص زودهنگام اندوفتالمیت آسپتیک از عفونی، اندازهگیری پروفایل سیتوکینها (IL-6، IL-8، IL-10) در زجاجیه به عنوان یک ابزار کمکی امیدوارکننده است.7)
بیوسیمیلارهای رانیبیزوماب و بواسیزوماب در حال ظهور هستند. کاهش قابل توجه هزینه انتظار میرود نرخ ادامه درمان و دسترسی به مراقبت را بهبود بخشد.12)
SAFER-ROP به عنوان یک پروتکل استاندارد برای مقابله با چالشهای خاص نوزادان (پیشگیری از عفونت در محیط NICU و پایش پس از تزریق) پیشنهاد شده است. این پروتکل بر اساس سرواژههای Short Needle, Antiseptic/Antibiotic, Follow-Up, Extra Attention to Detail, Recheck برای استانداردسازی روشها در هر مرکز استفاده میشود.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2024.
Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, Kovach JL, Vemulakonda GA, Ying GS, Flaxel CJ; American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Retina/Vitreous Committee. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.
日本未熟児網膜症研究会. 未熟児網膜症に対する抗VEGF療法の手引き（第2版）. 2024.
Ikuno Y, Ohno-Matsui K, Wong TY, et al. Intravitreal aflibercept injection for myopic choroidal neovascularization: the MYRROR study. Ophthalmology. 2015;122(6):1220-1227. doi:10.1016/j.ophtha.2015.07.013. PMID:26300374.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [Protocol S data]
American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusion Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [BRAVO data]
Baudin F, et al. Sterile endophthalmitis after anti-vascular endothelial growth factor agents: a literature review. J Fr Ophtalmol. 2015;38(9):865-871. PMID:26501239.
Tadayoni R, Paris LP, Danzig CJ, et al. Efficacy and safety of faricimab for macular edema due to retinal vein occlusion: 24-week results from the BALATON and COMINO trials. Ophthalmology. 2024;131(8):950-960.
Takayama T, et al. Scleritis following intravitreal brolucizumab injection: a case series. J Med Case Rep. 2024;18:80.
Sharma A, et al. Understanding retinal vasculitis associated with brolucizumab. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(6):1508-1510. PMID:34014141.
Nawar AE. Subthreshold micropulse laser combined with ranibizumab versus ranibizumab monotherapy in branch retinal vein occlusion with macular edema. Clin Ophthalmol. 2022;16:1139-1151.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-related macular degeneration preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P1-P68.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Diabetic retinopathy preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P99-P168.
Sen P, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: update on diagnosis and treatment. Clin Ophthalmol. 2023;17:53-70.
Bloom J, Madani R, Haidar AJ, Alasil T. Faricimab treatment of polypoidal choroidal vasculopathy resistant to intravitreal ranibizumab injections and ranibizumab port delivery (Susvimo). J VitreoRetin Dis. 2024;8(6):731-734. PMID:39554622.
Siddiqui MZ, Durrani A, Smith BT. Faricimab-associated retinal vasculitis. J VitreoRetin Dis. 2024;8(5):627-630.
Dhillon N, Macleod S. Intraocular inflammation following intravitreal faricimab: insights from five bilateral cases. J VitreoRetin Dis. 2025.
Yavari N, Gupta AS, Mitsios A, et al. Bilateral hemorrhagic occlusive retinal vasculitis and panuveitis following intravitreal faricimab injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2026;41:102532.
Clemens CR, Alten F, Zimmermann JA, Eter N. Old problem in a new guise: retinal pigment epithelium tear after intravitreal faricimab injection. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:241-244.
Shigemoto Y, et al. Combination therapy of STTA and IVbr for brolucizumab-related IOI. Medicine. 2021;100(42):e27580.
Saito M, et al. IOI after IVbr monitored by laser flare-cell photometer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101727.
Cheung CMG, Lai TYY, Teo K, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: consensus nomenclature and non-indocyanine green angiograph diagnostic criteria. Eye. 2024;39:819-834.
Carta V, et al. Effect of intravitreal brolucizumab in PCV with foveal lipid exudation. Cureus. 2023;15(10):e47942.
Breazzano MP, Bond JB 3rd, Beardsley RM, et al. Endophthalmitis after intravitreal injection: early pars plana vitrectomy outcomes from the IRIS Registry (Intelligent Research in Sight). Ophthalmology. 2024. PMID:38432901.
Teo KYC, et al. Brolucizumab-associated intraocular inflammation: type IV hypersensitivity and cytokine activation. Am J Ophthalmol. 2024.
Stahl A, Lepore D, Fielder A, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very preterm infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10208):1551-1559. doi:10.1016/S0140-6736(19)30690-5. PMID:31126750.
Marra KV, Chen JS, Nudleman E, Robbins SL. Review of retinopathy of prematurity management in the anti-VEGF era: evolving global paradigms, persistent challenges and our AI-assisted future. Ophthalmic Res. 2025.
Stahl A, Lepore D, Fielder AR, et al. Aflibercept vs laser for retinopathy of prematurity: the FIREFLEYE randomized clinical trial. JAMA. 2022;328(4):348-359. doi:10.1001/jama.2022.10727. PMID:35862896.
Marlow N, Reynolds JD, Lepore D, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): five-year outcomes. eClinicalMedicine. 2024;71:102567.
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-615.
