Die intravitreale Injektion eines Anti-VEGF-Medikaments ist eine Behandlung, bei der das Medikament direkt in den Glaskörperraum injiziert wird, um die Wirkung von VEGF (Angiogenese und erhöhte Gefäßpermeabilität) zu hemmen. Hauptindikationen sind Netzhautgefäßerkrankungen wie altersbedingte Makuladegeneration, diabetisches Makulaödem und Netzhautvenenverschluss.
Die Anti-VEGF-Therapie fand in den 2000er Jahren rasch klinische Anwendung.
| Jahr | Ereignis |
|---|---|
| 2004 | Beginn der explorativen intraokularen Gabe von Bevacizumab |
| 2006 | FDA-Zulassung von Ranibizumab (MARINA/ANCHOR-Studien) 12) |
| 2011 | FDA-Zulassung von Aflibercept (VIEW-Studien) 12) |
| 2019 | FDA-Zulassung von Brolucizumab (HAWK/HARRIER-Studien) 10) |
| 2022 | FDA-Zulassung von Faricimab (TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE-Studien) 8) |
Die altersbedingte Makuladegeneration, das diabetische Makulaödem und der Netzhautvenenverschluss sind die drei Hauptindikationen. Bei allen kommt es zu einer Überproduktion von VEGF, was zu Neovaskularisation und erhöhter Gefäßpermeabilität führt und einen Sehverlust in der Makula verursacht. Durch die direkte Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten in den Glaskörper werden diese krankhaften Prozesse gehemmt, was zu einer Verbesserung oder Stabilisierung des Sehvermögens führt. In den letzten Jahren haben sich die Indikationen auf PDR, mCNV, ROP und polypoidale choroidale Vaskulopathie ausgeweitet.
| Medikamentenname | Handelsname | Molekulargewicht | Wirkmechanismus | Dosis | Zulassung (Japan) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | VEGF-A-Fab-Fragment | 0,5 mg (AMD/RVO), 0,3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | VEGF-A/B- und PlGF-Hemmung (Köderrezeptor) | 2 mg / 8 mg (HD) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | VEGF165-Aptamer | 0,3 mg | 2008 |
| Brolucizumab | Beovu® | 26 kDa | VEGF-A scFv | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | VEGF-A + Ang-2 bispezifischer Antikörper | 6 mg | 2023 |
| Bevacizumab | Avastin® | 148 kDa | VEGF-A vollständiges IgG | 1,25 mg | — (Off-Label) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Molekulargewicht: 48 kDa (Fab-Fragment)
Wirkmechanismus: Hemmt alle Isoformen von VEGF-A
Wichtigste Studien: Wirksamkeit bei AMD in den MARINA/ANCHOR-Studien belegt. In der CATT-Studie gleichwertig mit Bevacizumab. 12)
Merkmale: Nachfüllinjektion alle 6 Monate mittels PDS möglich. Nach 2 Jahren benötigen 98% keine monatliche Injektion. Bei ROP 40% der Erwachsenendosis (0,2 mg) verwenden. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Molekulargewicht: 115 kDa (Fusionsprotein)
Wirkmechanismus: Hemmt gleichzeitig VEGF-A, VEGF-B und PlGF. Höchste Affinität zu VEGF-A (Kd = 0,49 pM).
Wichtigste Studien: In der VIEW-Studie nicht unterlegen gegenüber Ranibizumab. Hohe Dosis 8 mg (HD) ermöglicht Intervalle bis zu 16 Wochen. 12, 13)
Merkmale: Breites VEGF-Hemmungsspektrum. Bei ROP 20% der Erwachsenendosis (0,4 mg) verwenden. 13)
Brolucizumab (Beovu®)
Molekulargewicht: 26 kDa (scFv, das kleinste der vorhandenen Medikamente)
Wirkmechanismus: scFv-Struktur ermöglicht Verabreichung in etwa 12-fach höherer molarer Konzentration als Aflibercept. Hohe Gewebepenetration.
Wichtigste Studien: Nichtunterlegenheit in den HAWK/HARRIER-Studien erreicht. Bis zu 55% behalten ein 12-Wochen-Intervall bei. 10)
Hinweise: In HAWK/HARRIER wurden IOI, retinale Vaskulitis und retinale Gefäßverschlüsse berichtet; auf Entzündungszeichen nach Injektion achten. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Molekulargewicht: 149 kDa (bispezifischer IgG-Antikörper)
Wirkmechanismus: Gleichzeitige Hemmung von VEGF-A und Ang-2 (Angiopoietin-2). Erster dualer Wirkstoff weltweit.
Wichtigste Studien: TENAYA/LUCERNE (nAMD) bis zu Q16W. 63 % der nAMD-Patienten erreichten im zweiten Jahr Q16W. 8)
Merkmale: Bei RVO (BALATON/COMINO) war die Rate des FA-Leckage-Verschwindens höher als unter Aflibercept. 8)
Bevacizumab (Avastin®)
Molekulargewicht: 148 kDa (vollständiges IgG)
Wirkmechanismus: VEGF-A-Hemmung (Off-Label-Anwendung in der Augenheilkunde)
Wichtigste Studien: Die CATT-Studie zeigte eine gleichwertige Wirksamkeit wie Ranibizumab. 12)
Anwendungssituation: Deutlich geringere Kosten. Die intravenöse Infusionszubereitung wird steril aliquotiert und verwendet.
Pegaptanib (Macugen®)
Wirkmechanismus: VEGF165-spezifisches Aptamer
Aktueller Stand: 2008 zugelassenes Medikament der ersten Generation. Heute sind neuere Wirkstoffe vorherrschend. Hat zur Etablierung des Konzepts der Anti-VEGF-Therapie beigetragen.
Die Entscheidung hängt von der Erkrankung, dem gewünschten Dosierungsintervall und den Komplikationsrisiken ab. Im Allgemeinen sind bei nAMD Aflibercept, Faricimab und Brolucizumab hinsichtlich verlängerter Dosierungsintervalle überlegen. Bei DME sind Aflibercept und Faricimab Standard. Brolucizumab hat unter Berücksichtigung des IOI-Risikos den Vorteil einer höheren Polypenrückbildungsrate bei PCV-Patienten. Faricimab kann bis zu Q16W (alle 16 Wochen) verabreicht werden und reduziert die Besuchsbelastung am stärksten. Letztendlich trifft der behandelnde Arzt eine Gesamtentscheidung.
Im ophthalmologischen Bereich handelt es sich um einen Off-Label-Use; die Zubereitung zur intravenösen Infusion wird steril für den ophthalmologischen Gebrauch hergestellt. Die CATT-Studie bestätigte eine gleichwertige Verbesserung der Sehschärfe wie Ranibizumab, und aufgrund der deutlich geringeren Kosten wird es weltweit häufig eingesetzt. In Japan besteht jedoch kein Versicherungsschutz, und die Verwendung liegt im Ermessen der Einrichtung.
Die Verabreichung von Anti-VEGF-Medikamenten erfolgt in zwei Phasen: der Induktionsphase und der Erhaltungsphase.
Für Ranibizumab wird nach 3 Induktionsinjektionen (monatlich) eine PRN-Erhaltungstherapie empfohlen; für Aflibercept wird nach 3 Induktionsinjektionen (monatlich) eine feste Injektion alle 2 Monate oder die T&E-Methode als grundlegende Verabreichungsmethode empfohlen. In den letzten Jahren wurde die T&E-Methode in vielen Einrichtungen eingeführt.
| Indikation | Empfohlenes Medikament | Induktionsphase | Erhaltungsphase |
|---|---|---|---|
| nAMD (Ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1×/Monat × 31) | PRN (monatliche Kontrolle) |
| nAMD (Aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1×/Monat × 31) | Alle 2 Monate fest oder T&E (max. 3 Monate) |
| nAMD (Brolucizumab) | Beovu® 6 mg | 1×/Monat × 3 | 8–12 Wochen Intervall10) |
| nAMD (Faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 | Q8W bis Q16W8) |
| DME (Aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1× monatlich × 5 Mal2) | Alle 2 Monate |
| DME (Ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1× monatlich × 3 Mal2) | PRN |
| DME (Faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4–6 Mal | PTI (max. Q16W)8, 13) |
| RVO | Aflibercept/Faricimab | Q4W × 6 Monate | PTI (max. Q16W)8) |
| PDR | Ranibizumab 0,3 mg | — | Nicht unterlegen gegenüber PRP5) |
| mCNV | Aflibercept/Ranibizumab | 1–3 Initialinjektionen | PRN (ggf. Remission nach Einzelinjektion)4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0,2 mg/0,02 ml | Initial | Ergänzend bei Rezidiv (Abstand mindestens 1 Monat)3) |
| ROP (Aflibercept) | Eylea® 0,4 mg/0,01 ml | Initial | Ergänzend bei Rezidiv (Abstand mindestens 1 Monat)3) |
Behandlung der PCV (polypoidale choroidale Vaskulopathie): Brolucizumab zeigt eine Polypenrückbildungsrate von etwa 79 %, die höher ist als bei anderen Wirkstoffen, und eine Aufrechterhaltung des 12-Wochen-Intervalls von 76 % (48 Wochen) wurde erreicht. 14) Faricimab erwies sich auch bei Ranibizumab-resistenten PCV-Fällen als wirksam. 15)
BALATON-Studie (BRVO, n=553) 8): Faricimab 6,0 mg vs. Aflibercept 2,0 mg Q4W, BCVA-Änderung nach 24 Wochen: +16,9 Buchstaben vs. +17,5 Buchstaben (Nichtunterlegenheit erreicht, untere Grenze des 95,03%-KI > −4 Buchstaben). CST-Änderung: −311,4 μm vs. −304,4 μm. ≥15 Buchstaben Verbesserung: Faricimab 56,1 % vs. Aflibercept 60,4 %. FA-Leckage-Verschwindensrate: Faricimab 33,6 % vs. Aflibercept 21,0 % (nominal p=0,0023), signifikant überlegen für Faricimab.
COMINO-Studie (CRVO/HRVO, n=729) 8): Gleiches Schema, BCVA-Änderung nach 24 Wochen: +16,9 Buchstaben vs. +17,3 Buchstaben (Nichtunterlegenheit erreicht). CST-Änderung: −461,6 μm vs. −448,8 μm. ≥15 Buchstaben Verbesserung: Faricimab 56,6 % vs. Aflibercept 58,1 %. FA-Leckage-Verschwindensrate: Faricimab 44,4 % vs. Aflibercept 30,0 % (nominal p=0,0002), signifikant überlegen, was einen Gefäßstabilisierungseffekt durch Ang-2-Hemmung zeigt.
IOI-Sicherheit bei RVO (24 Wochen) 8): In der COMINO-Studie trat IOI bei 2,2 % unter Faricimab vs. 1,1 % unter Aflibercept auf. Zwei Fälle schwerer Uveitis (Faricimab-Gruppe). In beiden Studien BALATON/COMINO wurden keine retinalen Vaskulitiden berichtet. APTC-Ereignisse waren vergleichbar: BALATON Faricimab 1,1 % vs. Aflibercept 1,5 %, COMINO 1,1 % vs. 1,4 %.
Zusatzbehandlung (RVO): Bei BRVO-Makulaödem wird die Kombination von Ranibizumab mit subthreshold-Mikropulslaser im Vergleich zur Monotherapie untersucht. 11)
Die für die ROP-Behandlung zugelassenen Anti-VEGF-Medikamente (Stand Dezember 2022) sind die folgenden beiden. 3)
Behandlungsindikationen (nach ETROP-Studienkriterien) 3):
Wichtige klinische Studiendaten 26, 28, 30) :
| Studie | Medikament und Dosis | n | Behandlungserfolgsrate | Lasererfolgsrate | Anmerkungen |
|---|---|---|---|---|---|
| BEAT-ROP30) | Bevacizumab 0,625 mg | 150 | Zone I Rezidiv 4 % | Zone I Rezidiv 22 % | Überlegenheit von Bevacizumab bei Zone I RV |
| RAINBOW26) | Ranibizumab 0,2 mg | 225 | 80,0 % | 66,2 % | Hohe Myopie im Alter von 5 Jahren: 8 % vs. Laser 24 % |
| FIREFLEYE28) | Aflibercept 0,4 mg | 118 | 85,5 % | 82,1 % | Nichtunterlegenheitskriterium nicht erreicht, aber Schwellenwert > 66 % |
Langzeitergebnisse der RAINBOW-Studie 26, 29) : Hohe Myopie im Alter von 5 Jahren: 8 % in der Ranibizumab-0,2-mg-Gruppe vs. 24 % in der Lasergruppe (signifikanter Unterschied). Strukturanomalierate: 1,5 % vs. 10 %. Wiederbehandlungsrate 31 %, Zeitpunkt der Wiederbehandlung 4–16 Wochen (Median 8 Wochen).
Nachbeobachtung der FIREFLEYE-Studie 28) : Rezidivrate 21,9 %, Wiederbehandlungsrate 17,8 %, mittlere Zeit bis zur Wiederbehandlung 11 Wochen (4–17 Wochen). FIREFLEYE Next (Nachbeobachtung bis 2 Jahre): keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse für allgemeine Entwicklung und neurologische Entwicklung.
Vergleich der Rezidivraten zwischen Medikamenten 3) :
Hinweise zur A-ROP 3): Bei A-ROP ist bei alleiniger Anti-VEGF-Therapie in 75,0–87,5 % eine zusätzliche Behandlung erforderlich. Ein frühes Rezidiv innerhalb von 1–3 Wochen nach der Injektion ist möglich; bei Rezidiv unter einem Monat wird eine Laserphotokoagulation kombiniert. Bei ausgedehnter fibröser Proliferation ist eine alleinige Anti-VEGF-Therapie kontraindiziert (Risiko einer traktiven Netzhautablösung durch Schrumpfung).
Injektionstechnik bei ROP (Unterschiede zum Erwachsenen) 3):
Nachsorge 3): Wenn sich die Netzhautgefäße nicht bis in Zone III erstrecken, wird bis 17 Wochen nach der Injektion eine wöchentliche Fundusuntersuchung empfohlen. Regelmäßige Fundusuntersuchungen für ein Jahr nach der Injektion fortsetzen (traktive Netzhautablösung wurde 4–335 Tage nach der Injektion berichtet).
In der Protocol-T-Studie zeigte Aflibercept nach einem Jahr die größte Sehschärfenverbesserung. In der Gruppe mit leichter Beeinträchtigung (BCVA ≥ 20/40) gab es jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den drei Wirkstoffen. 13) Faricimab zeigte in den YOSEMITE/RHINE-Studien eine gleichwertige Sehschärfenverbesserung wie Aflibercept, ermöglichte jedoch längere Injektionsintervalle in der Erhaltungsphase (60–64 % erreichten Q16W im zweiten Jahr). 8) Die Wahl des Medikaments richtet sich nach dem Patientenprofil und den gewünschten Besuchshäufigkeiten.
Die Anti-VEGF-Therapie ist kurz und minimalinvasiv; die RAINBOW-Studie zeigte bessere Langzeitergebnisse hinsichtlich Gesichtsfelderhalt und Myopieprävention im Vergleich zum Laser (hohe Myopie im Alter von 5 Jahren: 8 % vs. 24 %). 26, 29) Die Laserbehandlung hingegen führt eher zu einer vollständigen retinalen Vaskularisation nach der Behandlung. Die Anti-VEGF-Therapie erfordert eine langfristige Fundusnachsorge aufgrund des Rezidivrisikos (Ranibizumab 20–83 %), und die FIREFLEYE-Studie berichtete eine Rezidivrate von 21,9 %. 28) Bei A-ROP mit ausgedehnter fibröser Proliferation kann eine alleinige Anti-VEGF-Therapie kontraindiziert sein. 3)
Anästhesie: Unter Berücksichtigung der Möglichkeit, dass Desinfektionsmittel in das andere Auge spritzt, Benoxil®-Augentropfen in beide Augen geben, dann 4% Xylocain®-Augentropfen zweimal in das zu behandelnde Auge.
Hinweise zur PA-Jod-Desinfektion:
Maßnahmen gegen Mundbakterien: Verwenden Sie ein perforiertes Abdecktuch und lassen Sie den Operateur, den Assistenten und alle Patienten Masken tragen, um Tröpfchen zu vermeiden. Da Mundbakterien zu den Erregern einer bakteriellen Endophthalmitis gehören, ist es wünschenswert, den Raum zwischen Auge und Maske mit dem Abdecktuch und der Maske abzudichten, um zu verhindern, dass die Ausatemluft auf die Augenoberfläche gelangt.
Der Einstichabstand vom chirurgischen Limbus ist wie folgt. Durch Einhaltung der Einstichstelle ist ein Einstich in die Pars plana (hinter der Pars plicata) möglich, wodurch Linsenverletzungen und Glaskörperblutungen vermieden werden.
| Augenzustand | Abstand vom Limbus |
|---|---|
| Phakes Auge | 4 mm (Pars plana) |
| Aphakes Auge oder Auge mit Intraokularlinse | 3,5 mm |
| Frühgeborenes (ROP) | 1,0–1,5 mm |
Die Nadel wird zur Mitte der Glaskörperhöhle hin eingeführt. Ein zu nahe am Limbus erfolgter Einstich kann die Pars plicata verletzen und zu Glaskörperblutungen führen, und das Risiko einer Linsenverletzung steigt aufgrund der Nähe zur Linse.
Die Injektion wird nach einer topischen Anästhesie (Benoxil® / 4% Xylocain®) durchgeführt, daher sind die Schmerzen während der Injektion minimal. Ein Reizgefühl durch das Desinfektionsmittel (PA-Jod) kann auftreten, aber für frühe postoperative Beschwerden sind Natriumhyaluronat-Augentropfen wirksam.
Die infektiöse Endophthalmitis ist die schwerwiegendste Komplikation mit einer Inzidenz von etwa 0,027 bis 0,065 %. Im Falle des Auftretens ist eine Notfallbehandlung durch intravitreale Injektion von Vancomycin 1,0 mg + Ceftazidim 2,0 mg erforderlich.
Wichtigste Präventionsmaßnahme:
Bezüglich der postoperativen prophylaktischen Antibiotika-Augentropfen haben mehrere Studien gezeigt, dass sie die Inzidenz der Endophthalmitis nicht senken, und die Evidenz für die Wirksamkeit ist nicht einheitlich.
Hierbei handelt es sich um eine intraokulare Entzündungsreaktion ohne bakterielle Infektion, die als seltene Komplikation nach Anti-VEGF-Gabe berichtet wurde7). Die Häufigkeit variiert je nach Medikament, Zubereitung, Charge usw., daher hat die Abgrenzung zur infektiösen Endophthalmitis Priorität.
In einer Analyse von 1.044 Fällen des IRIS-Registers wurden die Ergebnisse der frühen Vitrektomie bei Endophthalmitis nach intravitrealer Injektion anhand großer Datenmengen untersucht24).
Brolucizumab verursacht bekanntermaßen häufiger IOI als andere Anti-VEGF-Medikamente.
| Studie / Population | IOI-Inzidenz | Anmerkungen |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (IOI-bezogen) | Berichtet | Achtung vor entzündlichen unerwünschten Ereignissen einschließlich retinaler Vaskulitis und Gefäßverschluss10) |
| KESTREL (6 mg) | 3,7 % (Kontrolle 0,5 %) | DME-Studie10) |
| MERLIN (4-Wochen-Intervall) | 9,3 % | Studienabbruch10) |
| Japanische Fälle | Berichtet in Fallberichten und Post-Marketing-Daten | Vorsicht bei der Häufigkeitsschätzung |
| Nach der Markteinführung (Vaskulitis + Verschluss kombiniert) | 3,73/10.000 Injektionen |
Die meisten IOI treten innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Injektion und nach 4 oder weniger Injektionen auf. 10)
Mechanismus: Ein entzündlicher Mechanismus, der durch Anti-Wirkstoff-Antikörper oder Immunkomplexe vermittelt wird, wird diskutiert. 10, 25)
Skleritis (weltweit erster Bericht): Eine hintere Skleritis nach Brolucizumab-Gabe wurde bei 3 japanischen Patienten berichtet, mit einem Anstieg des Augeninnendrucks auf 24–49 mmHg, und ein Fall entwickelte sich zu einem Netzhautarterienverschluss und einer Vaskulitis. 9)
Behandlung: Die subkonjunktivale oder subtenonale Injektion von Triamcinolonacetonid (STTA) 5–20 mg ist wirksam. Auch eine Kombination mit einer STTA-Prophylaxe wurde berichtet. 20, 21)
Die IOI-Inzidenz beträgt 2,0 % bei nAMD, 1,3 % bei DME und 1,4 % bei RVO, und bei bilateraler Gabe 8,5 %. 8) In der Nachmarkterhebung beträgt die Netzhautvaskulitis 0,17/10.000 Injektionen, aber die hämorrhagische okklusive Netzhautvaskulitis (HORV) kann schwerwiegende Folgen haben. 8) Faricimab-assoziierte Netzhautvaskulitis und IOI werden in Fallberichten gesammelt, und in schweren Fällen ist HORV problematisch. 16-18)
RPE-Risse traten in der Faricimab-Gruppe in TENAYA mit 2,7 % und in LUCERNE mit 3,0 % auf, und eine PED-Höhe > 550 μm ist ein Risikofaktor. 19)
Bei ROP-Patienten wird eine schnelle Kontraktion der fibrovaskulären Membran nach Anti-VEGF-Therapie, die zu einer traktionellen Netzhautablösung (TRD) führt, als Crunch-Syndrom bezeichnet. 27)
Nach einer Anti-VEGF-Berapie wird möglicherweise keine vollständige retinale Vaskularisierung erreicht, und es können Shunt-Gefäße oder abnormale Verzweigungsmuster an der Grenze zwischen vaskularisiertem und avaskulärem Bereich entstehen. 27) Eine langfristige Nachsorge ist erforderlich (Bewertung des Rezidivrisikos und von Spätkomplikationen). Die Fluoreszenzangiographie ist nützlich zur Beurteilung der normalen Entwicklung der Netzhautgefäße.
Ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks unmittelbar nach der Injektion tritt bei allen Patienten auf. Die Injektion von 0,05 ml erhöht den Druck sofort auf 50 mmHg, ist aber in der Regel reversibel. Bei Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte ist auf einen anhaltenden Druckanstieg zu achten, und gegebenenfalls ist eine Vorderkammerpunktion zur Drucksenkung durchzuführen.
Es besteht ein theoretisches Risiko für Schlaganfall und Myokardinfarkt. In der HAWK-Studie mit Brolucizumab wurden ATE bei 1,1–1,4 % festgestellt. 10) Bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte ist eine vorsichtige Verabreichung erforderlich.
Bei Auftreten der folgenden Symptome sollte umgehend ein Augenarzt aufgesucht werden: ① plötzliche Sehverschlechterung, ② Zunahme von Augenschmerzen oder Rötung, ③ deutliche Zunahme von Floatern, ④ Auftreten von Sekret. Diese können auf eine infektiöse Endophthalmitis oder intraokulare Entzündung (IOI) hinweisen. Besondere Vorsicht ist in den ersten 24–72 Stunden nach der Injektion geboten.
Bei plötzlicher Sehverschlechterung, Verschlechterung von Floatern, Rötung oder Augenschmerzen sofort einen Augenarzt aufsuchen. Nach der Diagnose ist eine subkonjunktivale oder subtenonale Injektion von Triamcinolonacetonid (STTA) wirksam, und in den meisten Fällen bessert sich die Entzündung. 20, 21) Eine erneute Gabe sollte erst nach Bestätigung des Abklingens der Entzündung mittels LFP (Laser-Flare-Zell-Photometer) o.ä. sorgfältig entschieden werden. Bei schwerem Gefäßverschluss kann eine erneute Gabe kontraindiziert sein; daher ist ein Wechsel auf ein alternatives Medikament in Betracht zu ziehen.
VEGF bindet an VEGFR-1 und VEGFR-2 auf vaskulären Endothelzellen und fördert die Endothelzellproliferation, erhöhte Gefäßpermeabilität und Bildung neuer Blutgefäße.
Wenn der VEGF-Spiegel durch intravitreale Injektion sinkt, nimmt die Gefäßpermeabilität ab und das Makulaödem bessert sich. Da die Wirkung von Anti-VEGF-Medikamenten vorübergehend ist, sind regelmäßige Wiederholungsinjektionen erforderlich.
Die ROP-Entwicklung verläuft in zwei Phasen. 27)
Phase I (Stillstand der Vaskularisation) : In der hyperoxischen Umgebung nach Frühgeburt werden VEGF und IGF-1 unterdrückt. Dadurch wird die normale retinale Vaskularisation gehemmt und eine avaskuläre Netzhaut gebildet.
Phase II (pathologische Neovaskularisation) : Nach Sauerstoffentzug wird aus der mit dem Wachstum zunehmend ischämischen Netzhaut überschüssiges VEGF freigesetzt. An der Grenze zwischen vaskulärer und avaskulärer Netzhaut kommt es zu pathologischer Neovaskularisation, die von einer Demarkationslinie und Erhebung (Stadien 1-2) zu extraretinaler Neovaskularisation (Stadium 3) fortschreitet. In schweren Fällen führt dies zu einer traktiven Netzhautablösung (Stadien 4-5).
Anti-VEGF-Medikamente hemmen die pathologische Neovaskularisation, indem sie die überschüssige VEGF-Produktion in Phase II unterdrücken. Sie hemmen jedoch auch die physiologische VEGF-abhängige Vaskularisation, sodass die Auswirkungen auf die normale Gefäßentwicklung sorgfältig überwacht werden müssen.
| Medikament | Molekulargewicht | VEGF-A-Affinität (Kd) | Ziel |
|---|---|---|---|
| Brolucizumab | 26 kDa | 28,4 pM | VEGF-A (alle Isoformen) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20,6 pM | VEGF-A (alle Isoformen) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0,49 pM (höchste) | VEGF-A/B und PlGF |
| Bevacizumab | 148 kDa | 35,1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2 wirkt als Antagonist des Tie-2-Rezeptors und trägt zur Gefäßinstabilität bei. Durch die Hemmung von Ang-2 normalisiert Faricimab den Tie-2-Signalweg, verbessert die Gefäßstabilität und verringert die VEGF-Empfindlichkeit. Diese duale Hemmwirkung ist die pharmakologische Grundlage für die Verlängerung des Injektionsintervalls.
Der Grund für die Gabe von 3–5 festen monatlichen Injektionen in der Induktionsphase ist die frühzeitige und starke Unterdrückung der Krankheitsaktivität. Die T&E-Methode bietet einen Rahmen, der die Medikamentenkonzentration im Glaskörper im therapeutischen Bereich hält und einen Rückfall nicht zulässt.
Mit dem PDS (Port-Delivery-System) für Ranibizumab benötigten 98 % der Patienten bei einer Nachfüllung alle 6 Monate keine monatliche Injektion. 12) Im Jahr 2025 wird eine Erweiterung der Indikation auf DME erwogen. 13) Eine deutliche Reduzierung der Injektionsbelastung wird erwartet.
In der PULSAR-Studie (AMD) behielten 79 % der Patienten nach 48 Wochen ein 12-Wochen-Intervall und 77 % ein 16-Wochen-Intervall bei. 12) In der PHOTON-Studie (DME) erreichten 93 % ein Intervall von mindestens 12 Wochen. 13)
Die PROUD-Studie (Südkorea) zu PCV und makulärer Teleangiektasie Typ 1 (AT1) läuft und soll Evidenz für asiatische Erkrankungen liefern. 14, 23)
Die SALWEEN-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Faricimab bei PCV-Patienten läuft. 22) Bei PCV-Patienten wurden erhöhte Ang-2-Spiegel im Kammerwasser festgestellt, und ein additiver Effekt der Ang-2-Hemmung wird erwartet.
Die kombinierte Gabe von subkonjunktivalem und sub-Tenon-Triamcinolonacetonid (STTA) mit Brolucizumab könnte sowohl bei der IOI-Prävention als auch bei der Exsudationskontrolle wirksam sein. 20, 21) Die Forschung zur Standardisierung der optimalen Dosis und des Zeitpunkts der Verabreichung läuft.
Zur frühen Unterscheidung zwischen aseptischer und infektiöser Endophthalmitis könnte die Messung des Zytokinprofils (IL-6, IL-8, IL-10) im Glaskörper ein Hilfsmittel sein. 7)
Biosimilars von Ranibizumab und Bevacizumab kommen auf den Markt. Eine deutliche Kostensenkung soll die Therapietreue und den Zugang zur Behandlung verbessern. 12)
Das SAFER-ROP-Protokoll wurde als standardisiertes Protokoll vorgeschlagen, das auf die besonderen Herausforderungen bei Neugeborenen (Infektionsprävention in der NICU-Umgebung, Überwachung nach der Injektion) eingeht. Basierend auf dem Akronym Short Needle, Antiseptic/Antibiotic, Follow-Up, Extra Attention to Detail, Recheck wird es zur Standardisierung der Verfahren in den einzelnen Einrichtungen verwendet.
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