A injeção intravítrea de medicamentos anti-VEGF é um tratamento que consiste em injetar o medicamento diretamente na cavidade vítrea para inibir a ação do VEGF (neovascularização e aumento da permeabilidade vascular). As principais indicações são doenças vasculares da retina, como degeneração macular relacionada à idade, edema macular diabético e oclusão da veia da retina.
A terapia anti-VEGF avançou rapidamente na aplicação clínica nos anos 2000.
| Ano | Evento |
|---|---|
| 2004 | Início exploratório da administração intraocular de bevacizumabe |
| 2006 | Ranibizumabe aprovado pelo FDA (estudos MARINA/ANCHOR) 12) |
| 2011 | Aflibercepte aprovado pelo FDA (estudos VIEW) 12) |
| 2019 | Brolucizumabe aprovado pelo FDA (estudos HAWK/HARRIER) 10) |
| 2022 | Faricimabe aprovado pelo FDA (estudos TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
Degeneração macular relacionada à idade, edema macular diabético e oclusão da veia da retina são as três principais doenças indicadas. Em todas elas, há produção excessiva de VEGF, levando à neovascularização e aumento da permeabilidade vascular, causando perda de visão na mácula. Ao administrar medicamentos anti-VEGF diretamente no vítreo, esses processos patológicos são inibidos para melhorar ou manter a visão. Nos últimos anos, as indicações se expandiram para incluir PDR, mCNV, ROP, vasculopatia coroidal polipoidal e outras.
| Nome do medicamento | Nome comercial | Peso molecular | Mecanismo de ação | Dose | Aprovação (Japão) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumabe | Lucentis® | 48 kDa | Fragmento Fab anti-VEGF-A | 0,5 mg (AMD/RVO), 0,3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercepte | Eylea® | 115 kDa | Inibição de VEGF-A/B e PlGF (receptor decoy) | 2 mg / 8 mg (alta dose) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | Aptâmero VEGF165 | 0,3 mg | 2008 |
| Brolucizumabe | Beovu® | 26 kDa | scFv anti-VEGF-A | 6 mg | 2020 |
| Faricimabe | Vabysmo® | 149 kDa | Anticorpo biespecífico VEGF-A + Ang-2 | 6 mg | 2023 |
| Bevacizumabe | Avastin® | 148 kDa | IgG completo anti-VEGF-A | 1,25 mg | — (fora da indicação) |
Ranibizumabe (Lucentis®)
Peso molecular: 48 kDa (fragmento Fab)
Mecanismo de ação: Inibe todas as isoformas do VEGF-A
Estudos principais: Estudos MARINA/ANCHOR estabeleceram eficácia na DMAE. Estudo CATT mostrou equivalência ao bevacizumabe. 12)
Características: Pode ser administrado a cada 6 meses via PDS. 98% não necessitam de injeções mensais após 2 anos. 12)
Aflibercepte (Eylea®)
Peso molecular: 115 kDa (proteína de fusão)
Mecanismo de ação: Inibe simultaneamente três fatores: VEGF-A, VEGF-B e PlGF. Maior afinidade pelo VEGF-A Kd=0,49 pM.
Estudos principais: Estudo VIEW mostrou não inferioridade ao ranibizumabe. Dose alta de 8 mg (HD) permite intervalo de até 16 semanas. 12, 13)
Características: Amplo espectro de inibição de VEGF. No DME, o estudo Protocol T mostrou a maior melhora visual em 1 ano. 13)
Brolucizumabe (Beovu®)
Peso molecular: 26 kDa (scFv, o menor entre os medicamentos existentes)
Mecanismo de ação: Estrutura scFv permite administração em concentração molar cerca de 12 vezes maior que o aflibercepte. Alta penetração tecidual.
Estudos principais: Estudos HAWK/HARRIER demonstraram não inferioridade. Até 55% mantiveram intervalo de 12 semanas. 10)
Atenção: Incidência de IOI de 4,4% (HAWK/HARRIER), 15-20% em japoneses. Risco de vasculite retiniana e oclusão vascular. 10)
Faricimabe (Vabysmo®)
Peso molecular: 149 kDa (anticorpo IgG biespecífico)
Mecanismo de ação: Inibição simultânea de VEGF-A e Ang-2 (angiopoietina-2). Primeiro medicamento de duplo alvo no mundo.
Estudos principais: TENAYA/LUCERNE (nAMD) até Q16W. 63% dos pacientes com nAMD alcançaram Q16W no segundo ano. 8)
Características: Em RVO (BALATON/COMINO), taxa de desaparecimento de extravasamento FA superior ao aflibercepte. 8)
Bevacizumabe (Avastin®)
Peso molecular: 148 kDa (IgG de comprimento total)
Mecanismo de ação: Inibição de VEGF-A (uso off-label em oftalmologia)
Estudos principais: Estudo CATT confirmou eficácia equivalente ao ranibizumabe. 12)
Uso: Custo significativamente menor. A preparação para infusão intravenosa é utilizada após ser aliquotada assepticamente.
Pegaptanibe (Macugen®)
Mecanismo de ação: Aptâmero específico para VEGF165
Situação atual: Medicamento de primeira geração aprovado em 2008. Atualmente, os medicamentos de nova geração são predominantes. Contribuiu para o estabelecimento do conceito inicial da terapia anti-VEGF.
É determinado pela doença indicada, preferência de intervalo de dosagem e riscos de complicações. Geralmente, na nAMD, aflibercepte, faricimabe e brolucizumabe são superiores em termos de prolongamento do intervalo de dosagem. Na DME, aflibercepte e faricimabe são o padrão. Brolucizumabe tem a vantagem de alta taxa de regressão de pólipos em pacientes com PCV, considerando o risco de IOI. Faricimabe permite dosagem a cada 16 semanas (Q16W), reduzindo a carga de visitas. Em última análise, o médico assistente decide de forma abrangente.
Na oftalmologia, é um uso off-label, onde a preparação para infusão intravenosa é preparada assepticamente para uso oftálmico. O estudo CATT demonstrou eficácia equivalente ao ranibizumabe na melhora da acuidade visual, e é amplamente utilizado globalmente devido ao custo significativamente menor. No entanto, no Japão não há cobertura de seguro, e seu uso fica a critério da instituição.
A administração de anti-VEGF é realizada em duas fases: fase de indução e fase de manutenção.
Para ranibizumabe, recomenda-se 3 doses de indução (1x/mês) seguidas de administração PRN na manutenção; para aflibercepte, recomenda-se 3 doses de indução (1x/mês) seguidas de administração fixa a cada 2 meses ou método T&E como método básico, mas nos últimos anos, o método T&E tem sido adotado em muitos centros.
| Doença Indicada | Medicamento Recomendado | Fase de Indução | Fase de Manutenção |
|---|---|---|---|
| nAMD (Ranibizumabe) | Lucentis® 0,5 mg | 1x/mês × 3 vezes1) | PRN (observação mensal) |
| nAMD (Aflibercepte) | Eylea® 2 mg | 1x/mês × 3 vezes1) | Fixo a cada 2 meses ou T&E (máx. 3 meses) |
| nAMD (Brolucizumabe) | Beovu® 6 mg | 1x/mês × 3 vezes | Intervalo de 8–12 semanas10) |
| nAMD (faricimabe) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 doses | Q8W a Q16W8) |
| DME (aflibercepte) | Eylea® 2 mg | 1 vez por mês × 5 vezes2) | A cada 2 meses |
| DME (ranibizumabe) | Lucentis® 0,5 mg | 1 vez por mês × 3 vezes2) | PRN |
| DME (faricimabe) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 a 6 doses | PTI (máx. Q16W)8, 13) |
| RVO | Aflibercept/Faricimabe | Q4W × 6 meses | PTI (máx. Q16W) 8) |
| PDR | Ranibizumabe 0,3 mg | — | Não inferior à PRP 5) |
| mCNV | Aflibercept/Ranibizumabe | 1-3 iniciais | PRN (pode haver remissão com dose única) 4) |
| ROP (Ranibizumabe) | Lucentis® 0,2 mg | Inicial | Adicional na recidiva (intervalo ≥1 mês) 3) |
| ROP (aflibercepte) | Eylea® 0,4 mg | Dose inicial | Redosagem na recidiva (intervalo mínimo de 1 mês) 3) |
Manejo da PCV (Vasculopatia Coroidal Polipoidal): Brolucizumabe supera outros agentes na taxa de regressão de pólipos, cerca de 79%, e alcança manutenção do intervalo de 12 semanas em 76% (48 semanas). 14) Faricimabe é relatado como eficaz mesmo em casos de PCV resistentes a ranibizumabe. 15)
Estudo BALATON (BRVO, n=553): Faricimabe 6,0 mg vs aflibercepte 2,0 mg a cada 4 semanas, alteração da BCVA em 24 semanas foi de +16,9 letras e +17,5 letras, respectivamente (não inferioridade atingida). A taxa de desaparecimento do vazamento na FA foi de 33,6% para faricimabe vs 21,0% para aflibercepte (p nominal=0,0023), significativamente superior. 8)
Estudo COMINO (CRVO/HRVO, n=729): Com o mesmo regime, a alteração da BCVA em 24 semanas foi de +16,9 letras e +17,3 letras (não inferioridade atingida). Alteração da CST -461,6 μm vs -448,8 μm. A taxa de desaparecimento do vazamento na FA foi de 44,4% para faricimabe vs 30,0% para aflibercepte (p nominal=0,0002), significativamente superior, demonstrando efeito de estabilização vascular pela inibição de Ang-2. 8)
Combinação STTA (RVO): A combinação de ranibizumabe + triancinolona supracoroidal 4 mg reduz significativamente o número de injeções em comparação com ranibizumabe isolado (4,4 injeções → 2,47 injeções, p<0,001). 11)
Os medicamentos anti-VEGF aprovados para tratamento de ROP (em dezembro de 2022) são os dois seguintes. 3)
Indicações de tratamento (com base nos critérios do estudo ETROP) 3):
Taxa de recorrência e acompanhamento 3):
A taxa de recorrência do aflibercept é de 13,9–28% (tempo médio de recorrência 11–14,2 semanas), do ranibizumab é de 20,8–83,0% (tempo de recorrência mais precoce 5,9–9,3 semanas). Ao usar ranibizumab, é necessária observação cuidadosa desde o início após a injeção. Se os vasos retinianos não se estenderem até a Zona III, recomenda-se exame de fundo de olho semanal até 17 semanas após a injeção.
Observações sobre A-ROP 3):
Na A-ROP, 75,0–87,5% dos casos necessitam de tratamento adicional apenas com anti-VEGF. Há recorrência precoce dentro de 1–3 semanas após a injeção e, se a fibrose for extensa, a monoterapia anti-VEGF é contraindicada (risco de descolamento tracional da retina por contração).
Técnica de injeção para ROP (diferenças dos adultos) 3):
No estudo Protocol T, a melhora da acuidade visual com aflibercept foi a maior em 1 ano. No entanto, no grupo leve (BCVA ≥ 20/40), não houve diferença estatisticamente significativa entre os três medicamentos. 13) Faricimab nos estudos YOSEMITE/RHINE mostrou melhora da acuidade visual equivalente ao aflibercept, enquanto pode prolongar os intervalos de injeção na fase de manutenção (atingindo Q16W em 60–64% no segundo ano). 8) Escolher o medicamento com base no histórico do paciente e preferência de frequência de visitas.
Anestesia: Considerando a possibilidade de o desinfetante respingar no outro olho, aplique colírio Benoxil® em ambos os olhos, depois aplique colírio Xylocaína® a 4% no olho tratado duas vezes.
Observações sobre a desinfecção com PA iodo:
Medidas contra bactérias orais: Use um campo fenestrado e máscaras para o cirurgião, assistente e todos os pacientes para evitar gotículas.
A distância de inserção a partir do limbo cirúrgico é a seguinte. Ao respeitar a posição de inserção, é possível inserir na pars plana (atrás das pregas ciliares), prevenindo danos ao cristalino ou hemorragia vítrea.
| Condição do olho | Distância do limbo |
|---|---|
| Olho com cristalino natural | 4 mm (pars plana) |
| Olho afácico ou com lente intraocular | 3,5 mm |
| Prematuro | 1,0–1,5 mm |
A agulha é inserida em direção ao centro da cavidade vítrea. Se a inserção for muito próxima ao limbo, pode danificar as pregas ciliares, causando hemorragia vítrea, e aumenta o risco de dano ao cristalino devido à proximidade.
Como é realizada após anestesia tópica com colírio (Benoxil® / Xilocaína 4%), a dor durante a injeção é mínima. Pode haver sensação de irritação pelo antisséptico (iodo PA), mas o colírio de hialuronato de sódio é eficaz para reduzir o desconforto pós-procedimento inicial.
A endoftalmite infecciosa é a complicação mais grave, com incidência de aproximadamente 0,027% a 0,065%. Quando ocorre, requer tratamento emergencial com injeção intravítrea de vancomicina 1,0 mg + ceftazidima 2,0 mg.
Medida preventiva mais importante:
Quanto ao uso profilático de colírios antibióticos pós-operatórios, vários estudos mostraram que não reduzem a incidência de endoftalmite, e as evidências de eficácia são inconsistentes.
Reação inflamatória intraocular sem infecção bacteriana, com incidência variando de 0,005% a 4,4% conforme o medicamento. 7)
Uma análise de coorte pareada do IRIS Registry não mostrou diferença significativa nos resultados visuais entre o manejo apenas com injeção e a vitrectomia precoce. 21)
Sabe-se que o brolucizumabe causa IOI com maior frequência do que outros medicamentos anti-VEGF.
| Estudo/População | Incidência de IOI | Observações |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (IOI total) | 4,4% | Vasculite retiniana 3,6%, oclusão vascular 2,1%10) |
| KESTREL (6 mg) | 3,7% (controle 0,5%) | Estudo DME10) |
| MERLIN (intervalo de 4 semanas) | 9,3% | Estudo interrompido10) |
| Casos japoneses | 15-20% | 10) |
| Pós-comercialização (vasculite + oclusão complexa) | 3,73/10.000 injeções |
A maioria dos IOI ocorre dentro de 6 meses após a primeira dose ou após 4 injeções. 10)
Mecanismo: A taxa de positividade de ADA (anticorpo antidroga) é alta no brolucizumabe (35–52%) em comparação com ranibizumabe e aflibercepte (<5%), e acredita-se ser uma reação de hipersensibilidade tipo III por deposição de complexos imunes. 10)
Esclerite (primeiro relato mundial): Esclerite posterior após injeção de brolucizumabe foi relatada em 3 pacientes japoneses, com aumento da PIO para 24–49 mmHg, e um caso evoluiu para oclusão da artéria retiniana e vasculite. 9)
Tratamento: Injeção subconjuntival ou sub-Tenon de triancinolona acetonida (STTA) 5–20 mg é eficaz. A combinação com profilaxia com STTA também foi relatada. 18, 19)
A incidência de IOI é de 2,0% em nAMD, 1,3% em DME, 1,4% em RVO e 8,5% em casos de injeção bilateral. 8) Em estudos pós-comercialização, a vasculite retiniana é rara (0,17/10.000 injeções), mas a vasculite retiniana oclusiva hemorrágica (HORV) pode ter desfechos graves. 8) A HOLV está patologicamente associada a uma reação de hipersensibilidade tipo IV (tardia). 16)
Ruptura do EPR ocorreu no grupo faricimabe em 2,7% no TENAYA e 3,0% no LUCERNE, sendo a altura do PED >550 μm um fator de risco. 17)
Em pacientes com ROP, após terapia anti-VEGF, a membrana fibrovascular pode contrair rapidamente causando descolamento tracional da retina (DTR), complicação chamada síndrome de crunch. 3) Se a proliferação fibrosa for extensa, a terapia anti-VEGF isolada não é indicada, sendo necessária vitrectomia. O exame de fundo de olho precoce após a injeção é importante para monitorar alterações no tecido proliferativo.
O aumento transitório da pressão intraocular imediatamente após a injeção ocorre em todos os pacientes que recebem a injeção. A injeção de 0,05 mL eleva a pressão intraocular para 50 mmHg instantaneamente, mas geralmente é reversível. Em pacientes com histórico de glaucoma, é necessário atenção ao aumento persistente da pressão intraocular, realizando paracentese da câmara anterior para descompressão se necessário.
Existe risco teórico de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. No estudo HAWK do brolucizumabe, ATE foi observado em 1,1-1,4%. 10) Em pacientes com histórico prévio, a administração deve ser cautelosa.
Se os seguintes sintomas aparecerem, consulte imediatamente um oftalmologista: ① diminuição súbita da visão, ② piora da dor ocular ou vermelhidão, ③ aumento acentuado de moscas volantes, ④ aparecimento de secreção. Estes podem indicar endoftalmite infecciosa ou inflamação intraocular (IOI). Atenção especial é necessária especialmente 24-72 horas após a injeção.
Se ocorrer diminuição súbita da visão, piora das moscas volantes, vermelhidão ou dor ocular, consulte imediatamente um oftalmologista. Após o diagnóstico, a injeção subconjuntival ou sub-Tenon de triancinolona acetonida (STTA) é eficaz, e a inflamação melhora na maioria dos casos. 18, 19) A reinjeção deve ser considerada com cautela após confirmar a resolução da inflamação com LFP (Laser Flare Cell Photometer) e outros. Se acompanhada de oclusão vascular grave, a reinjeção pode ser contraindicada, portanto considere a troca para um medicamento alternativo.
O VEGF se liga aos VEGFR-1 e VEGFR-2 nas células endoteliais vasculares, promovendo proliferação de células endoteliais, aumento da permeabilidade vascular e formação de novos vasos sanguíneos.
Quando os níveis de VEGF diminuem após a injeção intravítrea, a permeabilidade vascular diminui e o edema macular melhora. O efeito dos medicamentos anti-VEGF é temporário, portanto são necessárias reinjeções periódicas.
| Medicamento | Peso Molecular | Afinidade por VEGF-A (Kd) | Alvo |
|---|---|---|---|
| Brolucizumabe | 26 kDa | 28,4 pM | VEGF-A (todas as isoformas) |
| Ranibizumabe | 48 kDa | 20,6 pM | VEGF-A (todas as isoformas) |
| Aflibercepte | 115 kDa | 0,49 pM (maior) | VEGF-A/B e PlGF |
| Bevacizumabe | 148 kDa | 35,1 pM | VEGF-A |
| Faricimabe | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
O Ang-2 atua como antagonista do receptor Tie-2, contribuindo para a instabilidade vascular. A inibição do Ang-2 pelo faricimabe normaliza a via Tie-2, melhorando a estabilidade vascular e reduzindo a sensibilidade ao VEGF. Esse efeito de dupla inibição é a base farmacológica que permite o prolongamento dos intervalos de dosagem.
A razão para administrar 3-5 doses fixas mensais na fase de indução é suprimir fortemente a atividade da doença precocemente. O método T&E fornece uma estrutura que não permite recidiva, desde que a concentração do fármaco no vítreo permaneça dentro da faixa terapêutica.
No PDS (Sistema de Liberação por Porta) de ranibizumabe, 98% dos pacientes não precisaram de injeções mensais com administrações de reforço a cada 6 meses. 12) Em 2025, a expansão da indicação para DME está sendo considerada. 13) Espera-se uma redução significativa na carga de injeções.
No estudo PULSAR (AMD), 79% mantiveram intervalo de 12 semanas e 77% mantiveram intervalo de 16 semanas na semana 48. 12) No estudo PHOTON (DME), 93% alcançaram intervalo de 12 semanas ou mais. 13)
O estudo PROUD (Coreia) está em andamento para PCV e AT1, e espera-se o acúmulo de evidências para doenças específicas da Ásia. 14)
O estudo SALWEEN está em andamento para avaliar o efeito do faricimabe em pacientes com PCV. 20) Níveis elevados de Ang-2 foram confirmados no humor aquoso de pacientes com PCV, e espera-se um efeito adicional da inibição de Ang-2.
A administração combinada de STTA e brolucizumabe pode ser eficaz na prevenção de IOI e no controle da exsudação. 18, 19) Pesquisas estão em andamento para padronizar a dose ideal e o momento da administração.
Para o diagnóstico precoce entre endoftalmite não infecciosa e infecciosa, a medição do perfil de citocinas no humor vítreo (IL-6, IL-8, IL-10) é esperada como ferramenta auxiliar. 7)
Biossimilares de ranibizumabe e bevacizumabe estão surgindo. Espera-se que a redução significativa de custos melhore as taxas de continuidade do tratamento e o acesso aos cuidados de saúde. 12)
