حقن الأدوية المضادة لـ VEGF داخل الزجاجي هو علاج يتم عن طريق حقن الدواء مباشرة في التجويف الزجاجي لتثبيط تأثير VEGF (تكوين الأوعية الدموية وزيادة نفاذية الأوعية). المؤشرات الرئيسية تشمل أمراض الأوعية الدموية الشبكية مثل التنكس البقعي المرتبط بالعمر، الوذمة البقعية السكرية، وانسداد الوريد الشبكي.
تقدم التطبيق السريري للعلاج المضاد لـ VEGF بسرعة في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين.
| السنة | الحدث |
|---|---|
| 2004 | بدء الاستكشاف للإعطاء داخل العين للبيفاسيزوماب |
| 2006 | موافقة إدارة الغذاء والدواء على رانيبيزوماب (تجارب MARINA/ANCHOR) 12) |
| 2011 | موافقة إدارة الغذاء والدواء على أفليبيرسيبت (تجارب VIEW) 12) |
| 2019 | موافقة إدارة الغذاء والدواء على برولوسيزوماب (تجارب HAWK/HARRIER) 10) |
| 2022 | موافقة إدارة الغذاء والدواء على فاريسيماب (تجارب TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
الضمور البقعي المرتبط بالعمر، الوذمة البقعية السكرية، وانسداد الوريد الشبكي هي الأمراض الرئيسية الثلاثة المستهدفة. في كل هذه الحالات، يتم إنتاج VEGF بشكل مفرط، مما يؤدي إلى تكوين أوعية دموية جديدة وزيادة نفاذية الأوعية، مما يسبب فقدان البصر في المنطقة البقعية. عن طريق حقن الأدوية المضادة لـ VEGF مباشرة في الجسم الزجاجي، يتم تثبيط هذه العمليات المرضية لتحسين أو الحفاظ على الرؤية. في السنوات الأخيرة، توسعت المؤشرات لتشمل PDR، mCNV، ROP، واعتلال المشيمية السليلي.
| اسم الدواء | الاسم التجاري | الوزن الجزيئي | آلية العمل | الجرعة | الموافقة (اليابان) |
|---|---|---|---|---|---|
| رانيبيزوماب | لوسينتيس® | 48 كيلو دالتون | جزء Fab المضاد لـ VEGF-A | 0.5 ملغ (AMD/RVO)، 0.3 ملغ (DME) | 2009 |
| أفليبيرسيبت | إيليا® | 115 كيلو دالتون | تثبيط VEGF-A/B و PlGF (مستقبل خادع) | 2 ملغ / 8 ملغ (جرعة عالية) | 2012 |
| بيغابتانيب | ماكوجين® | — | أبتامير VEGF165 | 0.3 ملغ | 2008 |
| برولوسيزوماب | بيوفيو® | 26 كيلو دالتون | VEGF-A scFv | 6 ملغ | 2020 |
| فاريسيماب | فابيسمو® | 149 كيلو دالتون | جسم مضاد ثنائي النوعية لـ VEGF-A + Ang-2 | 6 ملغ | 2023 |
| بيفاسيزوماب | أفاستين® | 148 كيلو دالتون | VEGF-A IgG كامل الطول | 1.25 ملغ | — (خارج المؤشر) |
رانيبيزوماب (لوسينتيس®)
الوزن الجزيئي: 48 كيلو دالتون (جزء Fab)
آلية العمل: يثبط جميع الأشكال الإسوية لـ VEGF-A
التجارب الرئيسية: أثبتت فعالية في الضمور البقعي المرتبط بالعمر في تجارب MARINA/ANCHOR. مكافئ لـ بيفاسيزوماب في تجربة CATT. 12)
الميزات: يمكن إعطاء جرعات تكميلية كل 6 أشهر عبر نظام التوصيل الدوائي المستمر. 98% لا يحتاجون حقنًا شهرية بعد عامين. في اعتلال الشبكية الخداجي، تُستخدم 40% من جرعة البالغين (0.2 ملغ). 12)
أفليبيرسيبت (إيليا®)
الوزن الجزيئي: 115 كيلو دالتون (بروتين اندماجي)
آلية العمل: يثبط ثلاثة عوامل في وقت واحد: VEGF-A وVEGF-B وPlGF. أعلى ألفة لـ VEGF-A مع Kd = 0.49 بيكومولار.
التجارب الرئيسية: أظهر عدم الدونية مقارنة بـ رانيبيزوماب في تجربة VIEW. الجرعة العالية 8 ملغ تسمح بفاصل زمني يصل إلى 16 أسبوعًا. 12, 13)
الميزات: طيف واسع من تثبيط VEGF. في اعتلال الشبكية الخداجي، تُستخدم 20% من جرعة البالغين (0.4 ملغ). 13)
برولوسيزوماب (بيوفيو®)
الوزن الجزيئي: 26 كيلو دالتون (scFv، الأصغر بين الأدوية الحالية)
آلية العمل: بفضل بنية scFv، يمكن إعطاؤه بتركيز مولاري أعلى بحوالي 12 مرة من أفليبيرسيبت. نفاذية عالية للأنسجة.
التجارب الرئيسية: حقق عدم الدونية في تجارب HAWK/HARRIER. ما يصل إلى 55% حافظوا على فاصل زمني 12 أسبوعًا. 10)
ملاحظات: في تجارب HAWK/HARRIER، تم الإبلاغ عن التهاب داخل العين، والتهاب الأوعية الدموية الشبكية، وانسداد الأوعية الدموية الشبكية؛ لذا يجب الانتباه لعلامات الالتهاب بعد الحقن. 10)
فاريسيماب (بابيسمو®)
الوزن الجزيئي: 149 كيلو دالتون (جسم مضاد IgG ثنائي النوعية)
آلية العمل: تثبيط متزامن لـ VEGF-A و Ang-2 (أنجيوبويتين-2). أول دواء ثنائي الهدف في العالم.
التجارب الرئيسية: TENAYA/LUCERNE (nAMD) حتى Q16W. 63% من مرضى nAMD حققوا Q16W في السنة الثانية. 8)
الميزات: في RVO (BALATON/COMINO)، تجاوز معدل اختفاء تسرب FA أفليبرسيبت. 8)
بيفاسيزوماب (أفاستين®)
الوزن الجزيئي: 148 كيلو دالتون (IgG كامل الطول)
آلية العمل: تثبيط VEGF-A (استخدام خارج نطاق الترخيص في طب العيون)
التجارب الرئيسية: أثبتت تجربة CATT فعالية مماثلة لرانيبيزوماب. 12)
الاستخدام: التكلفة أقل بكثير. يتم استخدام المستحضر المخصص للتسريب الوريدي بعد تعبئته بطريقة معقمة.
بيجابتانيب (ماكوجين®)
آلية العمل: أبتامير خاص بـ VEGF165
الوضع الحالي: دواء من الجيل الأول تمت الموافقة عليه في عام 2008. الآن الأدوية من الجيل الجديد هي السائدة. ساهم في تأسيس مفهوم العلاج المضاد لـ VEGF المبكر.
يتم الاختيار بناءً على المرض المناسب، الفاصل الزمني المطلوب للحقن، ومخاطر المضاعفات. بشكل عام، في nAMD، يتفوق أفليبرسيبت وفاريسيماب وبرولوسيزوماب في إطالة الفاصل الزمني للحقن. في DME، يعتبر أفليبرسيبت وفاريسيماب المعيار. برولوسيزوماب، مع مراعاة خطر IOI، له ميزة ارتفاع معدل تراجع الأورام الحميدة في مرضى PCV. فاريسيماب يمكن إعطاؤه حتى Q16W (كل 16 أسبوعًا)، مما يقلل عبء الزيارات. في النهاية، يقرر الطبيب المعالج بشكل شامل.
في مجال طب العيون، يعتبر استخدامًا خارج نطاق التسمية (off-label)، ويتم تحضير المستحضر الوريدي بشكل معقم للاستخدام العيني. أثبتت تجربة CATT فعالية مماثلة لرانيبيزوماب في تحسين حدة البصر، ويستخدم على نطاق واسع عالميًا بسبب انخفاض التكلفة بشكل كبير. ومع ذلك، لا يوجد تغطية تأمينية في اليابان، ويخضع استخدامه لتقدير المؤسسة.
يتم إعطاء الأدوية المضادة لـ VEGF على مرحلتين: مرحلة البدء ومرحلة الصيانة.
بالنسبة لرانيبيزوماب، يوصى بإعطاء 3 جرعات في مرحلة البدء (شهريًا) تليها جرعات PRN في مرحلة الصيانة. بالنسبة لأفليبيرسيبت، يوصى بإعطاء 3 جرعات في مرحلة البدء (شهريًا) تليها جرعات ثابتة كل شهرين أو طريقة T&E. في السنوات الأخيرة، تم اعتماد طريقة T&E في العديد من المؤسسات.
| المرض المستهدف | الدواء الموصى به | مرحلة البدء | مرحلة الصيانة |
|---|---|---|---|
| nAMD (رانيبيزوماب) | لوسينتيس® 0.5 مجم | مرة واحدة شهريًا × 3 مرات1) | PRN (مراقبة شهرية) |
| nAMD (أفليبرسيبت) | إيليا® 2 مجم | مرة واحدة شهريًا × 3 مرات1) | ثابت كل شهرين أو T&E (حتى 3 أشهر) |
| nAMD (برولوسيزوماب) | بيوفيو® 6 مجم | مرة واحدة شهريًا × 3 مرات | فاصل زمني من 8 إلى 12 أسبوعًا10) |
| nAMD (فاريسيماب) | فابيسمو® 6 مجم | Q4W × 4 مرات | Q8W إلى Q16W8) |
| DME (أفليبرسيبت) | إيليا® 2 ملغ | مرة واحدة شهريًا × 5 مرات2) | كل شهرين |
| DME (رانيبيزوماب) | لوسينتيس® 0.5 ملغ | مرة واحدة شهريًا × 3 مرات2) | حسب الحاجة (PRN) |
| DME (فاريسيماب) | فابيسمو® 6 ملغ | كل 4 أسابيع × 4-6 مرات | PTI (بحد أقصى كل 16 أسبوعًا)8, 13) |
| RVO | أفليبرسيبت/فاريسيماب | كل 4 أسابيع × 6 أشهر | PTI (بحد أقصى كل 16 أسبوعًا)8) |
| اعتلال الشبكية السكري التكاثري | رانيبيزوماب 0.3 ملغ | — | غير أدنى من التخثير الضوئي لشبكية العين بالليزر 5) |
| الأوعية المشيمية الجديدة النشطة | أفليبيرسيبت/رانيبيزوماب | 1-3 جرعات أولية | حسب الحاجة (قد يحدث هدوء بجرعة واحدة) 4) |
| اعتلال الشبكية عند الأطفال الخدج (رانيبيزوماب) | لوسينتيس® 0.2 ملغ/0.02 مل | الجرعة الأولى | جرعة إضافية عند الانتكاس (بفاصل شهر أو أكثر) 3) |
| اعتلال الشبكية عند الأطفال الخدج (أفليبيرسيبت) | إيليا® 0.4 ملغ/0.01 مل | الجرعة الأولى | جرعة إضافية عند الانتكاس (بفاصل شهر أو أكثر) 3) |
علاج PCV (اعتلال المشيمية الشبكي السليلي): يتفوق برولوسيزوماب على الأدوية الأخرى في معدل تراجع السلائل بنسبة 79% تقريبًا، ويحقق الحفاظ على فاصل زمني مدته 12 أسبوعًا بنسبة 76% (48 أسبوعًا). 14) هناك تقارير تفيد بأن فاريسيماب فعال حتى في حالات PCV المقاومة لرانيبيزوماب. 15)
تجربة BALATON (BRVO، n=553) 8): فاريسيماب 6.0 مجم مقابل أفليبرسيبت 2.0 مجم كل 4 أسابيع، كان التغير في BCVA عند 24 أسبوعًا +16.9 حرفًا و+17.5 حرفًا على التوالي (تحقيق عدم التفوق، الحد الأدنى لفاصل الثقة 95.03% > -4 أحرف). كان التغير في CST -311.4 ميكرومتر مقابل -304.4 ميكرومتر. تحسن ≥15 حرفًا في 56.1% مع فاريسيماب مقابل 60.4% مع أفليبرسيبت. كان معدل اختفاء تسرب FA 33.6% مع فاريسيماب مقابل 21.0% مع أفليبرسيبت (p اسمي = 0.0023)، مما يدل على تفوق فاريسيماب بشكل ملحوظ.
تجربة COMINO (CRVO/HRVO، n=729) 8): بنفس النظام، كان التغير في BCVA عند 24 أسبوعًا +16.9 حرفًا و+17.3 حرفًا (تحقيق عدم التفوق). التغير في CST -461.6 ميكرومتر مقابل -448.8 ميكرومتر. تحسن ≥15 حرفًا في 56.6% مع فاريسيماب مقابل 58.1% مع أفليبرسيبت. كان معدل اختفاء تسرب FA 44.4% مع فاريسيماب مقابل 30.0% مع أفليبرسيبت (p اسمي = 0.0002)، مما يدل على تفوق كبير وتأثير تثبيت الأوعية الدموية من خلال تثبيط Ang-2.
سلامة IOI في RVO (24 أسبوعًا) 8): في تجربة COMINO، كان IOI 2.2% مع فاريسيماب مقابل 1.1% مع أفليبرسيبت. حدثان من التهاب العنبية الشديد (مجموعة فاريسيماب). لم يتم الإبلاغ عن التهاب الأوعية الدموية الشبكية في كلتا التجربتين BALATON/COMINO. كانت أحداث APTC متشابهة: BALATON 1.1% مع فاريسيماب مقابل 1.5% مع أفليبرسيبت، COMINO 1.1% مقابل 1.4%.
العلاج المساعد (RVO): في وذمة البقعة الصفراء الناتجة عن BRVO، يتم دراسة العلاج المشترك لرانيبيزوماب مع الليزر النبضي الدقيق تحت العتبة مقارنة بالعلاج الأحادي. 11)
الأدوية المضادة لـ VEGF المعتمدة لعلاج ROP (حتى ديسمبر 2022) هي العقاران التاليان. 3)
مؤشرات العلاج (وفقًا لمعايير دراسة ETROP) 3):
بيانات التجارب السريرية الرئيسية 26, 28, 30):
| التجربة | الدواء والجرعة | العدد | معدل نجاح العلاج | معدل نجاح الليزر | ملاحظات |
|---|---|---|---|---|---|
| BEAT-ROP30) | بيفاسيزوماب 0.625 مجم | 150 | المنطقة I: انتكاس 4% | المنطقة I: انتكاس 22% | تفوق بيفاسيزوماب في المنطقة I RV |
| RAINBOW26) | رانيبيزوماب 0.2 ملغ | 225 | 80.0% | 66.2% | قصر نظر شديد في سن 5 سنوات: 8% مقابل 24% بالليزر |
| FIREFLEYE28) | أفليبيرسيبت 0.4 ملغ | 118 | 85.5% | 82.1% | لم يصل إلى معيار عدم الدونية لكنه تجاوز عتبة 66% |
النتائج طويلة المدى لدراسة RAINBOW 26, 29): كان قصر النظر الشديد في سن 5 سنوات 8% في مجموعة رانيبيزوماب 0.2 ملغ مقابل 24% في مجموعة الليزر (فارق ذو دلالة إحصائية). معدل التشوهات الهيكلية 1.5% في مجموعة رانيبيزوماب 0.2 ملغ مقابل 10% في مجموعة الليزر. معدل إعادة الحقن 31%، ووقت إعادة العلاج بين 4 و16 أسبوعًا (متوسط 8 أسابيع).
نتائج متابعة دراسة FIREFLEYE 28): معدل الانتكاس 21.9%، معدل إعادة الحقن 17.8%، متوسط الفترة حتى إعادة الحقن 11 أسبوعًا (4-17 أسبوعًا). في FIREFLEYE Next (متابعة حتى سنتين) لم تظهر أي أحداث سلبية متعلقة بالعلاج على النمو الجسدي أو العصبي.
مقارنة معدلات الانتكاس بين الأدوية 3):
ملاحظات حول A-ROP 3): في A-ROP، يحتاج 75.0-87.5% من المرضى إلى علاج إضافي بعد مضاد VEGF وحده. يحدث انتكاس مبكر خلال 1-3 أسابيع بعد الحقن، وفي حالة الانتكاس خلال أقل من شهر، يُستخدم التخثير الضوئي بالليزر. إذا كان التليف واسع النطاق، لا يُنصح بعلاج مضاد VEGF وحده (خطر انفصال الشبكية الجري بسبب الانكماش).
تقنية الحقن لـ ROP (الاختلافات عن البالغين) 3):
المتابعة 3): إذا لم تمتد الأوعية الدموية للشبكية إلى المنطقة III، يُوصى بفحص قاع العين أسبوعيًا حتى الأسبوع 17 بعد الحقن. استمرار الفحص الدوري لقاع العين لمدة عام بعد الحقن (تم الإبلاغ عن انفصال الشبكية الجري بعد 4-335 يومًا من الحقن).
في تجربة Protocol T، كان تحسين حدة البصر باستخدام أفليبرسيبت هو الأكبر عند عام واحد. ومع ذلك، في المجموعة الخفيفة (BCVA ≥ 20/40)، لم يكن هناك فرق إحصائي كبير بين الأدوية الثلاثة. 13) أظهر فاريسيماب في تجربتي YOSEMITE/RHINE تحسنًا مماثلاً في حدة البصر مقارنة بأفليبرسيبت، مع إمكانية إطالة فترات الحقن في مرحلة الصيانة (تحقيق Q16W بنسبة 60-64% في السنة الثانية). 8) يتم اختيار الدواء بناءً على خلفية المريض وتفضيلات تواتر الزيارات.
يمكن إجراء علاج مضاد VEGF في وقت قصير وبأقل تدخل جراحي، وأظهرت تجربة RAINBOW نتائج طويلة الأمد أفضل من الليزر من حيث الحفاظ على المجال البصري والوقاية من قصر النظر (قصر نظر شديد بنسبة 8% مقابل 24% عند عمر 5 سنوات). 26, 29) من ناحية أخرى، يؤدي العلاج بالليزر إلى اكتمال الأوعية الدموية للشبكية بعد العلاج بسهولة أكبر. يتطلب علاج مضاد VEGF متابعة طويلة الأمد لقاع العين مع مراعاة الانتكاس (20-83% مع رانيبيزوماب)، وقد أبلغت تجربة FIREFLEYE عن معدل انتكاس 21.9%. 28) في A-ROP المصحوب بتليف واسع النطاق، قد لا يكون مضاد VEGF وحده مناسبًا. 3)
التخدير: نظرًا لاحتمال تناثر المطهر ودخوله إلى العين الأخرى، ضع قطرات Benoxil® في كلتا العينين، ثم ضع قطرات Xylocaine® 4% في العين المعالجة مرتين.
ملاحظات حول تطهير PA يود:
تدابير مضادة للبكتيريا الفموية: استخدم غطاءً مثقوبًا وارتدِ الكمامات للجراح والمساعد وجميع المرضى لمنع الرذاذ. نظرًا لأن البكتيريا الفموية تشمل العوامل المسببة لالتهاب باطن العين الجرثومي، فمن المستحسن إغلاق المسافة بين العينين بالغطاء والكمامة لمنع انتشار الزفير إلى سطح العين.
مسافة الإدخال من الحوف الجراحي هي كما يلي. من خلال الالتزام بموضع الإدخال، يصبح الإدخال في الجزء المسطح من الجسم الهدبي (خلف الطيات الهدبية) ممكنًا، مما يمنع تلف العدسة والنزف الزجاجي.
| حالة العين | المسافة من الحوف |
|---|---|
| عين ذات عدسة | 4 مم (الجزء المسطح من الجسم الهدبي) |
| عين بدون عدسة أو عين مزروعة بعدسة داخل العين | 3.5 مم |
| الخدج (اعتلال الشبكية الخداجي) | 1.0-1.5 مم |
تُدخل الإبرة باتجاه مركز التجويف الزجاجي. إذا تم الإدخال بالقرب من الحوف، فقد يتلف الجزء المطوي من الجسم الهدبي مما يسبب نزفًا زجاجيًا، كما تزداد المسافة إلى العدسة مما يزيد من خطر تلف العدسة.
نظرًا لأنه يتم إجراء الحقن بعد تخدير موضعي بقطرات (بنوكسيل®، زايلوكايين 4%)، فإن الألم أثناء الحقن يكون طفيفًا. قد يشعر المريض ببعض الانزعاج من المطهر (PA iodine)، ولكن قطرات هيالورونات الصوديوم فعالة في تخفيف الانزعاج المبكر بعد العملية.
التهاب باطن العين المعدي هو أخطر المضاعفات، ويبلغ معدل حدوثه حوالي 0.027% إلى 0.065%. في حالة حدوثه، يتطلب علاجًا طارئًا بحقن داخل الجسم الزجاجي من فانكومايسين 1.0 ملغ وسيفتازيديم 2.0 ملغ.
أهم إجراء وقائي:
أما بالنسبة لاستخدام قطرات المضادات الحيوية الوقائية بعد الجراحة، فقد أظهرت دراسات متعددة أنها لا تقلل من معدل التهاب باطن العين، ولا يوجد إجماع على فعاليتها.
هو تفاعل التهابي داخل العين دون عدوى بكتيرية، وقد تم الإبلاغ عنه كمضاعف نادر بعد حقن مضادات VEGF 7). نظرًا لاختلاف التكرار حسب الدواء، تحضير المستحضر، والدفعة، يجب إعطاء الأولوية للتمييز عن التهاب باطن العين المعدي.
في تحليل 1,044 حالة من سجل IRIS، تم فحص نتائج استئصال الزجاجية المبكر لالتهاب باطن العين بعد حقن الجسم الزجاجي باستخدام بيانات كبيرة 24).
من المعروف أن بروليزوماب يسبب IOI بمعدل أعلى من أدوية مضادات VEGF الأخرى.
| الدراسة / المجموعة | معدل حدوث IOI | ملاحظات |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (مرتبط بـ IOI) | تم الإبلاغ عنه | الحذر من الأحداث الضائرة الالتهابية بما في ذلك التهاب الأوعية الدموية الشبكية وانسداد الأوعية الدموية10) |
| KESTREL (6 مجم) | 3.7% (الضابط 0.5%) | دراسة DME10) |
| MERLIN (فاصل 4 أسابيع) | 9.3% | تم إيقاف الدراسة10) |
| حالات يابانية | تم الإبلاغ عنها في تقارير الحالات وبيانات ما بعد التسويق | الحذر في تقدير التكرار |
| بعد التسويق (التهاب الأوعية الدموية + الانسداد المشترك) | 3.73/10,000 حقنة |
تحدث معظم حالات التهاب العين الداخلي (IOI) خلال 6 أشهر من الجرعة الأولى وبعد 4 حقنات أو أقل. 10)
الآلية: يُناقش احتمال تورط آليات التهابية بوساطة الأجسام المضادة للدواء أو المعقدات المناعية. 10, 25)
التهاب الصلبة (أول تقرير عالمي): تم الإبلاغ عن التهاب الصلبة الخلفي بعد حقن البرولوسيزوماب في 3 حالات يابانية، مصحوبًا بارتفاع ضغط العين إلى 24-49 مم زئبق، وتطورت إحداها إلى انسداد الشريان الشبكي والتهاب الأوعية الدموية. 9)
العلاج: حقن تريامسينولون أسيتونيد (STTA) بجرعة 5-20 ملغ تحت الملتحمة أو تحت محفظة تينون فعال. كما تم الإبلاغ عن الدمج مع الوقاية بـ STTA. 20, 21)
معدل حدوث IOI هو 2.0% في nAMD و1.3% في DME و1.4% في RVO، وفي حالات الحقن الثنائي بلغ 8.5%. 8) في دراسات ما بعد التسويق، كان التهاب الأوعية الدموية الشبكية نادرًا (0.17/10,000 حقنة)، لكن التهاب الأوعية الدموية الشبكية الانسدادي النزفي (HORV) يمكن أن يؤدي إلى نتائج خطيرة. 8) تم تجميع تقارير حالات التهاب الأوعية الدموية الشبكية وIOI المرتبطة بالفاريسيماب، وفي الحالات الشديدة، يمثل HORV مشكلة. 16-18)
حدث تمزق الظهارة الصباغية الشبكية (RPE) في مجموعة الفاريسيماب بنسبة 2.7% في TENAYA و3.0% في LUCERNE، وكان ارتفاع PED > 550 ميكرومتر عامل خطر. 19)
في مرضى ROP، بعد العلاج المضاد لـ VEGF، قد ينقبض الغشاء الليفي الوعائي بسرعة مسببًا انفصال الشبكية الجري (TRD)، وتسمى هذه المضاعفة متلازمة الكرانش. 27)
قد لا يتحقق تكوين الأوعية الدموية الشبكية الكامل بعد العلاج المضاد لـ VEGF، وقد تتكون أوعية تحويلية وأنماط تفرع غير طبيعية عند الحدود بين الأوعية الدموية والمناطق اللاوعائية. 27) المتابعة طويلة الأمد ضرورية (لتقييم خطر الانتكاس والمضاعفات المتأخرة). تصوير الأوعية بالفلوريسئين مفيد لتقييم التطور الطبيعي للأوعية الشبكية.
ارتفاع ضغط العين العابر مباشرة بعد الحقن يحدث لدى جميع المرضى الذين يتلقون الحقن. حقن 0.05 مل يرفع ضغط العين فوراً إلى 50 مم زئبق، لكنه عادة ما يكون عكوساً. في حالة وجود تاريخ من الجلوكوما، يجب الانتباه لارتفاع ضغط العين المستمر، ويتم تخفيف الضغط عن طريق بزل الغرفة الأمامية إذا لزم الأمر.
يوجد نظرياً خطر الإصابة بالسكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب. في تجربة HAWK للبرولوسيزوماب، لوحظت ATE بنسبة 1.1-1.4%. 10) يجب توخي الحذر عند إعطاء الدواء للمرضى الذين لديهم تاريخ سابق.
في حالة ظهور الأعراض التالية، يجب مراجعة طبيب العيون فوراً: ① انخفاض حاد في الرؤية، ② تفاقم ألم العين أو الاحمرار، ③ زيادة ملحوظة في العوائم، ④ ظهور إفرازات. قد تشير هذه الأعراض إلى التهاب باطن المقلة المعدي أو الالتهاب داخل العين (IOI). يجب الانتباه بشكل خاص خلال 24-72 ساعة بعد الحقن.
في حالة ظهور انخفاض حاد في الرؤية، تفاقم العوائم، احمرار، أو ألم في العين، يجب مراجعة طبيب العيون فوراً. بعد التشخيص، يكون حقن تريامسينولون أسيتونيد (STTA) تحت الملتحمة أو تحت محفظة تينون فعالاً، وتتحسن الالتهابات في معظم الحالات. 20, 21) يتم اتخاذ قرار إعادة الحقن بحذر بعد التأكد من زوال الالتهاب باستخدام مقياس الخلايا بالليزر (LFP) وغيره. في حالة وجود انسداد وعائي شديد، قد يكون إعادة الحقن ممنوعاً، لذا يجب النظر في التحول إلى دواء بديل.
يرتبط VEGF بمستقبلات VEGFR-1 و VEGFR-2 على الخلايا البطانية الوعائية، مما يعزز تكاثر الخلايا البطانية، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية، وتكوين أوعية دموية جديدة.
عندما ينخفض مستوى VEGF عن طريق الحقن داخل الزجاجي، تنخفض نفاذية الأوعية الدموية وتتحسن الوذمة البقعية. تأثير الأدوية المضادة لـ VEGF مؤقت، لذلك يلزم إعادة الجرعات بانتظام.
يتطور مرض ROP على مرحلتين. 27)
المرحلة الأولى (مرحلة توقف الأوعية الدموية): بعد الولادة المبكرة، في بيئة عالية الأكسجين، يتم تثبيط VEGF و IGF-1. وهذا يمنع تكوين الأوعية الدموية الشبكية الطبيعية، مما يؤدي إلى تكوين شبكية لاوعائية.
المرحلة الثانية (مرحلة تكوين الأوعية الدموية المرضية): بعد التوقف عن الأكسجين، يتم إطلاق كميات زائدة من VEGF من الشبكية الإقفارية التي تتزايد مع النمو. يحدث تكوين أوعية دموية مرضية عند الحدود بين الأوعية الدموية والمناطق اللاوعائية، ويتطور من خط التقسيم والارتفاع في المرحلة 1-2 إلى تكوين أوعية دموية خارج الشبكية في المرحلة 3. في الحالات الشديدة، يتطور إلى انفصال الشبكية الجرّي في المرحلة 4-5.
تعمل الأدوية المضادة لـ VEGF على منع تكوين الأوعية الدموية المرضية عن طريق تثبيط إنتاج VEGF الزائد في المرحلة الثانية. ومع ذلك، فإنها تمنع أيضًا تكوين الأوعية الدموية الفسيولوجي المعتمد على VEGF، لذلك يجب مراقبة التأثير على تطور الأوعية الدموية الطبيعي بعناية.
| الدواء | الوزن الجزيئي | الألفة لـ VEGF-A (Kd) | الهدف |
|---|---|---|---|
| برولوسيزوماب | 26 كيلو دالتون | 28.4 بيكومولار | VEGF-A (جميع الأشكال الإسوية) |
| رانيبيزوماب | 48 كيلو دالتون | 20.6 بيكومولار | VEGF-A (جميع الأشكال الإسوية) |
| أفليبرسيبت | 115 كيلو دالتون | 0.49 بيكومولار (الأعلى) | VEGF-A/B و PlGF |
| بيفاسيزوماب | 148 كيلو دالتون | 35.1 بيكومولار | VEGF-A |
| فاريسيماب | 149 كيلو دالتون | — | VEGF-A + Ang-2 |
يشارك Ang-2 في عدم استقرار الأوعية الدموية كمضاد لمستقبل Tie-2. يؤدي تثبيط فاريسيماب لـ Ang-2 إلى تطبيع مسار Tie-2، مما يحسن استقرار الأوعية الدموية ويقلل الحساسية لـ VEGF. هذا التأثير المزدوج هو الأساس الدوائي الذي يسمح بتمديد فترات الجرعات.
سبب إعطاء 3-5 جرعات ثابتة شهريًا في المرحلة التمهيدية هو كبح نشاط المرض بقوة في وقت مبكر. توفر طريقة T&E إطارًا لا يسمح بالانتكاس طالما أن تركيز الدواء في الجسم الزجاجي يحافظ على النطاق العلاجي.
في نظام PDS (نظام التوصيل عبر المنفذ) لرانيبيزوماب، لم يحتاج 98% من المرضى إلى حقن شهرية بعد الجرعات التعزيزية كل 6 أشهر. 12) يتم النظر في إضافة مؤشر DME في عام 2025. 13) من المتوقع تقليل عبء الحقن بشكل كبير.
في تجربة PULSAR (AMD)، حافظ 79% على فاصل زمني مدته 12 أسبوعًا و77% على فاصل زمني مدته 16 أسبوعًا عند الأسبوع 48. 12) وفي تجربة PHOTON (DME)، حقق 93% فاصلًا زمنيًا لا يقل عن 12 أسبوعًا. 13)
تجربة PROUD (كوريا) جارية حاليًا لدراسة PCV وتوسع الشعيرات الدموية البقعي من النوع 1 (AT1)، ومن المتوقع تراكم الأدلة على الأمراض الخاصة بآسيا. 14, 23)
تجربة SALWEEN جارية لدراسة تأثير فاريسيماب على مرضى PCV. 22) تم تأكيد ارتفاع مستويات Ang-2 في الخلط المائي لمرضى PCV، مما يشير إلى تأثير إضافي محتمل لتثبيط Ang-2.
قد يكون الإعطاء المشترك لتريامسينولون أسيتونيد تحت الملتحمة وتحت محفظة تينون (STTA) مع بروليسيزوماب فعالًا في الوقاية من IOI والتحكم في النضح. 20, 21) يجري البحث نحو توحيد الجرعة المثلى وتوقيت الإعطاء.
للتشخيص المبكر لالتهاب باطن العين العقيم مقابل المعدي، يُتوقع أن يكون قياس ملف السيتوكينات في الخلط الزجاجي (IL-6، IL-8، IL-10) أداة مساعدة محتملة. 7)
تظهر الأدوية الحيوية المماثلة لرانيبيزوماب وبيفاسيزوماب تدريجيًا. من المتوقع أن يؤدي الانخفاض الكبير في التكلفة إلى تحسين معدلات استمرار العلاج والوصول إلى الرعاية الصحية. 12)
تم اقتراح بروتوكول SAFER-ROP كبروتوكول موحد لمواجهة التحديات الخاصة بحديثي الولادة (الوقاية من العدوى في بيئة وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة، والمراقبة بعد الحقن). يعتمد على اختصار الكلمات: إبرة قصيرة، مطهر/مضاد حيوي، متابعة، اهتمام إضافي بالتفاصيل، إعادة الفحص، ويستخدم لتوحيد الإجراءات في كل منشأة.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2024.
Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, Kovach JL, Vemulakonda GA, Ying GS, Flaxel CJ; American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Retina/Vitreous Committee. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.
日本未熟児網膜症研究会. 未熟児網膜症に対する抗VEGF療法の手引き（第2版）. 2024.
Ikuno Y, Ohno-Matsui K, Wong TY, et al. Intravitreal aflibercept injection for myopic choroidal neovascularization: the MYRROR study. Ophthalmology. 2015;122(6):1220-1227. doi:10.1016/j.ophtha.2015.07.013. PMID:26300374.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [Protocol S data]
American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusion Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [BRAVO data]
Baudin F, et al. Sterile endophthalmitis after anti-vascular endothelial growth factor agents: a literature review. J Fr Ophtalmol. 2015;38(9):865-871. PMID:26501239.
Tadayoni R, Paris LP, Danzig CJ, et al. Efficacy and safety of faricimab for macular edema due to retinal vein occlusion: 24-week results from the BALATON and COMINO trials. Ophthalmology. 2024;131(8):950-960.
Takayama T, et al. Scleritis following intravitreal brolucizumab injection: a case series. J Med Case Rep. 2024;18:80.
Sharma A, et al. Understanding retinal vasculitis associated with brolucizumab. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(6):1508-1510. PMID:34014141.
Nawar AE. Subthreshold micropulse laser combined with ranibizumab versus ranibizumab monotherapy in branch retinal vein occlusion with macular edema. Clin Ophthalmol. 2022;16:1139-1151.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-related macular degeneration preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P1-P68.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Diabetic retinopathy preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P99-P168.
Sen P, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: update on diagnosis and treatment. Clin Ophthalmol. 2023;17:53-70.
Bloom J, Madani R, Haidar AJ, Alasil T. Faricimab treatment of polypoidal choroidal vasculopathy resistant to intravitreal ranibizumab injections and ranibizumab port delivery (Susvimo). J VitreoRetin Dis. 2024;8(6):731-734. PMID:39554622.
Siddiqui MZ, Durrani A, Smith BT. Faricimab-associated retinal vasculitis. J VitreoRetin Dis. 2024;8(5):627-630.
Dhillon N, Macleod S. Intraocular inflammation following intravitreal faricimab: insights from five bilateral cases. J VitreoRetin Dis. 2025.
Yavari N, Gupta AS, Mitsios A, et al. Bilateral hemorrhagic occlusive retinal vasculitis and panuveitis following intravitreal faricimab injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2026;41:102532.
Clemens CR, Alten F, Zimmermann JA, Eter N. Old problem in a new guise: retinal pigment epithelium tear after intravitreal faricimab injection. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:241-244.
Shigemoto Y, et al. Combination therapy of STTA and IVbr for brolucizumab-related IOI. Medicine. 2021;100(42):e27580.
Saito M, et al. IOI after IVbr monitored by laser flare-cell photometer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101727.
Cheung CMG, Lai TYY, Teo K, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: consensus nomenclature and non-indocyanine green angiograph diagnostic criteria. Eye. 2024;39:819-834.
Carta V, et al. Effect of intravitreal brolucizumab in PCV with foveal lipid exudation. Cureus. 2023;15(10):e47942.
Breazzano MP, Bond JB 3rd, Beardsley RM, et al. Endophthalmitis after intravitreal injection: early pars plana vitrectomy outcomes from the IRIS Registry (Intelligent Research in Sight). Ophthalmology. 2024. PMID:38432901.
Teo KYC, et al. Brolucizumab-associated intraocular inflammation: type IV hypersensitivity and cytokine activation. Am J Ophthalmol. 2024.
Stahl A, Lepore D, Fielder A, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very preterm infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10208):1551-1559. doi:10.1016/S0140-6736(19)30690-5. PMID:31126750.
Marra KV, Chen JS, Nudleman E, Robbins SL. Review of retinopathy of prematurity management in the anti-VEGF era: evolving global paradigms, persistent challenges and our AI-assisted future. Ophthalmic Res. 2025.
Stahl A, Lepore D, Fielder AR, et al. Aflibercept vs laser for retinopathy of prematurity: the FIREFLEYE randomized clinical trial. JAMA. 2022;328(4):348-359. doi:10.1001/jama.2022.10727. PMID:35862896.
Marlow N, Reynolds JD, Lepore D, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): five-year outcomes. eClinicalMedicine. 2024;71:102567.
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-615.
