玻璃体注射（抗VEGF疗法）

该治疗要点

• 抗VEGF药物的玻璃体内注射是通过将药液直接注入玻璃体腔来抑制VEGF作用（新生血管和血管通透性增加）的治疗方法。
• 主要适应症包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）和早产儿视网膜病变（ROP）等视网膜血管疾病，是目前最常见的眼科门诊操作之一。
• 可用的抗VEGF药物包括雷珠单抗、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞西单抗和贝伐珠单抗（超说明书使用）。药物的选择取决于疾病、病理和期望的给药间隔。
• 给药分为两个阶段：导入期（每月固定）和维持期（按需、固定或治疗并延长）。法瑞西单抗和高剂量阿柏西普可延长至最多16周间隔。
• 最重要的并发症是感染性眼内炎（发生率0.027–0.065%），使用聚维酮碘进行适当消毒是最有效的预防措施。
• 布罗珠单抗的眼内炎症（IOI）和视网膜血管炎发生率（4.4–20%）高于其他药物，因此注射后必须进行仔细随访。
• 在ROP治疗中，穿刺位置与成人有很大不同（距角膜缘1.0–1.5 mm），因此理解该操作尤为重要。³⁾

1. 什么是玻璃体注射（抗VEGF疗法）？

抗VEGF药物的玻璃体内注射是通过将药液直接注入玻璃体腔，抑制VEGF的作用（新生血管形成和血管通透性增加）的治疗方法。主要适应症包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞等视网膜血管疾病。

历史

抗VEGF疗法在2000年代迅速进入临床应用。

年份	事件
2004年	贝伐珠单抗的眼内给药开始探索性应用
2006年	雷珠单抗获得FDA批准（MARINA/ANCHOR试验）12)
2011年	阿柏西普获得FDA批准（VIEW试验）12)
2019年	布罗鲁珠单抗获得FDA批准（HAWK/HARRIER试验）10)
2022年	法瑞西单抗获得FDA批准（TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE试验）8)

主要适应症

• 渗出型年龄相关性黄斑变性（nAMD）：脉络膜新生血管（CNV）的一线治疗¹⁾
• 糖尿病黄斑水肿（DME）：糖尿病视网膜病变伴发的黄斑水肿²⁾
• 视网膜静脉阻塞（RVO）：视网膜中央或分支静脉阻塞引起的黄斑水肿⁶⁾
• 增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）：PRP的辅助或替代治疗（雷珠单抗）⁵⁾
• 病理性近视继发脉络膜新生血管（mCNV）：阿柏西普、雷珠单抗⁴⁾
• 息肉状脉络膜血管病变（PCV）：布罗鲁珠单抗的息肉消退率高¹⁴⁾
• 早产儿视网膜病变（ROP）：雷珠单抗0.2 mg（2019年获批）、阿柏西普0.4 mg（2022年9月获批）³⁾
• 地图样萎缩（GA）：补体抑制剂
• 眼内炎：直接给予抗生素、抗真菌药或抗病毒药

Q 抗VEGF疗法用于哪些疾病？

A

年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞是三大主要适应症。这些疾病中，VEGF过度产生，导致新生血管形成和血管通透性增加，引起黄斑部视力下降。通过向玻璃体内直接注射抗VEGF药物，抑制这些病理过程，从而改善或维持视力。近年来，适应症已扩展到PDR、mCNV、ROP、息肉状脉络膜血管病变等。

2. 可用的抗VEGF药物（各论）

药物比较（一览）

药物名称	商品名	分子量	作用机制	剂量	日本批准情况
雷珠单抗	诺适得®	48 kDa	VEGF-A Fab片段	0.5 mg（AMD/RVO），0.3 mg（DME）	2009年
阿柏西普	艾力雅®	115 kDa	VEGF-A/B和PlGF抑制剂（诱饵受体）	2 mg / 8 mg（HD）	2012年
培加他尼	迈格珍®	—	VEGF165适配体	0.3 mg	2008年
布罗鲁珠单抗	Beovu®	26 kDa	VEGF-A scFv	6 mg	2020年
法瑞西单抗	Vabysmo®	149 kDa	VEGF-A + Ang-2 双特异性抗体	6 mg	2023年
贝伐珠单抗	Avastin®	148 kDa	VEGF-A 全长IgG	1.25 mg	—（超说明书使用）

雷珠单抗（Lucentis®）

分子量：48 kDa（Fab片段）

作用机制：抑制所有VEGF-A亚型

主要试验：MARINA/ANCHOR试验证实对AMD有效。CATT试验显示与贝伐珠单抗等效。¹²⁾

特点：PDS可实现每6个月补充给药。2年后98%无需每月注射。ROP适应症使用成人剂量的40%（0.2 mg）。¹²⁾

阿柏西普（Eylea®）

分子量：115 kDa（融合蛋白）

作用机制：同时抑制VEGF-A、VEGF-B和PlGF。VEGF-A亲和力Kd=0.49 pM，最高。

主要试验：VIEW试验显示非劣效于雷珠单抗。高剂量8 mg（HD）可延长至16周间隔。^{12, 13)}

特点：广泛的VEGF抑制谱。ROP适应症使用成人剂量的20%（0.4 mg）。¹³⁾

布罗珠单抗（Beovu®）

分子量：26 kDa（scFv，现有药物中最小）

作用机制：scFv结构可实现约阿柏西普12倍摩尔浓度的给药。组织渗透性高。

主要试验：HAWK/HARRIER试验达到非劣效性。高达55%维持12周间隔。¹⁰⁾

注意事项：HAWK/HARRIER中报告了IOI、视网膜血管炎和视网膜血管闭塞，注射后需注意炎症表现。¹⁰⁾

法瑞西单抗（Vabysmo®）

分子量：149 kDa（双特异性IgG抗体）

作用机制：同时抑制VEGF-A和Ang-2（血管生成素-2）。全球首个双靶点药物。

关键试验：TENAYA/LUCERNE（nAMD）最长Q16W。63%的nAMD患者在第二年达到Q16W。⁸⁾

特点：在RVO（BALATON/COMINO）中，FA渗漏消失率优于阿柏西普。⁸⁾

贝伐珠单抗（Avastin®）

分子量：148 kDa（全长IgG）

作用机制：抑制VEGF-A（眼科超说明书使用）

关键试验：CATT研究证实疗效与雷珠单抗相当。¹²⁾

使用情况：成本显著较低。使用无菌分装的静脉输注制剂。

培加他尼（Macugen®）

作用机制：VEGF165特异性适配体

现状：2008年获批的第一代药物。目前新一代药物为主流。为早期抗VEGF治疗概念的建立做出了贡献。

Q 应选择哪种药物？

A

根据适应症、期望的给药间隔和并发症风险决定。通常，对于nAMD，阿柏西普、法瑞西单抗和布罗鲁珠单抗在延长给药间隔方面更优。对于DME，阿柏西普和法瑞西单抗是标准。布罗鲁珠单抗在PCV患者中息肉消退率高，但需考虑IOI风险。法瑞西单抗最长可Q16W（每16周）给药，就诊负担最小。最终由主治医生综合判断。

Q 贝伐珠单抗（安维汀）能用吗？

A

在眼科领域属于超说明书用药，需将静脉输注制剂无菌配制后用于眼科。CATT试验证实其视力改善效果与雷珠单抗相当，且成本显著较低，因此在全球广泛使用。但在日本没有医保覆盖，使用由医疗机构自行决定。

3. 适应症与给药方案

Koc H, Alpay A, Ugurbas SH. Comparison of the efficacy of intravitreal Anti-VEGF versus intravitreal dexamethasone implant in treatment resistant diabetic macular edema. BMC Ophthalmol. 2023 Mar 13;23(1):97. Fig. 1. PMCID: PMC10009964. License: CC BY 4.0.

显示难治性糖尿病黄斑水肿（DME）患者玻璃体注射前（A1/B1/C1/D1）、阿柏西普3次给药后（A2/B2/C2/D2）和6次给药后（A3/B3/C3/D3）的黄斑部OCT断层图像。对应本文“3. 适应症与给药方案”中讨论的抗VEGF药物消退黄斑水肿的效果。

抗VEGF药物的给药分为导入期和维持期两个阶段。

• 导入期：为强力抑制疾病活动性，每月固定给药3～6次（因疾病和药物而异）。
• 维持期有以下三种方式：
  • PRN（按需治疗）：每月复诊，仅在出现复发体征时给药
  • 固定给药：每2个月或每3个月等固定间隔定期给药
  • 治疗并延长（T&E）：若无活动性体征，则延长给药间隔2周；复发时缩短间隔

雷珠单抗的基本推荐方案为导入期3次（每月1次）后维持期PRN给药；阿柏西普为导入期3次（每月1次）后每2个月固定给药或T&E法。近年来，许多机构已采用T&E法。

按疾病推荐的方案

适应症	推荐药物	导入期	维持期
nAMD（雷珠单抗）	诺适得® 0.5 mg	每月1次×3次1)	PRN（每月观察）
nAMD（阿柏西普）	艾力雅® 2 mg	每月1次×3次1)	每2个月固定或T&E（最长3个月）
nAMD（布罗鲁珠单抗）	倍优® 6 mg	每月1次×3次	每8~12周10)
nAMD（法瑞西单抗）	万比舒® 6 mg	Q4W×4次	Q8W~Q16W8)
DME（阿柏西普）	艾力雅® 2 mg	每月1次×5次2)	每2个月
DME（雷珠单抗）	诺适得® 0.5 mg	每月1次×3次2)	PRN
DME（法瑞西单抗）	万比舒® 6 mg	Q4W×4~6次	PTI（最长Q16W）8, 13)
RVO	阿柏西普/法瑞西单抗	Q4W×6个月	PTI（最长Q16W）8)
PDR	雷珠单抗 0.3 mg	—	非劣效于PRP5)
mCNV	阿柏西普/雷珠单抗	初始1~3次	PRN（可能单次缓解）4)
ROP（雷珠单抗）	Lucentis® 0.2 mg/0.02 mL	初始剂量	复发时追加（间隔至少1个月）3)
ROP（阿柏西普）	Eylea® 0.4 mg/0.01 mL	初始剂量	复发时追加（间隔至少1个月）3)

PCV（息肉状脉络膜血管病变）的处理：Brolucizumab的息肉消退率约为79%，优于其他药物，48周时76%维持12周间隔。¹⁴⁾ 有报道称Faricimab对雷珠单抗抵抗的PCV病例也有效。¹⁵⁾

Faricimab用于视网膜静脉阻塞（RVO）

BALATON试验（BRVO，n=553） ⁸⁾：Faricimab 6.0 mg vs 阿柏西普2.0 mg Q4W，24周BCVA变化分别为+16.9个字母和+17.5个字母（达到非劣效性，95.03% CI下限 > −4个字母）。CST变化为−311.4 μm vs −304.4 μm。≥15个字母改善：Faricimab 56.1% vs 阿柏西普60.4%。FA渗漏消失率Faricimab显著优于阿柏西普（33.6% vs 21.0%，名义p=0.0023）。

COMINO试验（CRVO/HRVO，n=729） ⁸⁾：相同方案，24周BCVA变化分别为+16.9个字母和+17.3个字母（达到非劣效性）。CST变化−461.6 μm vs −448.8 μm。≥15个字母改善：Faricimab 56.6% vs 阿柏西普58.1%。FA渗漏消失率Faricimab显著优于阿柏西普（44.4% vs 30.0%，名义p=0.0002），显示了通过Ang-2抑制的血管稳定作用。

RVO中的IOI安全性（24周） ⁸⁾：COMINO试验中，IOI发生率Faricimab 2.2% vs 阿柏西普1.1%。2例严重葡萄膜炎（Faricimab组）。BALATON/COMINO两项试验均未报告视网膜血管炎。APTC事件相似：BALATON 1.1% vs 1.5%，COMINO 1.1% vs 1.4%。

辅助治疗（RVO）：在BRVO黄斑水肿中，雷珠单抗联合阈下微脉冲激光治疗与单药治疗的比较正在研究中。¹¹⁾

抗VEGF治疗早产儿视网膜病变（ROP）

截至2022年12月，以下两种抗VEGF药物获批用于ROP治疗。³⁾

• 雷珠单抗（Lucentis®）0.2 mg/0.02 mL：成人剂量的40%。2019年获批。仅瓶装制剂获批用于ROP。
• 阿柏西普（Eylea®）0.4 mg/0.01 mL：成人剂量的20%。2022年9月获批。仅瓶装制剂获批用于ROP。
• 再次给药应间隔至少1个月（根据说明书）。

治疗适应症（基于ETROP研究标准） ³⁾：

• 所有伴有plus疾病的Zone I ROP
• 不伴有plus疾病的Zone I Stage 3 ROP
• 伴有plus疾病的Zone II Stage 3 ROP
• 侵袭性ROP（A-ROP）：尽快实施

主要临床试验数据 ^{26, 28, 30)}：

试验	药物/剂量	n	治疗成功率	激光成功率	备注
BEAT-ROP30)	贝伐珠单抗 0.625 mg	150	Zone I复发率4%	Zone I复发率22%	贝伐珠单抗在Zone I ROP中更优
RAINBOW26)	雷珠单抗 0.2 mg	225	80.0%	66.2%	5岁时高度近视8% vs 激光24%
FIREFLEYE28)	阿柏西普 0.4 mg	118	85.5%	82.1%	未达到非劣效性标准，但超过阈值66%

RAINBOW试验的长期结果 ^{26, 29)}：5岁时高度近视在雷珠单抗0.2 mg组为8%，激光组为24%（有显著差异）。结构异常率在雷珠单抗0.2 mg组为1.5%，激光组为10%。再治疗率为31%，再治疗时间为注射后4~16周（中位数8周）。

FIREFLEYE试验的随访结果 ²⁸⁾：复发率21.9%，再治疗率17.8%，再治疗平均时间为11周（4~17周）。FIREFLEYE Next（随访至2岁）中，未发现与治疗相关的全身发育或神经发育不良事件。

药物间复发率比较 ³⁾：

• 阿柏西普：13.9%～28%（复发时间平均11～14.2周）
• 雷珠单抗：20.8%～83.0%（复发时间5.9～9.3周，较早 → 需要从更早期开始谨慎观察）

A-ROP的注意事项 ³⁾：在A-ROP中，单独抗VEGF治疗需要额外治疗的比例为75.0%～87.5%。给药后1～3周内可能出现早期复发，若复发在1个月内，应联合激光光凝治疗。当纤维增生广泛时，不适合单独抗VEGF治疗（收缩导致牵拉性视网膜脱离的风险）。

ROP的注射技术（与成人的不同点） ³⁾：

• 进针位置：角膜缘后1.0～1.5 mm（与成人的3.5～4 mm有很大不同。在成人位置进针有穿透视网膜的风险）。
• 针头方向：向下（向后）进针（因为晶状体相对较大，朝向中央有穿透晶状体的风险）。
• 使用30G或更细的注射针。
• 确认剂量：雷珠单抗0.02 mL，阿柏西普0.01 mL（仔细确认以防止过量给药）。
• 麻醉：根据设施情况选择滴眼麻醉、静脉麻醉或全身麻醉。

随访 ³⁾：如果视网膜血管尚未延伸至III区，建议在给药后17周内每周进行一次眼底检查。给药后1年内继续定期眼底检查（有报道称牵拉性视网膜脱离发生在给药后4～335天）。

Q 糖尿病黄斑水肿最有效的药物是什么？

A

Protocol T试验显示，1年时阿柏西普的视力改善最大。但在轻度组（BCVA≥20/40）中，三种药物之间无统计学显著差异。¹³⁾ 法瑞西单抗在YOSEMITE/RHINE试验中显示出与阿柏西普相当的视力改善，同时维持期注射间隔可进一步延长（第2年达到Q16W的比例为60%～64%）。⁸⁾ 根据患者背景和就诊频率的期望选择药物。

Q 早产儿视网膜病变的抗VEGF治疗与激光治疗有何不同？

A

抗VEGF治疗时间短、创伤小，RAINBOW试验显示其在视野保留和预防近视方面优于激光（5岁时高度近视8% vs 24%）。^{26, 29)} 另一方面，激光治疗后视网膜血管化更易完成。抗VEGF治疗需要考虑复发（雷珠单抗20%～83%），需要长期眼底随访，FIREFLEYE试验报告复发率为21.9%。²⁸⁾ 在伴有广泛纤维增生的A-ROP中，单独抗VEGF治疗可能不适用。³⁾

4. 玻璃体注射技术

注射前的准备

• 防止患者/注射眼/药物混淆：决定注射后，在患者脖子上挂上识别标签以确认。
• 确认碘过敏：务必事先确认。
• 准备必要物品：
  • 皮肤消毒用10%聚维酮碘
  • 麻醉眼药水、稀释后恢复至室温的PA碘眼药水、抗菌眼药水（必要时）
  • 纱布、棉签（洗眼用和注射用各3根）、带胶带的有孔手术巾
  • 开睑器、卡尺、显微有齿镊
  • 注射针、注射液（使用药瓶时，需1 mL注射器和带过滤器的抽液针）

消毒和麻醉步骤

麻醉：考虑到消毒液可能飞溅到对侧眼，先向双眼滴入Benoxil®眼药水，然后向注射眼滴入4% Xylocaine®眼药水两次。

PA碘消毒的注意事项：

• 刚从冰箱取出的PA碘抗菌和抗真菌效果降低，务必恢复至室温。
• 在非密闭容器中于25°C保存时，有效成分残留率在5小时内降至60%。不要使用放置时间过长的PA碘。
• 灭活细菌和真菌需要约1分钟的接触时间，因此洗眼后应闭眼，确保与结膜有足够的接触时间。

口腔细菌对策：使用带孔手术巾，术者、助手及所有患者佩戴口罩以防止飞沫。由于口腔细菌是细菌性眼内炎的致病菌之一，建议用手术巾和口罩密封眼部区域，防止呼出气体扩散到眼表。

穿刺位置与针头方向

从外科角膜缘的穿刺距离如下。遵守穿刺位置可在睫状体平坦部（睫状体皱褶部后方）进行穿刺，从而避免晶状体损伤和玻璃体出血。

眼部状态	距角膜缘的距离
有晶状体眼	4 mm（睫状体平坦部）
无晶状体眼或人工晶状体植入眼	3.5 mm
早产儿（ROP）	1.0～1.5 mm

针头朝向玻璃体腔中心穿刺。在靠近角膜缘的位置穿刺可能损伤睫状体皱褶部，容易引起玻璃体出血，且因与晶状体距离较近，晶状体损伤风险增加。

注射技术与术后管理

1. 贴上带孔手术巾，用开睑器撑开眼睑。
2. 用卡尺测量距角膜缘的穿刺距离。
3. 注射部位应选择颞上或颞下象限（以防止损伤水平直肌）。
4. 用镊子固定眼球，注射前将结膜稍向前推移，使拔针后针孔错位，防止液体渗漏。
5. 使用30G短针几乎垂直刺入巩膜，缓慢注入药液（快速注射可能导致持续性眼压升高）。
6. 拔针后，用棉签压迫注射部位。
7. 术后立即检查视力（数指）。如果无法识别数指，则进行前房穿刺。
8. 术后继续使用广谱抗生素眼药水3天。

患者重要注意事项

• 注射后如果出现飞蚊症或闪光感加重、视力急剧下降、眼痛或眼红，可能提示眼内炎。请立即就诊眼科。
• 请按医嘱规定的疗程和频率使用处方抗生素眼药水。
• 注射后请勿用力揉眼。
• 结膜下出血（眼白部分发红）会在2-3周内自然消退。

Q 注射疼吗？

A

由于在表面麻醉（贝诺喜®或4%利多卡因®）后进行注射，注射过程中的疼痛很轻微。您可能会感觉到消毒剂（聚维酮碘）的刺激感，但术后早期的不适可使用透明质酸钠眼药水缓解。

5. 并发症与对策

感染性眼内炎（最重要的并发症）

感染性眼内炎是最严重的并发症，发生率约为0.027%~0.065%。一旦发生，需要紧急进行玻璃体内注射万古霉素1.0 mg联合头孢他啶2.0 mg治疗。

最重要的预防措施：

• 聚维酮碘的适当消毒（恢复至室温，接触时间至少1分钟）
• 使用带孔手术巾（防止口腔细菌飞沫）

关于术后预防性抗生素眼药水，多项研究表明其不能降低眼内炎的发生率，有效性的证据不一致。

无菌性眼内炎

这是一种不伴细菌感染的眼内炎症反应，据报道是抗VEGF药物给药后的罕见并发症⁷⁾。其发生率因药物、制剂制备和批次而异，因此优先与感染性眼内炎进行鉴别。

• 发病时间：常在注射后早期发生，但需与感染性眼内炎鉴别⁷⁾
• 主要表现：可能出现玻璃体混浊、前房炎症和视力下降等⁷⁾
• 确诊：培养阴性（PCR排除病原体也有用）
• 药物差异：贝伐珠单抗、雷珠单抗和阿柏西普均有报道，但报告频率因研究和制备条件而异⁷⁾
• 治疗：轻症常采用保守治疗，但若不能排除感染性眼内炎，应迅速决定包括培养采集、玻璃体内抗生素给药和玻璃体切除术。⁷⁾

IRIS Registry对1,044例病例的分析利用大规模数据探讨了玻璃体注射后眼内炎的早期玻璃体切除术结局²⁴⁾。

眼内炎症（IOI）和视网膜血管炎（布罗鲁珠单抗特异性）

布罗鲁珠单抗已知比其他抗VEGF药物更频繁地引起IOI。

试验/人群	IOI发生率	备注
HAWK/HARRIER（IOI相关）	有报告	注意包括视网膜血管炎和血管闭塞的炎症性不良事件10)
KESTREL（6mg）	3.7%（对照组0.5%）	DME试验10)
MERLIN（4周间隔）	9.3%	试验中止10)
日本病例	病例报告和上市后数据中有报告	频率估计需谨慎
上市后（血管炎+闭塞复合）	3.73/10,000次注射

大多数IOI在首次给药后6个月内、4次注射内发生。¹⁰⁾

机制：抗药物抗体和免疫复合物介导的炎症机制可能参与其中。^{10, 25)}

巩膜炎（全球首报）：日本3例患者在使用布罗鲁珠单抗后出现后巩膜炎，伴有眼压升高至24-49 mmHg，其中1例进展为视网膜动脉闭塞和血管炎。⁹⁾

治疗：结膜下或Tenon囊下注射曲安奈德（STTA）5-20 mg有效。也有与预防性STTA联合使用的报道。^{20, 21)}

法瑞西单抗相关IOI

IOI发生率在nAMD为2.0%，DME为1.3%，RVO为1.4%，双眼给药病例中为8.5%。⁸⁾ 上市后监测中视网膜血管炎发生率为0.17/10,000次注射，但出血性闭塞性视网膜血管炎（HORV）可能导致严重后果。⁸⁾ 法瑞西单抗相关的视网膜血管炎和IOI病例报告不断积累，严重病例中出血性闭塞性视网膜血管炎（HORV）是问题所在。^16-18)

RPE裂孔在法瑞西单抗组中TENAYA试验为2.7%，LUCERNE试验为3.0%，PED高度>550 μm是危险因素。¹⁹⁾

Crunch综合征（ROP治疗后牵拉性视网膜脱离）

在ROP患者中，抗VEGF治疗后纤维血管膜迅速收缩导致牵拉性视网膜脱离（TRD）的并发症称为Crunch综合征。²⁷⁾

• 机制：VEGF抑制使TGF-β活性相对增强。TGF-β促进纤维化和细胞外基质重塑。早产儿生理上处于TGF-β升高期，抗VEGF给药放大了这种不平衡。²⁷⁾
• 预防：治疗前仔细评估纤维化改变。如果存在广泛充血的纤维增殖，则不适合单独抗VEGF治疗。³⁾
• 晚期并发症：牵拉性视网膜脱离在给药后4至335天发生，给药后1年内定期眼底检查必不可少。³⁾

持续性无血管视网膜（PAR）

抗VEGF治疗后，有时无法实现完全的视网膜血管化，在血管-无血管边界可能形成分流血管或异常分支模式。²⁷⁾ 需要长期随访（评估复发风险和晚期并发症）。荧光素眼底血管造影有助于评估视网膜血管的正常发育。

针头相关的机械性并发症

• 晶状体损伤：白内障进展。通过遵守进针距离（有晶状体眼4毫米）来预防。
• 视网膜损伤：孔源性视网膜脱离。通过正确使用30G短针进针来预防。
• 睫状体损伤：玻璃体积血。通过遵守进针位置和方向来预防。

眼压升高

注射后立即出现的一过性眼压升高发生在所有接受注射的患者中。注射0.05 mL可使眼压立即升至50 mmHg，但通常是可逆的。有青光眼病史的患者需注意持续性眼压升高，必要时行前房穿刺减压。

动脉血栓栓塞事件（ATE）

理论上存在脑卒中和心肌梗死的风险。在brolucizumab的HAWK试验中，ATE发生率为1.1–1.4%。¹⁰⁾ 有既往史的患者需谨慎给药。

Q 注射后出现哪些症状应就医？

A

出现以下症状时应立即就诊眼科：①视力急剧下降，②眼痛、充血加重，③飞蚊症明显增多，④出现分泌物。这些可能提示感染性眼内炎或眼内炎症（IOI）。尤其注射后24–72小时需注意。

Q 如果brolucizumab引起IOI，应如何处理？

A

如果出现视力急剧下降、飞蚊症恶化、充血或眼痛，应立即就诊眼科。诊断后，结膜下或Tenon囊下注射曲安奈德（STTA）有效，多数病例炎症可改善。^{20, 21)} 再次给药应在通过LFP（激光闪辉细胞光度计）等确认炎症消退后谨慎决定。伴有严重血管闭塞时可能禁忌再次给药，应考虑更换替代药物。

6. 病理生理学（VEGF的作用和药物作用机制）

VEGF的病理作用

VEGF与血管内皮细胞上的VEGFR-1和VEGFR-2结合，促进内皮细胞增殖、血管通透性增加和新血管形成。

• AMD：脉络膜新生血管（CNV）增殖和血管通透性增加
• DME：血-视网膜屏障（BRB）破坏导致黄斑水肿形成
• RVO：缺血→VEGF过量→黄斑水肿和新生血管

通过玻璃体内注射降低VEGF水平后，血管通透性降低，黄斑水肿改善。抗VEGF药物的效果是暂时的，因此需要定期重复给药。

早产儿视网膜病变（ROP）的病理生理

ROP的发生分两个阶段进行。²⁷⁾

第一阶段（血管化停止期）：早产后在高氧环境下，VEGF和IGF-1被抑制。这阻碍了正常的视网膜血管化，形成无血管视网膜。

第二阶段（病理性新生血管期）：脱离氧气后，随着发育而增大的缺血视网膜释放出过量的VEGF。在血管-无血管交界处发生病理性新生血管，从12期的分界线、隆起进展到3期的视网膜外新生血管。重症病例进展到45期的牵拉性视网膜脱离。

抗VEGF药物通过抑制第二阶段的过量VEGF产生来阻止病理性新生血管。然而，它们也抑制生理性VEGF依赖性血管化，因此需要仔细监测对正常血管发育的影响。

各药物的分子特征

药物	分子量	VEGF-A亲和力（Kd）	靶点
布罗鲁珠单抗	26 kDa	28.4 pM	VEGF-A（所有亚型）
雷珠单抗	48 kDa	20.6 pM	VEGF-A（所有亚型）
阿柏西普	115 kDa	0.49 pM（最高）	VEGF-A/B、PlGF
贝伐珠单抗	148 kDa	35.1 pM	VEGF-A
法瑞西单抗	149 kDa	—	VEGF-A + Ang-2

Ang-2与法瑞西单抗的作用

Ang-2作为Tie-2受体的拮抗剂，参与血管不稳定化。法瑞西单抗通过抑制Ang-2，使Tie-2通路正常化，提高血管稳定性并降低VEGF敏感性。这种双重抑制效应是延长给药间隔的药理学基础。

导入期集中给药的意义

在导入期每月固定给药3至5次的原因是为了早期强力抑制疾病活动性。治疗与延长（T&E）法提供了一个框架，在玻璃体内药物浓度维持治疗范围内的情况下，不允许复发。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

端口递送系统（Susvimo）

雷珠单抗的PDS（端口递送系统）每6个月补充一次给药，98%的患者无需每月注射。¹²⁾ 2025年正在考虑增加DME适应症。¹³⁾ 预计可大幅减轻注射负担。

高剂量阿柏西普8 mg（Eylea® HD）

在PULSAR试验（AMD）中，48周时79%维持12周间隔，77%维持16周间隔。¹²⁾ 在PHOTON试验（DME）中，93%达到了12周或更长的间隔。¹³⁾

布罗鲁珠单抗的适应症扩展试验

针对PCV和黄斑毛细血管扩张症1型（AT1）的PROUD试验（韩国）正在进行中，预计将为亚洲特有疾病积累证据。^{14, 23)}

法瑞西单抗的PCV靶向试验（SALWEEN试验）

评估法瑞西单抗对PCV患者效果的SALWEEN试验正在进行中。²²⁾ PCV患者的房水中Ang-2水平升高，预计Ang-2抑制具有附加效应。

联合STTA预防IOI

结膜下/筋膜囊下曲安奈德（STTA）与布罗鲁珠单抗联合给药可能在预防IOI和控制渗出方面均有效。^{20, 21)} 针对最佳剂量和给药时机标准化的研究正在进行中。

利用生物标志物进行早期鉴别

测量玻璃体液中细胞因子谱（IL-6、IL-8、IL-10）有望成为无菌性和感染性眼内炎早期鉴别的辅助工具。⁷⁾

生物类似药

雷珠单抗和贝伐珠单抗的生物类似药正在出现。大幅降低成本有望提高治疗持续率和改善医疗可及性。¹²⁾

ROP治疗的新候选药物 ²⁷⁾

• β受体阻滞剂（普萘洛尔）：口服给药可预防2期ROP的进展。0.2%滴眼液被认为是安全有效的（如果在1期增殖期开始使用），但长期数据不足。
• 花生四烯酸（AA）和DHA补充剂：Mega Donna Mega试验将严重ROP发病率降低了50%（15.8% vs 33.3%）。
• 咖啡因：一种治疗早产儿呼吸暂停的药物，但可能通过下调VEGF和MMPs抑制ROP进展。
• 维生素A：荟萃分析显示可降低ROP的发生和进展。

SAFER-ROP方案 ²⁷⁾

SAFER-ROP被提出作为应对新生儿特有挑战（NICU环境中的感染预防、注射后监测）的标准化方案。基于缩写Short Needle, Antiseptic/Antibiotic, Follow-Up, Extra Attention to Detail, Recheck，用于各机构操作流程的标准化。

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8. 参考文献

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2. Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, Kovach JL, Vemulakonda GA, Ying GS, Flaxel CJ; American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Retina/Vitreous Committee. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.

3. 日本未熟児網膜症研究会. 未熟児網膜症に対する抗VEGF療法の手引き（第2版）. 2024.

4. Ikuno Y, Ohno-Matsui K, Wong TY, Korobelnik JF, Vitti R, Li T, et al. Intravitreal Aflibercept Injection in Patients with Myopic Choroidal Neovascularization: The MYRROR Study. Ophthalmology. 2015;122(6):1220-7. doi:10.1016/j.ophtha.2015.01.025. PMID:25745875.

5. Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025 Apr;132(4):P75-P162. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.

6. American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusion Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [BRAVO data]

7. Baudin F, Benzenine E, Mariet AS, Bron AM, Daien V, Korobelnik JF, et al. Association of Acute Endophthalmitis With Intravitreal Injections of Corticosteroids or Anti-Vascular Growth Factor Agents in a Nationwide Study in France. JAMA Ophthalmol. 2018;136(12):1352-1358. doi:10.1001/jamaophthalmol.2018.3939. PMID:30242325. PMCID:PMC6583044.

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