Anti-VEGF ilacının vitreus içi enjeksiyonu, ilacın doğrudan vitreus boşluğuna enjekte edilmesiyle VEGF’nin etkisini (anjiyogenez ve vasküler geçirgenlik artışı) inhibe eden bir tedavi yöntemidir. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu, diyabetik makula ödemi ve retinal ven tıkanıklığı gibi retinal vasküler hastalıklar ana endikasyonlardır.
Anti-VEGF tedavisi 2000’li yıllarda hızla klinik uygulamaya girmiştir.
| Yıl | Olay |
|---|---|
| 2004 | Bevasizumabın göz içi uygulamasının deneysel olarak başlatılması |
| 2006 | Ranibizumabın FDA onayı (MARINA/ANCHOR çalışmaları) 12) |
| 2011 | Afliberceptin FDA onayı (VIEW çalışmaları) 12) |
| 2019 | Brolucizumabın FDA onayı (HAWK/HARRIER çalışmaları) 10) |
| 2022 | Faricimabın FDA onayı (TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE çalışmaları) 8) |
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu, diyabetik makula ödemi ve retina ven tıkanıklığı üç ana uygun hastalıktır. Bunların hepsinde VEGF aşırı üretilir ve neovaskülarizasyon veya artmış vasküler geçirgenlik makulada görme kaybına neden olur. Anti-VEGF ilacının vitreus içine doğrudan enjeksiyonu ile bu patolojik süreçler inhibe edilir ve görme iyileştirilir veya korunur. Son yıllarda bu tedavi PDR, mCNV, ROP ve polipoidal koroidal vaskülopati gibi durumlara da genişlemiştir.
| İlaç adı | Ticari adı | Molekül ağırlığı | Etki mekanizması | Doz | Onay (Japonya) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | VEGF-A Fab fragmanı | 0.5 mg (AMD/RVO), 0.3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | VEGF-A/B ve PlGF inhibisyonu (tuzak reseptör) | 2 mg / 8 mg (HD) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | VEGF165 aptamer | 0.3 mg | 2008 |
| Brolucizumab | Beovu® | 26 kDa | VEGF-A scFv | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | VEGF-A + Ang-2 bispecific antikor | 6 mg | 2023 |
| Bevasizumab | Avastin® | 148 kDa | VEGF-A tam IgG | 1.25 mg | — (endikasyon dışı) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Molekül ağırlığı: 48 kDa (Fab fragmanı)
Etki mekanizması: VEGF-A’nın tüm izoformlarını inhibe eder
Ana çalışmalar: MARINA/ANCHOR çalışmalarında AMD’de etkinlik kanıtlanmıştır. CATT çalışmasında bevasizumab ile eşdeğerdir. 12)
Özellikler: PDS ile 6 ayda bir takviye enjeksiyonu mümkündür. 2 yılda %98’i aylık enjeksiyon gerektirmez. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Molekül ağırlığı: 115 kDa (füzyon proteini)
Etki mekanizması: VEGF-A, VEGF-B ve PlGF olmak üzere 3 faktörü aynı anda inhibe eder. VEGF-A afinitesi Kd=0.49 pM ile en yüksektir.
Ana çalışmalar: VIEW çalışmasında ranibizumab’a göre düşük olmadığı gösterilmiştir. Yüksek doz 8 mg (HD) ile 16 haftaya kadar aralıklar mümkündür. 12, 13)
Özellikler: Geniş VEGF inhibisyon spektrumu. DME’de Protocol T çalışmasında 1 yıllık görme iyileşmesi maksimumdur. 13)
Brolusizumab (Beovu®)
Molekül ağırlığı: 26 kDa (scFv, mevcut ilaçlar arasında en küçük)
Etki mekanizması: scFv yapısı sayesinde aflibercept’in yaklaşık 12 katı molar konsantrasyonda uygulanabilir. Doku penetrasyonu yüksektir.
Ana çalışmalar: HAWK/HARRIER çalışmalarında non-inferiorite sağlandı. Hastaların %55’i 12 haftalık aralığı korudu. 10)
Dikkat edilmesi gerekenler: IOI insidansı %4.4 (HAWK/HARRIER), Japonlarda %15-20. Retinal vaskülit ve vasküler tıkanma riski. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Molekül ağırlığı: 149 kDa (bispecifik IgG antikoru)
Etki mekanizması: VEGF-A ve Ang-2’nin (anjiyopoietin-2) eşzamanlı inhibisyonu. Dünyadaki ilk çift hedefli ilaç.
Ana çalışmalar: TENAYA/LUCERNE (nAMD) ile Q16W’ya kadar. nAMD hastalarının %63’ü ikinci yılda Q16W’ya ulaştı. 8)
Özellikler: RVO’da (BALATON/COMINO) FA sızıntı kaybolma oranı aflibercept’e üstün. 8)
Bevasizumab (Avastin®)
Molekül ağırlığı: 148 kDa (tam uzunlukta IgG)
Etki mekanizması: VEGF-A inhibisyonu (oftalmolojide endikasyon dışı kullanım)
Ana çalışmalar: CATT çalışması, ranibizumab ile eşdeğer etkinlik gösterdi. 12)
Kullanım durumu: Maliyeti önemli ölçüde düşüktür. İntravenöz infüzyonluk preparat steril olarak bölünüp kullanılır.
Pegaptanib (Macugen®)
Etki mekanizması: VEGF165’e özgü aptamer
Mevcut durum: 2008’de onaylanan birinci nesil ilaç. Günümüzde yeni nesil ilaçlar baskındır. Erken anti-VEGF tedavi konseptinin oluşturulmasına katkı sağlamıştır.
Tedavi edilecek hastalık, istenen enjeksiyon aralığı ve komplikasyon riskine göre belirlenir. Genel olarak nAMD’de aflibercept, faricimab ve brolucizumab enjeksiyon aralığını uzatma açısından üstündür. DME’de aflibercept ve faricimab standarttır. Brolucizumab, IOI riski göz önünde bulundurularak, PCV hastalarında polip gerileme oranının yüksek olması avantajına sahiptir. Faricimab maksimum 16 haftada bir (Q16W) uygulanabilir ve en az hastane ziyareti yükünü sağlar. Nihai karar hekim tarafından kapsamlı olarak verilir.
Oftalmolojide endikasyon dışı (off-label) kullanımdır ve intravenöz infüzyonluk preparat steril olarak oftalmik kullanım için hazırlanır. CATT çalışmasında ranibizumab ile eşdeğer görme iyileşmesi etkinliği doğrulanmıştır ve maliyeti çok daha düşük olduğu için dünya çapında yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak Japonya’da sigorta kapsamı yoktur ve kullanımı kurumun kararına bağlıdır.
Anti-VEGF ilaç uygulaması indüksiyon ve idame olmak üzere iki aşamada yapılır.
Ranibizumab için temel tedavi yöntemi, indüksiyon fazında 3 aylık (ayda bir) enjeksiyon ve ardından idame fazında PRN uygulaması olarak önerilirken, aflibercept için indüksiyon fazında 3 aylık (ayda bir) enjeksiyon ve ardından 2 ayda bir sabit doz veya T&E yöntemi önerilmektedir. Son yıllarda birçok merkezde T&E yöntemi uygulanmaya başlanmıştır.
| Tedavi edilen hastalık | Önerilen ilaç | İndüksiyon fazı | İdame fazı |
|---|---|---|---|
| nAMD (Ranibizumab) | Lucentis® 0.5 mg | Ayda 1 kez × 3 kez1) | PRN (aylık izlem) |
| nAMD (Aflibercept) | Eylea® 2 mg | Ayda 1 kez × 3 kez1) | 2 ayda bir sabit doz veya T&E (en fazla 3 ay) |
| nAMD (Brolucizumab) | Beovu® 6 mg | Ayda 1 kez × 3 kez | 8-12 hafta aralıklarla10) |
| nAMD (Farisimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 doz | Q8W - Q16W8) |
| DME (Aflibercept) | Eylea® 2 mg | Ayda 1 kez × 5 doz2) | 2 ayda bir |
| DME (Ranibizumab) | Lucentis® 0.5 mg | Ayda 1 kez × 3 doz2) | PRN |
| DME (Farisimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4-6 doz | PTI (maks. Q16W)8, 13) |
| RVO | Aflibercept/Faricimab | Q4W × 6 ay | PTI (maksimum Q16W) 8) |
| PDR | Ranibizumab 0.3 mg | — | PRP’ye karşı non-inferior 5) |
| mCNV | Aflibercept/Ranibizumab | Başlangıçta 1-3 kez | PRN (tek seferlik düzelme de mümkün) 4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0.2 mg | Başlangıç | Nüks durumunda ek (≥1 ay ara ile) 3) |
| ROP (Aflibercept) | Eylea® 0.4 mg | İlk doz | Nüks durumunda ek doz (en az 1 ay arayla) 3) |
PCV (Polipoidal Koroidal Vaskülopati) Yönetimi: Brolucizumab, yaklaşık %79 polip gerileme oranıyla diğer ajanlardan üstündür ve %76 vakada (48. hafta) 12 haftalık aralık korunmuştur. 14) Farisimab, ranibizumab dirençli PCV vakalarında bile etkili olduğu bildirilmiştir. 15)
BALATON Çalışması (BRVO, n=553): Farisimab 6.0 mg vs Aflibercept 2.0 mg Q4W, 24. hafta BCVA değişimi sırasıyla +16.9 ve +17.5 harf (non-inferiorite). FA sızıntı kaybolma oranı: Farisimab %33.6 vs Aflibercept %21.0 (nominal p=0.0023), farisimab anlamlı olarak üstün. 8)
COMINO Çalışması (CRVO/HRVO, n=729): Aynı rejimle 24. hafta BCVA değişimi sırasıyla +16.9 ve +17.3 harf (non-inferiorite). CST değişimi -461.6 μm vs -448.8 μm. FA sızıntı kaybolma oranı: Farisimab %44.4 vs Aflibercept %30.0 (nominal p=0.0002), anlamlı olarak üstün ve Ang-2 inhibisyonu ile vasküler stabilizasyon etkisi gösterilmiştir. 8)
STTA Kombinasyonu (RVO): Ranibizumab + suprakoroidal triamsinolon 4 mg kombinasyonu, ranibizumab monoterapisine kıyasla enjeksiyon sayısını anlamlı ölçüde azaltır (4.4’ten 2.47’ye, p<0.001). 11)
ROP tedavisinde onaylı anti-VEGF ilaçlar (Aralık 2022 itibarıyla) aşağıdaki iki ajandır. 3)
Tedavi Endikasyonu (ETROP çalışma kriterlerine göre) 3):
Nüks oranı ve takip 3):
Aflibercept için nüks oranı %13.9-28 (ortalama nüks süresi 11-14.2 hafta), ranibizumab için %20.8-83.0 (nüks süresi 5.9-9.3 hafta, daha erken). Ranibizumab kullanıldığında enjeksiyon sonrası erken dönemden itibaren dikkatli takip gereklidir. Retina damarları Zon III’e kadar uzanmamışsa, enjeksiyon sonrası 17. haftaya kadar haftada bir fundus muayenesi önerilir.
A-ROP’ta dikkat edilmesi gerekenler 3):
A-ROP’ta tek başına anti-VEGF tedavisi vakaların %75.0-87.5’inde ek tedavi gerektirir. Enjeksiyon sonrası 1-3 hafta içinde erken nüks görülebilir ve fibrozis yaygınsa tek başına anti-VEGF tedavisi kontrendikedir (büzüşmeye bağlı traksiyonel retina dekolmanı riski).
ROP’ta enjeksiyon tekniği (yetişkinlerden farklılıklar) 3):
Protocol T çalışmasında 1. yılda aflibercept en iyi görme iyileşmesini sağlamıştır. Ancak hafif grupta (BCVA ≥ 20/40) üç ilaç arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu. 13) Farisimab, YOSEMITE/RHINE çalışmalarında aflibercept ile benzer görme iyileşmesi gösterirken idame fazında enjeksiyon aralıklarını daha fazla uzatabilir (2. yılda %60-64 Q16W’ye ulaştı). 8) Hasta özellikleri ve ziyaret sıklığı tercihine göre ilaç seçilir.
Anestezi: Dezenfektanın diğer göze sıçrama olasılığı göz önünde bulundurularak, her iki göze Benoxil® damla, ardından tedavi edilen göze %4 Xylocaine® damla iki kez uygulanır.
PA iyot dezenfeksiyonunda dikkat edilecek noktalar:
Ağız içi bakteri önlemleri: Delikli örtü ve cerrah, yardımcı ve tüm hastaların maske takması ile damlacık yayılımı önlenir.
Cerrahi limbustan giriş mesafesi aşağıdaki gibidir. Giriş yerine uyularak pars plana (siliyer kıvrımların arkası) bölgesinden giriş mümkün olur ve lens hasarı ile vitreus kanaması önlenir.
| Göz durumu | Limbustan uzaklık |
|---|---|
| Doğal lensli göz | 4 mm (pars plana) |
| Lenssiz veya göz içi lensli göz | 3.5 mm |
| Prematüre bebek | 1.0-1.5 mm |
İğne vitreus boşluğunun merkezine doğru sokulur. Limbusa yakın bir yerden giriş yapılırsa siliyer kıvrımlar hasar görür ve vitreus kanaması kolayca oluşur; ayrıca lense yakınlık nedeniyle lens hasarı riski artar.
Enjeksiyon, damla anestezisi (Benoxil® %4 Xylocaine®) uygulandıktan sonra yapıldığı için enjeksiyon sırasındaki ağrı hafiftir. Dezenfektan (PA iyot) nedeniyle batma hissi olabilir, ancak erken postoperatif rahatsızlık için sodyum hyaluronat göz damlası etkilidir.
Enfeksiyöz endoftalmi en ciddi komplikasyondur ve görülme sıklığı yaklaşık %0,027-0,065’tir. Geliştiğinde, 1,0 mg vankomisin + 2,0 mg seftazidimin intravitreal enjeksiyonu ile acil tedavi gerektirir.
En önemli önleyici tedbir:
Ameliyat sonrası profilaktik antibiyotik damlalarının kullanımı ile ilgili olarak, birden fazla çalışma endoftalmi insidansını azaltmadığını göstermiştir ve etkinlik kanıtları tutarlı değildir.
Bakteriyel enfeksiyon olmaksızın göz içi inflamatuar yanıttır ve görülme sıklığı ilaca bağlı olarak %0,005 ile %4,4 arasında değişir. 7)
IRIS Registry’nin eşleştirilmiş kohort analizinde, sadece enjeksiyon yönetimi ile erken vitrektomi arasında görme sonuçlarında anlamlı fark bulunmamıştır. 21)
Brolucizumab’ın diğer anti-VEGF ilaçlara göre daha yüksek oranda IOI’ye neden olduğu bilinmektedir.
| Çalışma/Popülasyon | IOI insidansı | Notlar |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (tüm IOI) | %4.4 | Retinal vaskülit %3.6, vasküler tıkanıklık %2.110) |
| KESTREL (6 mg) | %3.7 (kontrol %0.5) | DME çalışması10) |
| MERLIN (4 haftalık aralık) | %9.3 | Çalışma durduruldu10) |
| Japon hastalar | %15-20 | 10) |
| Pazarlama sonrası (vaskülit + tıkanıklık kombine) | 3.73/10.000 enjeksiyon |
IOI’lerin çoğu ilk dozdan sonraki 6 ay içinde ve ilk 4 enjeksiyondan sonra ortaya çıkar. 10)
Mekanizma: Brolucizumab’da ADA (anti-ilaç antikoru) pozitiflik oranı %35-52’dir (ranibizumab ve aflibercept’te %5’in altına karşılık) ve immün kompleks birikimine bağlı tip III aşırı duyarlılık reaksiyonu olduğu düşünülmektedir. 10)
Sklerit (dünyada ilk rapor): Brolucizumab enjeksiyonu sonrası 3 Japon hastada arka sklerit bildirilmiştir; göz içi basıncında 24-49 mmHg’ye yükselme eşlik etmiş ve bir olguda retinal arter tıkanıklığı ve vaskülite ilerlemiştir. 9)
Tedavi: Subkonjonktival veya Tenon altına 5-20 mg triamsinolon asetonid (STTA) enjeksiyonu etkilidir. STTA profilaksisi ile kombinasyon da bildirilmiştir. 18, 19)
IOI insidansı nAMD’de %2.0, DME’de %1.3 ve RVO’da %1.4’tür; bilateral enjeksiyon yapılanlarda %8.5 oranında görülmüştür. 8) Pazarlama sonrası çalışmalarda retinal vaskülit 0.17/10.000 enjeksiyon gibi düşük bir sıklıkta olmasına rağmen, hemorajik oklüzif retinal vaskülit (HORV) ciddi sonuçlara yol açabilir. 8) HOLV’nin patolojik olarak tip IV (gecikmiş tip) aşırı duyarlılık reaksiyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. 16)
RPE yırtığı faricimab grubunda TENAYA’da %2.7 ve LUCERNE’de %3.0 oranında görülmüştür; PED yüksekliğinin 550 μm üzerinde olması risk faktörüdür. 17)
ROP hastalarında anti-VEGF tedavisi sonrası fibrovasküler membranın hızla büzüşerek traksiyonel retina dekolmanına (TRD) yol açmasına crunch sendromu denir. 3) Yaygın fibroproliferasyon varlığında anti-VEGF tek başına tedavi kontrendikedir ve vitrektomi gerekir. Enjeksiyon sonrası erken dönemde fundus muayenesi ile proliferatif dokudaki değişikliklerin kontrol edilmesi önemlidir.
Enjeksiyon sonrası geçici göz içi basınç artışı tüm hastalarda görülür. 0.05 mL enjeksiyonla göz içi basıncı anında 50 mmHg’ye yükselir, ancak genellikle geri dönüşümlüdür. Glokom öyküsü varsa kalıcı göz içi basınç artışına dikkat edilmeli ve gerekirse ön kamara parasentezi ile basınç düşürülmelidir.
Teorik olarak inme ve miyokard enfarktüsü riski mevcuttur. Brolucizumab’ın HAWK çalışmasında ATE %1.1-1.4 oranında gözlenmiştir. 10) Öyküsü olan hastalarda dikkatli uygulama gereklidir.
Aşağıdaki belirtiler ortaya çıkarsa derhal göz doktoruna başvurun: ① ani görme azalması, ② göz ağrısı ve kızarıklıkta artış, ③ uçuşan cisimlerde belirgin artış, ④ akıntı oluşumu. Bunlar enfeksiyöz endoftalmi veya göz içi inflamasyon (IOI) belirtisi olabilir. Özellikle enjeksiyon sonrası 24-72 saat arası dikkatli olunmalıdır.
Ani görme azalması, uçuşan cisimlerde kötüleşme, kızarıklık ve göz ağrısı ortaya çıkarsa derhal göz doktoruna başvurun. Tanı sonrası triamsinolon asetonid (STTA) subkonjonktival veya Tenon kapsülü altına enjeksiyonu etkilidir ve çoğu vakada inflamasyon düzelir. 18, 19) Tekrar uygulama, LFP (lazer flare hücre fotometresi) ile inflamasyonun gerilediği doğrulandıktan sonra dikkatlice kararlaştırılmalıdır. Şiddetli vasküler tıkanıklık eşlik ediyorsa tekrar uygulama kontrendike olabilir, bu nedenle alternatif ilaca geçiş düşünülmelidir.
VEGF, vasküler endotel hücrelerindeki VEGFR-1 ve VEGFR-2’ye bağlanarak endotel hücre proliferasyonu, vasküler geçirgenlik artışı ve yeni damar oluşumunu uyarır.
İntravitreal enjeksiyonla VEGF seviyesi düştüğünde vasküler geçirgenlik azalır ve makula ödemi düzelir. Anti-VEGF ilaçların etkisi geçicidir, bu nedenle düzenli tekrar enjeksiyon gerekir.
| İlaç | Molekül Ağırlığı | VEGF-A Afinitesi (Kd) | Hedef |
|---|---|---|---|
| Brolusizumab | 26 kDa | 28.4 pM | VEGF-A (tüm izoformlar) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20.6 pM | VEGF-A (tüm izoformlar) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0.49 pM (en yüksek) | VEGF-A/B ve PlGF |
| Bevasizumab | 148 kDa | 35.1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2, Tie-2 reseptörünün antagonisti olarak vasküler instabilitede rol oynar. Faricimab’ın Ang-2’yi inhibe etmesiyle Tie-2 yolu normalleşir, damar stabilitesi artar ve VEGF duyarlılığı azalır. Bu çift inhibisyon etkisi, doz aralığının uzatılmasını mümkün kılan farmakolojik temeldir.
İndüksiyon fazında ayda bir sabit 3-5 doz uygulamasının nedeni, hastalık aktivitesini erken ve güçlü bir şekilde baskılamaktır. T&E yöntemi, vitreus içi ilaç konsantrasyonunun terapötik aralıkta kaldığı sürece nüksü tolere etmeyen bir çerçeve sağlar.
Ranibizumab PDS (Port Dağıtım Sistemi) ile 6 ayda bir yapılan takviye enjeksiyonları sayesinde %98 hastada aylık enjeksiyon ihtiyacı ortadan kalktı. 12) 2025 yılında DME için endikasyon eklenmesi değerlendirilmektedir. 13) Enjeksiyon yükünde önemli bir azalma beklenmektedir.
PULSAR çalışmasında (AMD) 48. haftada %79 hasta 12 haftalık, %77 hasta 16 haftalık aralığı korudu. 12) PHOTON çalışmasında (DME) ise %93 hasta 12 hafta veya daha uzun aralığa ulaştı. 13)
PCV ve Tip 1 Maküler Telanjiektazi (AT1) üzerine odaklanan PROUD çalışması (Kore) devam etmektedir ve Asya’ya özgü hastalıklar için kanıt birikimi beklenmektedir. 14)
PCV hastalarında faricimabın etkisini inceleyen SALWEEN çalışması devam etmektedir. 20) PCV hastalarının aköz hümöründe yüksek Ang-2 seviyeleri doğrulanmıştır ve Ang-2 inhibisyonunun ek fayda sağlaması beklenmektedir.
Subkonjonktival ve sub-Tenon triamsinolon asetonid (STTA) ile brolucizumabın birlikte uygulanması, hem IOI’yi önlemede hem de sızıntı kontrolünde etkili olabilir. 18, 19) Optimal doz ve uygulama zamanlamasının standardizasyonu için araştırmalar devam etmektedir.
Non-enfeksiyöz endoftalmit ile enfeksiyöz endoftalmitin erken ayırıcı tanısı için vitreus sıvısında sitokin profili (IL-6, IL-8, IL-10) ölçümünün yardımcı bir araç olabileceği umulmaktadır. 7)
Ranibizumab ve bevacizumabın biyobenzerleri ortaya çıkmaktadır. Maliyetteki önemli düşüşün tedaviye devam oranını ve sağlık hizmetlerine erişimi iyileştirmesi beklenmektedir. 12)
