La inyección intravítrea de fármacos anti-VEGF es un tratamiento que inhibe la acción del VEGF (angiogénesis y aumento de la permeabilidad vascular) mediante la inyección directa del fármaco en la cavidad vítrea. Las principales indicaciones son enfermedades vasculares de la retina como la degeneración macular asociada a la edad, el edema macular diabético y la oclusión de la vena retiniana.
La terapia anti-VEGF avanzó rápidamente hacia la aplicación clínica en la década de 2000.
| Año | Evento |
|---|---|
| 2004 | Comienza la administración intraocular exploratoria de bevacizumab |
| 2006 | Ranibizumab recibe aprobación de la FDA (ensayos MARINA/ANCHOR) 12) |
| 2011 | Aflibercept recibe aprobación de la FDA (ensayos VIEW) 12) |
| 2019 | Brolucizumab recibe aprobación de la FDA (ensayos HAWK/HARRIER) 10) |
| 2022 | Faricimab recibe aprobación de la FDA (ensayos TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
La degeneración macular asociada a la edad, el edema macular diabético y la oclusión de la vena retiniana son las tres indicaciones principales. En todas estas afecciones, el VEGF se produce en exceso, lo que provoca neovascularización y aumento de la permeabilidad vascular que causan pérdida de visión en la mácula. Al inyectar fármacos anti-VEGF directamente en la cavidad vítrea, se inhiben estos procesos patológicos, con el objetivo de mejorar o mantener la visión. En los últimos años, las indicaciones se han ampliado para incluir PDR, mCNV, ROP y vasculopatía coroidea polipoidal.
| Nombre del fármaco | Nombre comercial | Peso molecular | Mecanismo de acción | Dosis | Aprobación (Japón) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | Fragmento Fab anti-VEGF-A | 0.5 mg (AMD/RVO), 0.3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | Inhibición de VEGF-A/B y PlGF (receptor señuelo) | 2 mg / 8 mg (HD) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | Aptámero de VEGF165 | 0.3 mg | 2008 |
| Brolucizumab | Beovu® | 26 kDa | scFv de VEGF-A | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | Anticuerpo biespecífico VEGF-A + Ang-2 | 6 mg | 2023 |
| Bevacizumab | Avastin® | 148 kDa | IgG completo anti-VEGF-A | 1.25 mg | — (uso fuera de indicación) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Peso molecular: 48 kDa (fragmento Fab)
Mecanismo de acción: Inhibe todas las isoformas de VEGF-A
Estudios clave: Los estudios MARINA/ANCHOR demostraron eficacia en DMAE. El estudio CATT mostró equivalencia con bevacizumab. 12)
Características: PDS permite recarga cada 6 meses. El 98% no necesita inyecciones mensuales después de 2 años. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Peso molecular: 115 kDa (proteína de fusión)
Mecanismo de acción: Inhibe simultáneamente VEGF-A, VEGF-B y PlGF. La mayor afinidad por VEGF-A con Kd=0.49 pM.
Estudios clave: El estudio VIEW mostró no inferioridad frente a ranibizumab. La dosis alta de 8 mg (HD) permite intervalos de hasta 16 semanas. 12, 13)
Características: Amplio espectro de inhibición de VEGF. En DME, el ensayo Protocol T mostró la mayor mejoría visual al año. 13)
Brolucizumab (Beovu®)
Peso molecular: 26 kDa (scFv, el más pequeño entre los fármacos existentes)
Mecanismo de acción: Estructura scFv permite administración a aproximadamente 12 veces la concentración molar de aflibercept. Alta penetración tisular.
Ensayos clave: Alcanzó no inferioridad en los ensayos HAWK/HARRIER. Hasta un 55% mantuvo intervalos de 12 semanas. 10)
Precauciones: Incidencia de IOI 4.4% (HAWK/HARRIER), 15–20% en japoneses. Riesgo de vasculitis retiniana y oclusión vascular. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Peso molecular: 149 kDa (anticuerpo IgG biespecífico)
Mecanismo de acción: Inhibición simultánea de VEGF-A y Ang-2 (angiopoyetina-2). Primer fármaco de doble diana en el mundo.
Ensayos clave: TENAYA/LUCERNE (nAMD) hasta Q16W. El 63% de pacientes con nAMD alcanzó Q16W en el segundo año. 8)
Características: En RVO (BALATON/COMINO), tasa de resolución de fuga en FA superior a aflibercept. 8)
Bevacizumab (Avastin®)
Peso molecular: 148 kDa (IgG de longitud completa)
Mecanismo de acción: Inhibición de VEGF-A (uso fuera de indicación en oftalmología)
Ensayos clave: El ensayo CATT confirmó eficacia equivalente a ranibizumab. 12)
Uso: Costo significativamente más bajo. La preparación para infusión intravenosa se dispensa asépticamente y se utiliza.
Pegaptanib (Macugen®)
Mecanismo de acción: Aptámero específico para VEGF165
Estado actual: Fármaco de primera generación aprobado en 2008. Actualmente predominan los fármacos de nueva generación. Contribuyó al establecimiento del concepto de la terapia anti-VEGF temprana.
Se determina según la enfermedad indicada, el intervalo de dosificación deseado y el riesgo de complicaciones. Generalmente, para nAMD, aflibercept, faricimab y brolucizumab son superiores en términos de intervalos de dosificación prolongados. Para DME, aflibercept y faricimab son estándar. Brolucizumab tiene la ventaja de una alta tasa de regresión de pólipos en pacientes con PCV, considerando el riesgo de IOI. Faricimab permite la dosificación hasta Q16W (cada 16 semanas), minimizando la carga de visitas al hospital. En última instancia, el médico tratante toma una decisión integral.
En oftalmología, se usa fuera de indicación (off-label). La preparación para infusión intravenosa se prepara asépticamente para uso oftálmico. El estudio CATT confirmó una mejora visual equivalente a ranibizumab, y debido a su costo significativamente más bajo, se usa ampliamente en todo el mundo. Sin embargo, en Japón no está cubierto por el seguro, y su uso depende de la decisión del centro.
La administración de fármacos anti-VEGF se realiza en dos fases: inducción y mantenimiento.
Para ranibizumab, el régimen básico recomendado es 3 dosis de carga mensuales seguidas de PRN en mantenimiento; para aflibercept, es 3 dosis de carga mensuales seguidas de dosis fijas cada 2 meses o un régimen de tratar y extender (T&E). En los últimos años, el método T&E se ha adoptado en muchas instituciones.
| Indicación | Fármaco recomendado | Fase de carga | Fase de mantenimiento |
|---|---|---|---|
| nAMD (ranibizumab) | Lucentis® 0.5 mg | Mensual × 31) | PRN (monitoreo mensual) |
| nAMD (aflibercept) | Eylea® 2 mg | Mensual × 31) | Fijo cada 2 meses o T&E (hasta 3 meses) |
| nAMD (brolucizumab) | Beovu® 6 mg | Mensual × 3 | Cada 8–12 semanas10) |
| nAMD (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 dosis | Q8W a Q16W8) |
| DME (aflibercept) | Eylea® 2 mg | Una vez al mes × 5 dosis2) | Cada 2 meses |
| DME (ranibizumab) | Lucentis® 0.5 mg | Una vez al mes × 3 dosis2) | PRN |
| DME (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 a 6 dosis | PTI (máx. Q16W)8, 13) |
| RVO | Aflibercept/Faricimab | Q4W × 6 meses | PTI (máx. Q16W) 8) |
| PDR | Ranibizumab 0.3 mg | — | No inferior a PRP 5) |
| mCNV | Aflibercept/Ranibizumab | 1 a 3 dosis iniciales | PRN (posible remisión única) 4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0.2 mg | Dosis inicial | Dosis adicional en recurrencia (intervalo ≥1 mes) 3) |
| ROP (aflibercept) | Eylea® 0.4 mg | Inicial | Adicional en recurrencia (intervalo de al menos 1 mes) 3) |
Manejo de PCV (vasculopatía coroidea polipoidea): Brolucizumab logra una tasa de regresión de pólipos de aproximadamente el 79%, superior a otros agentes, y mantiene intervalos de 12 semanas en el 76% de los casos (48 semanas). 14) Se ha informado que faricimab es eficaz incluso en casos de PCV resistentes a ranibizumab. 15)
Ensayo BALATON (BRVO, n=553): Faricimab 6.0 mg vs. aflibercept 2.0 mg Q4W; el cambio en BCVA a las 24 semanas fue de +16.9 letras y +17.5 letras, respectivamente (no inferioridad alcanzada). La tasa de resolución de fuga en FA fue significativamente mayor con faricimab (33.6% vs. 21.0%, p nominal=0.0023). 8)
Ensayo COMINO (CRVO/HRVO, n=729): Mismo régimen; el cambio en BCVA a las 24 semanas fue de +16.9 letras y +17.3 letras (no inferioridad alcanzada). El cambio en CST fue de −461.6 μm vs. −448.8 μm. La tasa de resolución de fuga en FA fue significativamente mayor con faricimab (44.4% vs. 30.0%, p nominal=0.0002), demostrando estabilización vascular mediante inhibición de Ang-2. 8)
Combinación STTA (RVO): La combinación de ranibizumab más triamcinolona suprachoroidal 4 mg reduce significativamente el número de inyecciones en comparación con ranibizumab solo (4.4 vs. 2.47, p<0.001). 11)
Hasta diciembre de 2022, dos agentes anti-VEGF están aprobados para el tratamiento de la ROP: 3)
Indicaciones de tratamiento (basadas en los criterios del estudio ETROP) 3):
Tasa de recurrencia y seguimiento 3):
La tasa de recurrencia de aflibercept es del 13.9–28% (tiempo medio de recurrencia 11–14.2 semanas), mientras que la de ranibizumab es del 20.8–83.0% (tiempo de recurrencia 5.9–9.3 semanas, más temprano). Cuando se usa ranibizumab, es necesaria una observación cuidadosa desde el inicio después de la inyección. Si los vasos retinianos no se han extendido a la zona III, se recomienda un examen de fondo de ojo semanal hasta las 17 semanas posteriores a la inyección.
Precauciones para la A-ROP 3):
En la A-ROP, la monoterapia anti-VEGF requiere tratamiento adicional en el 75.0–87.5% de los casos. Puede ocurrir una recurrencia temprana dentro de 1 a 3 semanas después de la inyección, y si la proliferación fibrosa es extensa, la monoterapia anti-VEGF está contraindicada (riesgo de desprendimiento de retina traccional por contracción).
Técnica de inyección para ROP (diferencias con adultos) 3):
En el estudio Protocol T, aflibercept mostró la mayor mejoría visual al año. Sin embargo, en el grupo leve (BCVA ≥20/40), no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los tres fármacos. 13) Faricimab mostró una mejoría visual equivalente a aflibercept en los ensayos YOSEMITE/RHINE, al tiempo que permitió intervalos de inyección más prolongados durante la fase de mantenimiento (Q16W alcanzado en 60–64% al año 2). 8) La selección del fármaco debe basarse en los antecedentes del paciente y la frecuencia de visitas deseada.
Anestesia: Considerando la posibilidad de que el desinfectante salpique al ojo contralateral, administre gotas de Benoxil® en ambos ojos, luego aplique gotas de Xilocaína® al 4% en el ojo tratado dos veces.
Puntos a tener en cuenta para la desinfección con PA yodo:
Control de bacterias orales: Use un paño fenestrado y haga que el cirujano, los asistentes y el paciente usen mascarillas para evitar la propagación de gotitas.
La distancia de inserción desde el limbo quirúrgico es la siguiente. Mantener el sitio de inserción correcto permite la entrada a través de la pars plana (detrás de la pars plicata), evitando daño al cristalino y hemorragia vítrea.
| Estado del ojo | Distancia desde el limbo |
|---|---|
| Ojo fáquico | 4 mm (pars plana) |
| Ojo afáquico o con lente intraocular | 3.5 mm |
| Bebé prematuro | 1.0–1.5 mm |
La aguja se inserta hacia el centro de la cavidad vítrea. La inserción demasiado cerca del limbo puede dañar la pars plicata, causando hemorragia vítrea, y aumenta el riesgo de lesión del cristalino debido a la proximidad.
Dado que se realiza después de la anestesia tópica (Benoxil® o Xilocaína al 4%), el dolor durante la inyección es mínimo. Puede sentir irritación por el desinfectante (yodo PA), pero las gotas de hialuronato de sodio son efectivas para las molestias postoperatorias tempranas.
La endoftalmitis infecciosa es la complicación más grave, con una incidencia de aproximadamente 0.027–0.065%. Cuando ocurre, se requiere tratamiento de emergencia con inyección intravítrea de vancomicina 1.0 mg + ceftazidima 2.0 mg.
Medida preventiva más importante:
En cuanto a las gotas oftálmicas antibióticas profilácticas postoperatorias, múltiples estudios han demostrado que no reducen la incidencia de endoftalmitis, y la evidencia de su eficacia no es consistente.
Es una reacción inflamatoria intraocular sin infección bacteriana, con una incidencia que varía del 0.005% al 4.4% según el fármaco. 7)
En un análisis de cohorte emparejado del IRIS Registry, no hubo diferencias significativas en los resultados visuales entre el manejo solo con inyección y la vitrectomía temprana. 21)
Se sabe que brolucizumab causa inflamación intraocular (IOI) con mayor frecuencia que otros fármacos anti-VEGF.
| Estudio/Población | Incidencia de IOI | Notas |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (IOI general) | 4.4% | Vasculitis retiniana 3.6%, oclusión vascular 2.1%10) |
| KESTREL (6 mg) | 3.7% (control 0.5%) | Estudio de DME10) |
| MERLIN (intervalo de 4 semanas) | 9.3% | Estudio interrumpido10) |
| Casos japoneses | 15–20% | 10) |
| Postcomercialización (vasculitis + complejo de oclusión) | 3.73/10,000 inyecciones |
La mayoría de los IOI ocurren dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis y dentro de las 4 inyecciones. 10)
Mecanismo: La tasa de positividad de ADA (anticuerpos antifármaco) es alta con brolucizumab, del 35 al 52% (en contraste con <5% para ranibizumab y aflibercept), y se cree que es una reacción de hipersensibilidad tipo III debido al depósito de complejos inmunes. 10)
Escleritis (primer informe mundial): Se ha informado escleritis posterior después de la inyección de brolucizumab en 3 pacientes japoneses, acompañada de un aumento de la presión intraocular a 24–49 mmHg, y un caso progresó a oclusión de la arteria retiniana y vasculitis. 9)
Tratamiento: La inyección subconjuntival o subtenoniana de triamcinolona acetonida (STTA) de 5 a 20 mg es efectiva. También se ha informado la combinación con la administración profiláctica de STTA. 18, 19)
La incidencia de IOI es del 2.0% en nAMD, 1.3% en DME y 1.4% en RVO, y se observó en el 8.5% de los casos de inyección bilateral. 8) En la vigilancia poscomercialización, la vasculitis retiniana es rara con 0.17/10,000 inyecciones, pero la vasculitis retiniana oclusiva hemorrágica (HORV) puede tener resultados graves. 8) Se sugiere patológicamente que la HORV está asociada con una reacción de hipersensibilidad tipo IV (retardada). 16)
Los desgarros del EPR ocurrieron en el grupo de faricimab en un 2.7% (TENAYA) y 3.0% (LUCERNE), siendo la altura del PED >550 μm un factor de riesgo. 17)
En pacientes con ROP, después de la terapia anti-VEGF, la membrana fibrovascular se contrae rápidamente, lo que lleva a un desprendimiento de retina traccional (TRD), una complicación llamada síndrome de crunch. 3) Cuando hay fibroproliferación extensa, la monoterapia anti-VEGF está contraindicada y se requiere vitrectomía. Es importante examinar los cambios en el tejido proliferativo mediante examen de fondo de ojo temprano después de la administración.
La elevación transitoria de la presión intraocular inmediatamente después de la inyección ocurre en todos los pacientes que reciben la inyección. La inyección de 0.05 mL eleva la presión intraocular a 50 mmHg instantáneamente, pero generalmente es reversible. En pacientes con antecedentes de glaucoma, se debe prestar atención a la elevación sostenida de la presión intraocular y, si es necesario, realizar una paracentesis de la cámara anterior para descomprimir.
Existe un riesgo teórico de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. En el ensayo HAWK de brolucizumab, se observó ATE en 1.1-1.4%. 10) Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de estos eventos.
Si aparecen los siguientes síntomas, consulte inmediatamente a un oftalmólogo: ① pérdida repentina de la visión, ② empeoramiento del dolor ocular o enrojecimiento, ③ aumento marcado de moscas volantes, ④ aparición de secreción. Estos pueden indicar endoftalmitis infecciosa o inflamación intraocular (IOI). Se debe tener especial cuidado dentro de las 24-72 horas posteriores a la inyección.
Si aparecen pérdida repentina de la visión, empeoramiento de moscas volantes, enrojecimiento o dolor ocular, consulte inmediatamente a un oftalmólogo. Después del diagnóstico, la inyección subconjuntival o subtenoniana de triamcinolona acetonida (STTA) es efectiva y la inflamación mejora en la mayoría de los casos. 18, 19) La readministración debe considerarse cuidadosamente después de confirmar la resolución de la inflamación mediante LFP (fotómetro de células de destello láser) u otros métodos. En casos con oclusión vascular grave, la readministración puede estar contraindicada, por lo que se debe considerar cambiar a un fármaco alternativo.
El VEGF se une a VEGFR-1 y VEGFR-2 en las células endoteliales vasculares, promoviendo la proliferación de células endoteliales, el aumento de la permeabilidad vascular y la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Cuando los niveles de VEGF disminuyen después de la inyección intravítrea, la permeabilidad vascular disminuye y el edema macular mejora. El efecto de los fármacos anti-VEGF es temporal, por lo que es necesaria la readministración regular.
| Fármaco | Peso molecular | Afinidad por VEGF-A (Kd) | Diana |
|---|---|---|---|
| Brolucizumab | 26 kDa | 28.4 pM | VEGF-A (todas las isoformas) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20.6 pM | VEGF-A (todas las isoformas) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0.49 pM (más alta) | VEGF-A/B, PlGF |
| Bevacizumab | 148 kDa | 35.1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2 actúa como antagonista del receptor Tie-2 y participa en la desestabilización vascular. Al inhibir Ang-2, faricimab normaliza la vía Tie-2, mejorando la estabilidad vascular y reduciendo la sensibilidad al VEGF. Este efecto de doble inhibición es la base farmacológica que permite prolongar el intervalo de dosificación.
La razón para administrar de 3 a 5 dosis fijas mensuales durante la fase de carga es suprimir de manera temprana y potente la actividad de la enfermedad. El método de tratar y extender (T&E) proporciona un marco que mantiene las concentraciones intravítreas del fármaco dentro del rango terapéutico sin permitir la recurrencia.
Con el PDS (sistema de administración por puerto) de ranibizumab, el 98% de los pacientes no requirió inyecciones mensuales después de la administración de recarga cada 6 meses. 12) En 2025 se está considerando la ampliación de la indicación a DME. 13) Se espera una reducción significativa de la carga de inyecciones.
En el ensayo PULSAR (AMD), a las 48 semanas, el 79% mantuvo intervalos de 12 semanas y el 77% intervalos de 16 semanas. 12) En el ensayo PHOTON (DME), el 93% logró intervalos de 12 semanas o más. 13)
El ensayo PROUD (Corea) dirigido a PCV y telangiectasia macular tipo 1 (AT1) está en curso, y se espera la acumulación de evidencia para enfermedades específicas de Asia. 14)
El ensayo SALWEEN que investiga el efecto de faricimab en pacientes con PCV está en curso. 20) Se han confirmado niveles elevados de Ang-2 en el humor acuoso de pacientes con PCV, y se espera un beneficio adicional de la inhibición de Ang-2.
La administración combinada de acetónido de triamcinolona subconjuntival/subcápsula de Tenon (STTA) y brolucizumab puede ser eficaz tanto para la prevención de IOI como para el control de la exudación. 18, 19) Se están realizando investigaciones para estandarizar la dosis óptima y el momento de administración.
La medición de perfiles de citocinas (IL-6, IL-8, IL-10) en el humor vítreo se espera que sea una herramienta auxiliar útil para la diferenciación temprana entre endoftalmitis estéril e infecciosa. 7)
Están surgiendo biosimilares de ranibizumab y bevacizumab. Se espera que las reducciones significativas de costos mejoren las tasas de continuación del tratamiento y el acceso a la atención médica. 12)
