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Retina e vítreo

Injeção Intravítrea (Terapia Anti-VEGF)

1. O que é Injeção Intravítrea (Terapia Anti-VEGF)

Seção intitulada “1. O que é Injeção Intravítrea (Terapia Anti-VEGF)”

A injeção intravítrea de medicamentos anti-VEGF é um tratamento que consiste em injetar o medicamento diretamente na cavidade vítrea para inibir a ação do VEGF (neovascularização e aumento da permeabilidade vascular). As principais indicações incluem doenças vasculares da retina, como degeneração macular relacionada à idade, edema macular diabético e oclusão da veia retiniana.

A terapia anti-VEGF avançou rapidamente na aplicação clínica nos anos 2000.

AnoEvento
2004Início exploratório da administração intraocular de bevacizumabe
2006Ranibizumabe aprovado pelo FDA (estudos MARINA/ANCHOR) 12)
2011Aflibercepte aprovado pelo FDA (estudos VIEW) 12)
2019Brolucizumabe aprovado pelo FDA (estudos HAWK/HARRIER) 10)
2022Faricimabe aprovado pelo FDA (estudos TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8)
  • Degeneração Macular Relacionada à Idade Exsudativa (nAMD): Tratamento de primeira linha para neovascularização coroidal (CNV)1)
  • Edema Macular Diabético (DME): Edema macular associado à retinopatia diabética2)
  • Oclusão da Veia da Retina (RVO): Edema macular na oclusão da veia central ou ramo da retina6)
  • Retinopatia Diabética Proliferativa (PDR): Adjuvante ou alternativa à PRP (ranibizumabe)5)
  • Neovascularização Coroidal Associada à Miopia Patológica (mCNV): Aflibercepte, ranibizumabe4)
  • Vasculopatia Coroidal Polipoidal (PCV): Brolucizumabe com alta taxa de regressão polipoidal14)
  • Retinopatia da Prematuridade (ROP): Ranibizumabe 0,2 mg (aprovado em 2019), aflibercepte 0,4 mg (aprovado em setembro de 2022)3)
  • Atrofia Geográfica (GA): Inibidores do complemento
  • Endoftalmite: Administração direta de antibióticos, antifúngicos, antivirais
Q Para quais doenças a terapia anti-VEGF é usada?
A

Degeneração macular relacionada à idade, edema macular diabético e oclusão da veia da retina são as três principais doenças indicadas. Em todas elas, o VEGF é produzido em excesso, causando neovascularização e aumento da permeabilidade vascular que levam à perda de visão na área macular. Ao injetar medicamentos anti-VEGF diretamente no vítreo, esses processos patológicos são inibidos para melhorar ou manter a visão. Nos últimos anos, as indicações se expandiram para incluir PDR, mCNV, ROP e vasculopatia coroidal polipoidal.

2. Medicamentos Anti-VEGF Disponíveis (Detalhamento de Cada Fármaco)

Seção intitulada “2. Medicamentos Anti-VEGF Disponíveis (Detalhamento de Cada Fármaco)”
Nome do MedicamentoNome ComercialPeso MolecularMecanismo de AçãoDoseAprovação (Japão)
RanibizumabeLucentis®48 kDaFragmento Fab anti-VEGF-A0,5 mg (AMD/RVO), 0,3 mg (DME)2009
AflibercepteEylea®115 kDaInibição de VEGF-A/B e PlGF (receptor decoy)2 mg / 8 mg (HD)2012
PegaptanibeMacugen®Aptâmero de VEGF1650,3 mg2008
BrolucizumabeBeovu®26 kDascFv anti-VEGF-A6 mg2020
FaricimabeVabysmo®149 kDaAnticorpo biespecífico VEGF-A + Ang-26 mg2023
BevacizumabeAvastin®148 kDaIgG completo anti-VEGF-A1,25 mg— (uso off-label)

Ranibizumabe (Lucentis®)

Peso molecular: 48 kDa (fragmento Fab)

Mecanismo de ação: Inibe todas as isoformas do VEGF-A

Estudos principais: Eficácia estabelecida na DMRI pelos estudos MARINA/ANCHOR. Equivalente ao bevacizumabe no estudo CATT. 12)

Características: Pode ser administrado a cada 6 meses via PDS. 98% não necessitam de injeções mensais após 2 anos. Na ROP, usa-se 40% da dose adulta (0,2 mg). 12)

Aflibercepte (Eylea®)

Peso molecular: 115 kDa (proteína de fusão)

Mecanismo de ação: Inibe simultaneamente três fatores: VEGF-A, VEGF-B e PlGF. Maior afinidade pelo VEGF-A com Kd = 0,49 pM.

Estudos principais: Não inferior ao ranibizumabe no estudo VIEW. Dose alta de 8 mg (HD) permite intervalo de até 16 semanas. 12, 13)

Características: Amplo espectro de inibição do VEGF. Na ROP, usa-se 20% da dose adulta (0,4 mg). 13)

Brolucizumabe (Beovu®)

Peso molecular: 26 kDa (scFv, o menor entre os medicamentos existentes)

Mecanismo de ação: Estrutura scFv permite administração em concentração molar cerca de 12 vezes maior que o aflibercepte. Alta penetração tecidual.

Estudos principais: Alcançou não inferioridade nos estudos HAWK/HARRIER. Até 55% mantiveram intervalo de 12 semanas. 10)

Atenção: Em HAWK/HARRIER, foram relatados IOI, vasculite retiniana e oclusão vascular retiniana; observar sinais inflamatórios pós-injeção. 10)

Faricimabe (Vabysmo®)

Peso molecular: 149 kDa (anticorpo IgG biespecífico)

Mecanismo de ação: Inibição simultânea de VEGF-A e Ang-2 (angiopoietina-2). Primeiro medicamento de duplo alvo no mundo.

Estudos principais: TENAYA/LUCERNE (nAMD) até Q16W. 63% dos pacientes com nAMD alcançaram Q16W no segundo ano. 8)

Características: Em RVO (BALATON/COMINO), a taxa de desaparecimento do vazamento FA superou o aflibercepte. 8)

Bevacizumabe (Avastin®)

Peso molecular: 148 kDa (IgG de comprimento total)

Mecanismo de ação: Inibição de VEGF-A (uso off-label em oftalmologia)

Estudos principais: O estudo CATT demonstrou eficácia equivalente ao ranibizumabe. 12)

Uso: Custo significativamente menor. Utiliza a formulação para infusão intravenosa, aliquotada assepticamente.

Pegaptanibe (Macugen®)

Mecanismo de ação: Aptâmero específico para VEGF165

Situação atual: Medicamento de primeira geração aprovado em 2008. Atualmente, os medicamentos de nova geração são predominantes. Contribuiu para o estabelecimento do conceito inicial de terapia anti-VEGF.

Q Qual medicamento escolher?
A

A escolha é determinada pela doença indicada, intervalo de injeção desejado e riscos de complicações. Geralmente, na nAMD, aflibercepte, faricimabe e brolucizumabe são superiores no prolongamento do intervalo de injeção. No DME, aflibercepte e faricimabe são o padrão. Brolucizumabe, considerando o risco de IOI, tem a vantagem de maior taxa de regressão de pólipos em pacientes com PCV. Faricimabe pode ser administrado até Q16W (a cada 16 semanas), reduzindo a carga de visitas. Em última análise, o médico assistente decide de forma abrangente.

Q O bevacizumabe (Avastin) pode ser usado?
A

Na oftalmologia, é um uso off-label, e a preparação para infusão intravenosa é preparada assepticamente para uso ocular. O estudo CATT demonstrou eficácia equivalente ao ranibizumabe na melhora da acuidade visual, e devido ao custo significativamente menor, é amplamente utilizado mundialmente. No entanto, no Japão não há cobertura de seguro, e seu uso fica a critério da instituição.

Imagem de OCT antes e depois da injeção intravítrea de aflibercepte para edema macular diabético
Imagem de OCT antes e depois da injeção intravítrea de aflibercepte para edema macular diabético
Koc H, Alpay A, Ugurbas SH. Comparison of the efficacy of intravitreal Anti-VEGF versus intravitreal dexamethasone implant in treatment resistant diabetic macular edema. BMC Ophthalmol. 2023 Mar 13;23(1):97. PMCID: PMC10009964. License: CC BY.
Mostra imagens de OCT macular de um paciente com edema macular diabético refratário (EMD) antes da injeção intravítrea (A1/B1/C1/D1), após 3 doses de aflibercepte (A2/B2/C2/D2) e após 6 doses (A3/B3/C3/D3). Isso corresponde ao efeito de redução do edema macular pelos anti-VEGF discutido na seção “3. Doenças Indicadas e Esquemas Posológicos”.

A administração de anti-VEGF é realizada em duas fases: fase de indução e fase de manutenção.

  • Fase de indução: Para suprimir fortemente a atividade da doença, são administradas 3 a 6 doses fixas mensais (varia conforme doença e medicamento).
  • Fase de manutenção possui três métodos:
    • PRN (pro re nata): Consulta mensal, administração apenas se houver sinais de recorrência
    • Dose fixa: Administração regular em intervalos fixos, como a cada 2 ou 3 meses
    • Treat and Extend (T&E): Se não houver sinais de atividade, o intervalo é estendido em 2 semanas; se houver recidiva, é encurtado.

Para ranibizumabe, recomenda-se 3 doses de indução (mensais) seguidas de PRN na manutenção. Para aflibercepte, recomenda-se 3 doses de indução (mensais) seguidas de dose fixa a cada 2 meses ou método T&E. Nos últimos anos, o método T&E tem sido adotado em muitas instituições.

Doença IndicadaMedicamento RecomendadoFase de InduçãoFase de Manutenção
nAMD (ranibizumabe)Lucentis® 0,5 mg1 vez ao mês × 3 vezes1)PRN (observação mensal)
nAMD (aflibercepte)Eylea® 2 mg1 vez ao mês × 3 vezes1)Fixo a cada 2 meses ou T&E (até 3 meses)
nAMD (brolucizumabe)Beovu® 6 mg1 vez ao mês × 3 vezesIntervalo de 8 a 12 semanas10)
nAMD (faricimabe)Vabysmo® 6 mgQ4W × 4 vezesQ8W a Q16W8)
DME (aflibercept)Eylea® 2 mg1x/mês × 5 vezes2)A cada 2 meses
DME (ranibizumabe)Lucentis® 0,5 mg1x/mês × 3 vezes2)PRN
DME (faricimabe)Vabysmo® 6 mgQ4W × 4–6 vezesPTI (máx. Q16W)8, 13)
RVOAflibercept/FaricimabeQ4W × 6 mesesPTI (máx. Q16W)8)
RDPRanibizumabe 0,3 mgNão inferior à PRP 5)
mCNVAflibercepte/Ranibizumabe1 a 3 iniciaisPRN (possível remissão com uma dose) 4)
ROP (Ranibizumabe)Lucentis® 0,2 mg/0,02 mLInicialAdicional na recidiva (intervalo ≥1 mês) 3)
ROP (Aflibercepte)Eylea® 0,4 mg/0,01 mLInicialAdicional na recidiva (intervalo ≥1 mês) 3)

Tratamento da PCV (Vasculopatia Coroidal Polipoidal): Brolucizumabe supera outros medicamentos na taxa de regressão de pólipos de aproximadamente 79%, e alcança manutenção do intervalo de 12 semanas em 76% (48 semanas). 14) Faricimabe é relatado como eficaz mesmo em casos de PCV resistentes a ranibizumabe. 15)

Estudo BALATON (BRVO, n=553) 8): Faricimabe 6,0 mg vs aflibercepte 2,0 mg Q4W, alteração na BCVA na semana 24 foi de +16,9 letras e +17,5 letras, respectivamente (não inferioridade alcançada, limite inferior do IC 95,03% > -4 letras). Alteração na CST foi de -311,4 μm vs -304,4 μm. Melhora ≥15 letras em faricimabe 56,1% vs aflibercepte 60,4%. Taxa de desaparecimento de vazamento à FA foi de 33,6% com faricimabe vs 21,0% com aflibercepte (p nominal=0,0023), demonstrando superioridade significativa do faricimabe.

Estudo COMINO (CRVO/HRVO, n=729) 8): Mesmo regime, alteração na BCVA na semana 24 foi de +16,9 letras e +17,3 letras (não inferioridade alcançada). Alteração na CST -461,6 μm vs -448,8 μm. Melhora ≥15 letras em faricimabe 56,6% vs aflibercepte 58,1%. Taxa de desaparecimento de vazamento à FA foi de 44,4% com faricimabe vs 30,0% com aflibercepte (p nominal=0,0002), demonstrando superioridade significativa e efeito de estabilização vascular pela inibição de Ang-2.

Segurança de IOI em RVO (24 semanas) 8): No estudo COMINO, IOI ocorreu em 2,2% com faricimabe vs 1,1% com aflibercepte. Dois casos de uveíte grave (grupo faricimabe). Nenhum relato de vasculite retiniana em ambos os estudos BALATON/COMINO. Eventos APTC foram semelhantes: BALATON faricimabe 1,1% vs aflibercepte 1,5%, COMINO 1,1% vs 1,4%.

Terapia adjuvante (RVO): No edema macular por BRVO, a terapia combinada de ranibizumabe com laser de micropulso sublimiar está sendo estudada em comparação com monoterapia. 11)

Terapia Anti-VEGF para Retinopatia da Prematuridade (ROP)

Seção intitulada “Terapia Anti-VEGF para Retinopatia da Prematuridade (ROP)”

Os medicamentos anti-VEGF aprovados para tratamento de ROP (em dezembro de 2022) são os dois seguintes. 3)

  • Ranibizumabe (Lucentis®) 0,2 mg/0,02 mL: 40% da dose adulta. Aprovado em 2019. Apenas a apresentação em frasco é aprovada para ROP.
  • Aflibercepte (Eylea®) 0,4 mg/0,01 mL: 20% da dose adulta. Aprovado em setembro de 2022. Apenas a apresentação em frasco é aprovada para ROP.
  • A readministração deve ter intervalo de pelo menos 1 mês (conforme bula).

Indicações de tratamento (com base nos critérios do estudo ETROP) 3):

  • Todas as ROP da Zona I com plus disease
  • ROP da Zona I Estágio 3 sem plus disease
  • ROP da Zona II Estágio 3 com plus disease
  • ROP Agressiva (A-ROP): realizada o mais rápido possível

Dados de ensaios clínicos principais 26, 28, 30):

EnsaioMedicamento e dosenTaxa de sucesso do tratamentoTaxa de sucesso do laserObservações
BEAT-ROP30)Bevacizumabe 0,625 mg150Zona I: recorrência 4%Zona I: recorrência 22%Bevacizumabe superior na Zona I RV
RAINBOW26)Ranibizumabe 0,2 mg22580,0%66,2%Miopia alta aos 5 anos: 8% vs laser 24%
FIREFLEYE28)Aflibercepte 0,4 mg11885,5%82,1%Não atingiu o limite de não inferioridade, mas ultrapassou o limiar de 66%

Resultados de longo prazo do estudo RAINBOW 26, 29): Miopia alta aos 5 anos foi de 8% no grupo ranibizumabe 0,2 mg vs 24% no grupo laser (diferença significativa). Taxa de anormalidades estruturais de 1,5% no grupo ranibizumabe 0,2 mg vs 10% no grupo laser. Taxa de reinjeção de 31%, tempo de retratamento de 4 a 16 semanas (mediana de 8 semanas).

Resultados de acompanhamento do estudo FIREFLEYE 28): Taxa de recorrência de 21,9%, taxa de reinjeção de 17,8%, tempo médio até reinjeção de 11 semanas (4–17 semanas). No FIREFLEYE Next (acompanhamento até 2 anos) não houve eventos adversos relacionados ao tratamento no desenvolvimento físico e neurológico.

Comparação das taxas de recorrência entre medicamentos 3):

  • Aflibercept: 13,9–28% (tempo médio de recorrência 11–14,2 semanas)
  • Ranibizumabe: 20,8–83,0% (recorrência precoce em 5,9–9,3 semanas → necessidade de observação cuidadosa desde o início)

Atenção para A-ROP 3): Na A-ROP, o anti-VEGF isolado requer tratamento adicional em 75,0–87,5% dos casos. Há recorrência precoce dentro de 1–3 semanas após a administração; se a recorrência ocorrer em menos de 1 mês, combine com fotocoagulação a laser. Se a proliferação fibrosa for extensa, o anti-VEGF isolado é contraindicado (risco de descolamento tracional da retina por contração).

Técnica de injeção para ROP (diferenças em relação a adultos) 3):

  • Local da punção: 1,0–1,5 mm posterior ao limbo corneano (muito diferente dos 3,5–4 mm em adultos. A mesma posição dos adultos apresenta risco de perfuração retiniana).
  • Direção da agulha: para baixo (posterior) (pois o cristalino é relativamente grande; a direção central apresenta risco de perfuração do cristalino).
  • Usar agulha de calibre 30 ou menor.
  • Confirmar a dose: ranibizumabe 0,02 mL, aflibercept 0,01 mL (verificar cuidadosamente para evitar superdosagem).
  • Anestesia: anestesia tópica, intravenosa ou geral, conforme a situação da instituição.

Acompanhamento 3): Se os vasos retinianos não se estenderem até a Zona III, recomenda-se exame de fundo de olho semanal até a 17ª semana após a injeção. Continuar exames de fundo de olho periódicos por 1 ano após a injeção (descolamento tracional da retina relatado entre 4 e 335 dias após a injeção).

Q Qual medicamento é mais eficaz para edema macular diabético?
A

No estudo Protocol T, a melhora da acuidade visual em 1 ano foi maior com aflibercept. No entanto, no grupo leve (BCVA ≥ 20/40), não houve diferença estatisticamente significativa entre os três medicamentos. 13) Faricimabe nos estudos YOSEMITE/RHINE mostrou melhora da acuidade visual equivalente ao aflibercept, mas com possibilidade de prolongar os intervalos de injeção na fase de manutenção (atingindo Q16W em 60–64% no segundo ano). 8) A escolha do medicamento depende do perfil do paciente e da preferência quanto à frequência de visitas.

Q Qual a diferença entre a terapia anti-VEGF e a laser para retinopatia da prematuridade?
A

A terapia anti-VEGF pode ser realizada em curto tempo e é minimamente invasiva, e o estudo RAINBOW mostrou resultados de longo prazo superiores ao laser em termos de preservação do campo visual e prevenção de miopia (miopia alta 8% vs 24% aos 5 anos). 26, 29) Por outro lado, a laserterapia completa mais facilmente a vascularização retiniana após o tratamento. A terapia anti-VEGF requer acompanhamento de fundo de olho de longo prazo considerando a recorrência (ranibizumabe 20–83%), e o estudo FIREFLEYE relatou taxa de recorrência de 21,9%. 28) Na A-ROP com proliferação fibrosa extensa, o anti-VEGF isolado pode ser contraindicado. 3)

  • Prevenção de troca de paciente, olho e medicamento: Após decidir pela injeção, coloque uma etiqueta de identificação no pescoço do paciente para confirmação.
  • Confirmação de alergia ao iodo: Verifique sempre com antecedência.
  • Preparação dos materiais necessários:
    • Povidona-iodo 10% para desinfecção da pele
    • Colírio anestésico, colírio de PA iodo diluído e em temperatura ambiente, colírio antibiótico (se necessário)
    • Gaze, cotonetes (3 para lavagem e injeção) e campo fenestrado adesivo
    • Blefarostato, paquímetro, pinça micro com gancho
    • Agulha de injeção e solução injetável (ao usar frasco, use seringa de 1 mL e agulha de aspiração com filtro)

Anestesia: Considerando a possibilidade de o desinfetante respingar no outro olho, aplique colírio Benoxil® em ambos os olhos, depois aplique colírio Xylocaína® 4% no olho a ser injetado duas vezes.

Observações sobre a desinfecção com PA iodo:

  • O PA iodo recém-retirado da geladeira tem eficácia antibacteriana e antifúngica reduzida, portanto, certifique-se de trazê-lo à temperatura ambiente.
  • Quando armazenado em recipiente não selado a 25°C, a taxa de componentes ativos cai para 60% em 5 horas. Não use PA iodo após um longo período.
  • Para inativar bactérias e fungos, é necessário um tempo de contato de cerca de 1 minuto; portanto, após lavar o olho, mantenha as pálpebras fechadas para garantir tempo de contato suficiente com a conjuntiva.

Medidas contra bactérias orais: Use um campo cirúrgico perfurado e máscaras para o cirurgião, assistente e todos os pacientes para evitar gotículas. Como as bactérias orais estão entre os agentes causadores da endoftalmite bacteriana, é desejável selar o espaço entre os olhos com o campo e a máscara para evitar que a expiração se espalhe para a superfície ocular.

A distância de inserção a partir do limbo cirúrgico é a seguinte. Ao respeitar a posição de inserção, é possível inserir na pars plana (atrás da prega ciliar), prevenindo danos ao cristalino e hemorragia vítrea.

Condição do olhoDistância do limbo
Olho com cristalino4 mm (pars plana)
Olho afácico ou com lente intraocular3,5 mm
Prematuro (ROP)1,0-1,5 mm

A agulha é inserida em direção ao centro da cavidade vítrea. Se inserida muito perto do limbo, pode danificar a prega ciliar e causar hemorragia vítrea, e a distância até o cristalino fica menor, aumentando o risco de dano ao cristalino.

  1. Aplique o campo cirúrgico perfurado e abra as pálpebras com um blefarostato.
  2. Meça a distância de inserção a partir do limbo usando um compasso.
  3. O local da injeção é na parte superior ou inferior da orelha (para evitar lesão do músculo reto horizontal).
  4. O globo ocular é fixado com pinça e a conjuntiva é ligeiramente deslocada para frente antes da injeção para evitar vazamento de líquido após a retirada da agulha.
  5. Uma agulha curta 30G é inserida quase perpendicularmente à esclera e o medicamento é injetado lentamente (injeção rápida causa aumento persistente da pressão intraocular).
  6. Após retirar a agulha, pressione o local da injeção com um cotonete.
  7. Imediatamente após o procedimento, verifique a acuidade visual (contagem de dedos). Se a contagem de dedos não for reconhecida, realize a paracentese da câmara anterior.
  8. Continue usando colírio antibiótico de amplo espectro por 3 dias após o procedimento.
Q A injeção dói?
A

Como é realizada após anestesia tópica com colírio (Benoxil® e Xilocaína 4%), a dor durante a injeção é mínima. Pode haver sensação de ardência do desinfetante (PA iodo), mas o colírio de hialuronato de sódio é eficaz para reduzir o desconforto pós-procedimento inicial.

Endoftalmite Infecciosa (Complicação Mais Importante)

Seção intitulada “Endoftalmite Infecciosa (Complicação Mais Importante)”

A endoftalmite infecciosa é a complicação mais grave, com incidência de aproximadamente 0,027% a 0,065%. Quando ocorre, requer tratamento emergencial com injeção intravítrea de vancomicina 1,0 mg + ceftazidima 2,0 mg.

Medida preventiva mais importante:

  • Desinfecção adequada com iodo-povidona (retornar à temperatura ambiente, tempo de contato de pelo menos 1 minuto)
  • Uso de campo cirúrgico fenestrado (prevenir respingos de bactérias orais)

Quanto ao uso profilático de colírios antibióticos pós-operatórios, vários estudos mostraram que não reduzem a incidência de endoftalmite, e as evidências de eficácia não são consistentes.

É uma reação inflamatória intraocular sem infecção bacteriana, relatada como complicação rara após administração de anti-VEGF 7). Como a frequência varia conforme o medicamento, preparação e lote, a prioridade é a diferenciação da endoftalmite infecciosa.

  • Tempo de início: Frequentemente surge precocemente após a injeção, mas requer diferenciação da endoftalmite infecciosa 7)
  • Principais achados: Pode causar opacidade vítrea, inflamação da câmara anterior e diminuição da acuidade visual 7)
  • Diagnóstico definitivo: Cultura negativa (PCR para excluir patógenos também é útil)
  • Diferença entre medicamentos: Já foi relatado com bevacizumabe, ranibizumabe e aflibercepte, mas a frequência dos relatos varia conforme o estudo e as condições de preparação 7)
  • Tratamento: Em casos leves, geralmente é realizado tratamento conservador, mas se a endoftalmite infecciosa não puder ser descartada, deve-se decidir rapidamente, incluindo coleta de cultura, injeção intravítrea de antibióticos e vitrectomia. 7)

Em uma análise de 1.044 casos do IRIS Registry, os resultados da vitrectomia precoce para endoftalmite pós-injeção intravítrea foram examinados com dados em larga escala 24).

Inflamação Intraocular (IOI) e Vasculite Retiniana (específica do brolucizumabe)

Seção intitulada “Inflamação Intraocular (IOI) e Vasculite Retiniana (específica do brolucizumabe)”

Sabe-se que o brolucizumabe causa IOI com maior frequência do que outros anti-VEGF.

Estudo / PopulaçãoIncidência de IOIObservações
HAWK/HARRIER (relacionado a IOI)RelatadoAtenção para eventos adversos inflamatórios incluindo vasculite retiniana e oclusão vascular10)
KESTREL (6 mg)3,7% (controle 0,5%)Estudo DME10)
MERLIN (intervalo de 4 semanas)9,3%Estudo interrompido10)
Casos japonesesRelatado em relatos de caso e dados pós-comercializaçãoCuidado ao estimar a frequência
Pós-comercialização (vasculite + oclusão combinada)3,73/10.000 injeções

A maioria dos IOI ocorre dentro de 6 meses após a primeira dose e após 4 injeções ou menos. 10)

Mecanismo: Discute-se a possibilidade de envolvimento de mecanismos inflamatórios mediados por anticorpos antidroga ou complexos imunes. 10, 25)

Esclerite (primeiro relato mundial): Esclerite posterior após administração de brolucizumabe foi relatada em 3 pacientes japoneses, acompanhada de aumento da pressão intraocular para 24-49 mmHg, e um caso evoluiu para oclusão da artéria retiniana e vasculite. 9)

Tratamento: Injeção subconjuntival ou sub-Tenon de triancinolona acetonida (STTA) 5-20 mg é eficaz. A combinação com profilaxia com STTA também foi relatada. 20, 21)

A incidência de IOI é de 2,0% em nAMD, 1,3% em DME e 1,4% em RVO; em administração bilateral, foi de 8,5%. 8) Em estudos pós-comercialização, a vasculite retiniana é rara (0,17/10.000 injeções), mas a vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV) pode levar a desfechos graves. 8) Relatos de casos de vasculite retiniana e IOI associados ao faricimabe foram acumulados, e em casos graves, a HORV é uma preocupação. 16-18)

Ruptura do EPR ocorreu no grupo faricimabe em 2,7% no TENAYA e 3,0% no LUCERNE, com altura do DPE > 550 μm como fator de risco. 19)

Síndrome de crunch (descolamento tracional da retina pós-tratamento de ROP)

Seção intitulada “Síndrome de crunch (descolamento tracional da retina pós-tratamento de ROP)”

Em pacientes com ROP, após terapia anti-VEGF, a membrana fibrovascular pode contrair rapidamente causando descolamento tracional da retina (DTR), complicação chamada de síndrome de crunch. 27)

  • Mecanismo: A inibição do VEGF leva a um aumento relativo da atividade do TGF-β. O TGF-β promove fibrose e remodelamento da matriz extracelular. Bebês prematuros estão fisiologicamente em uma fase de aumento do TGF-β, e a administração de anti-VEGF amplifica o desequilíbrio. 27)
  • Prevenção: Avaliação cuidadosa das alterações fibróticas antes do tratamento. Se houver proliferação fibrosa extensa com hiperemia, a monoterapia anti-VEGF não é indicada. 3)
  • Complicações tardias: O descolamento tracional da retina foi relatado ocorrer de 4 a 335 dias após a injeção, tornando o exame de fundo de olho regular por 1 ano após a injeção essencial. 3)

A vascularização retiniana completa pode não ser alcançada após o tratamento anti-VEGF, e podem formar-se vasos de shunt e padrões de ramificação anormais na fronteira vascular-avascular. 27) O acompanhamento a longo prazo é necessário (para avaliar o risco de recorrência e complicações tardias). A angiografia fluoresceínica é útil para avaliar o desenvolvimento normal dos vasos retinianos.

  • Lesão do cristalino: Progressão da catarata. Prevenção respeitando a distância de inserção (4 mm em olho fáquico).
  • Lesão da retina: Descolamento regmatogênico da retina. Prevenção com inserção adequada de agulha curta 30G.
  • Lesão do corpo ciliar: Hemorragia vítrea. Prevenção respeitando a posição e direção da inserção.

O aumento transitório da pressão intraocular imediatamente após a injeção ocorre em todos os pacientes que recebem a injeção. A injeção de 0,05 mL eleva a pressão intraocular para 50 mmHg instantaneamente, mas geralmente é reversível. Em pacientes com histórico de glaucoma, deve-se atentar para o aumento sustentado da pressão intraocular e, se necessário, realizar descompressão por paracentese da câmara anterior.

Teoricamente, existe risco de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. No estudo HAWK para brolucizumabe, ATE foi observado em 1,1-1,4%. 10) Em pacientes com histórico prévio, a administração deve ser cautelosa.

Q Quais sintomas devem levar o paciente a procurar atendimento após a injeção?
A

Se surgirem os seguintes sintomas, procure imediatamente um oftalmologista: ① diminuição súbita da visão, ② piora da dor ocular ou vermelhidão, ③ aumento acentuado de moscas volantes, ④ aparecimento de secreção. Estes podem indicar endoftalmite infecciosa ou inflamação intraocular (IOI). Atenção especial é necessária especialmente 24-72 horas após a injeção.

Q O que fazer se ocorrer IOI com brolucizumabe?
A

Se ocorrer diminuição súbita da visão, piora das moscas volantes, vermelhidão ou dor ocular, procure imediatamente um oftalmologista. Após o diagnóstico, a injeção subconjuntival ou sub-Tenon de triancinolona acetonida (STTA) é eficaz, e a inflamação melhora na maioria dos casos. 20, 21) A readministração é decidida com cautela após confirmar a resolução da inflamação usando LFP (laser flare cell photometer) etc. Se houver oclusão vascular grave, a readministração pode ser contraindicada, portanto considere a troca para um medicamento alternativo.

6. Fisiopatologia (Papel do VEGF e Mecanismo de Ação do Fármaco)

Seção intitulada “6. Fisiopatologia (Papel do VEGF e Mecanismo de Ação do Fármaco)”

O VEGF liga-se aos VEGFR-1 e VEGFR-2 nas células endoteliais vasculares, promovendo proliferação de células endoteliais, aumento da permeabilidade vascular e formação de novos vasos sanguíneos.

  • AMD: Proliferação de neovascularização coroidal (CNV) e aumento da permeabilidade vascular
  • DME: Ruptura da barreira hematorretiniana (BRB) → Formação de edema macular
  • RVO: Isquemia → VEGF excessivo → Edema macular e neovascularização

Quando os níveis de VEGF diminuem com a injeção intravítrea, a permeabilidade vascular diminui e o edema macular melhora. O efeito dos medicamentos anti-VEGF é temporário, sendo necessária a readministração regular.

Fisiopatologia da Retinopatia da Prematuridade (ROP)

Seção intitulada “Fisiopatologia da Retinopatia da Prematuridade (ROP)”

O desenvolvimento da ROP ocorre em duas fases. 27)

Fase I (fase de parada da vascularização): Após o parto prematuro, em ambiente de alto oxigênio, VEGF e IGF-1 são suprimidos. Isso inibe a vascularização retiniana normal, levando à formação de retina avascular.

Fase II (fase de neovascularização patológica): Após a retirada do oxigênio, a retina isquêmica, que aumenta com o crescimento, libera VEGF excessivo. A neovascularização patológica ocorre na fronteira vascular-avascular, progredindo de linha de demarcação e elevação nos Estágios 1-2 para neovascularização extra-retiniana no Estágio 3. Em casos graves, evolui para descolamento tracional da retina nos Estágios 4-5.

Os medicamentos anti-VEGF inibem a neovascularização patológica ao suprimir a produção excessiva de VEGF na Fase II. No entanto, também inibem a vascularização fisiológica dependente de VEGF, portanto, o impacto no desenvolvimento vascular normal deve ser monitorado cuidadosamente.

MedicamentoPeso MolecularAfinidade por VEGF-A (Kd)Alvo
Brolucizumabe26 kDa28,4 pMVEGF-A (todas as isoformas)
Ranibizumabe48 kDa20,6 pMVEGF-A (todas as isoformas)
Aflibercepte115 kDa0,49 pM (maior)VEGF-A/B e PlGF
Bevacizumabe148 kDa35,1 pMVEGF-A
Faricimabe149 kDaVEGF-A + Ang-2

A Ang-2 atua como antagonista do receptor Tie-2, contribuindo para a instabilidade vascular. A inibição da Ang-2 pelo faricimabe normaliza a via Tie-2, melhorando a estabilidade vascular e reduzindo a sensibilidade ao VEGF. Esse efeito de dupla inibição é a base farmacológica que permite o prolongamento dos intervalos de dosagem.

Importância da Dosagem Intensiva na Fase de Indução

Seção intitulada “Importância da Dosagem Intensiva na Fase de Indução”

A razão para administrar 3-5 doses fixas mensais na fase de indução é suprimir fortemente a atividade da doença precocemente. O método T&E fornece uma estrutura que não permite recaídas enquanto a concentração do fármaco no vítreo mantiver a faixa terapêutica.


7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”

No PDS (Sistema de Liberação por Porta) de ranibizumabe, 98% dos pacientes não necessitaram de injeções mensais após a administração de reforço a cada 6 meses. 12) A adição da indicação para DME está sendo considerada em 2025. 13) Espera-se uma redução significativa na carga de injeções.

No estudo PULSAR (AMD), 79% mantiveram intervalo de 12 semanas e 77% mantiveram intervalo de 16 semanas na semana 48. 12) No estudo PHOTON (DME), 93% alcançaram intervalo de pelo menos 12 semanas. 13)

Estudos de expansão de indicação do brolucizumabe

Seção intitulada “Estudos de expansão de indicação do brolucizumabe”

O estudo PROUD (Coreia) está em andamento para PCV e telangiectasia macular tipo 1 (AT1), com expectativa de acúmulo de evidências para doenças específicas da Ásia. 14, 23)

O estudo SALWEEN está em andamento para avaliar o efeito do faricimabe em pacientes com PCV. 22) Níveis elevados de Ang-2 foram confirmados no humor aquoso de pacientes com PCV, sugerindo potencial efeito adicional da inibição de Ang-2.

A administração combinada de triancinolona acetonida subconjuntival e sub-Tenon (STTA) com brolucizumabe pode ser eficaz na prevenção de IOI e no controle da exsudação. 20, 21) Pesquisas estão em andamento para padronizar a dose ideal e o momento da administração.

Para diferenciação precoce entre endoftalmite estéril e infecciosa, a medição do perfil de citocinas no humor vítreo (IL-6, IL-8, IL-10) é esperada como uma ferramenta auxiliar potencial. 7)

Biossimilares de ranibizumabe e bevacizumabe estão surgindo. Espera-se que a redução significativa de custos melhore as taxas de continuidade do tratamento e o acesso aos cuidados de saúde. 12)

Novos candidatos a fármacos para tratamento de ROP 27)

Seção intitulada “Novos candidatos a fármacos para tratamento de ROP 27)”
  • Betabloqueadores (propranolol): Administração oral previne a progressão da ROP estágio 2. Colírio a 0,2% é considerado seguro e eficaz (se iniciado no estágio 1 durante a fase proliferativa), mas dados de longo prazo são insuficientes.
  • Suplementos de ácido araquidônico (AA) e DHA: No Mega Donna Mega Trial, reduziram a incidência de ROP grave em 50% (15,8% vs 33,3%).
  • Cafeína: Medicamento para apneia da prematuridade, mas potencialmente suprime a progressão da ROP por regulação negativa de VEGF e MMPs.
  • Vitamina A: Metanálise mostrou redução na incidência e progressão da ROP.

O SAFER-ROP foi proposto como um protocolo padronizado para lidar com desafios específicos do recém-nascido (prevenção de infecção no ambiente da UTIN, monitoramento pós-injeção). Baseado no acrônimo Short Needle, Antiseptic/Antibiotic, Follow-Up, Extra Attention to Detail, Recheck, é utilizado para padronizar os procedimentos em cada instituição.


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