La retinopatía diabética (RD) es un trastorno microvascular de la retina causado por anomalías metabólicas debidas a la hiperglucemia, que inducen diversas citocinas y quimiocinas. Esto conduce a diversas lesiones del fondo de ojo y se considera una de las tres complicaciones principales junto con la neuropatía diabética y la nefropatía diabética. En los últimos años, se ha redefinido como una “enfermedad neurovascular” y no solo una enfermedad microvascular 2).
Es la segunda causa de discapacidad visual adquirida, con aproximadamente 3000 personas que quedan ciegas al año debido a la RD.
El edema macular diabético (EMD) es el tipo más frecuente de maculopatía diabética. La maculopatía diabética incluye tres tipos: edema macular, maculopatía isquémica y epiteliopatía pigmentaria retiniana, pero el edema macular es el más frecuente y clínicamente significativo como causa de pérdida de visión. El EMD puede ocurrir en cualquier etapa de la RD. La fisiopatología del EMD es compleja e involucra múltiples factores como el aumento de la permeabilidad vascular, la alteración del flujo sanguíneo por oclusión vascular, la disminución de la presión oncótica y la tracción de la membrana hialoidea posterior.
Los principales datos epidemiológicos en Japón se muestran a continuación1).
A nivel mundial, el 34.6% de los pacientes diabéticos (aproximadamente 93 millones) tienen DR2). En estimaciones de 2020, se reportaron 131.2 millones de personas con DR, 28.54 millones con DR que amenaza la visión (VTDR) y 18.83 millones con edema macular clínicamente significativo (CSME), con proyecciones de 160.5 millones para 20452). En la diabetes tipo 1, aproximadamente el 90% desarrolla DR después de 20 años de enfermedad11).
En grandes cohortes japonesas, la DR se desarrolla a una tasa de 3.8–4.0% anual, y aproximadamente el 30% de los pacientes ya tienen DR en el momento del diagnóstico de diabetes tipo 21). A nivel mundial, el 34.6% de los pacientes diabéticos (aproximadamente 93 millones) tienen DR2), y alrededor del 90% de los pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan DR después de 20 años11).
La DR temprana a menudo progresa sin síntomas. Cuando aparecen los síntomas, generalmente ya existen lesiones moderadas o más graves.
En la etapa inicial, casi no hay síntomas subjetivos y la enfermedad progresa de forma asintomática. Cuando aparecen síntomas como disminución de la agudeza visual, miodesopsias o metamorfopsia, a menudo ya existen lesiones de moderadas a graves. Por lo tanto, una vez diagnosticado con diabetes, se requieren exámenes de fondo de ojo regulares incluso sin síntomas.
Los principales hallazgos del fondo de ojo según el estadio de la enfermedad se muestran a continuación.
Retinopatía simple
Microaneurismas: El hallazgo más temprano de la RD. Aparecen como puntos hiperfluorescentes en la angiografía fluoresceínica.
Hemorragias retinianas: Hemorragias puntiformes y en mancha. Ocurren cuando los glóbulos rojos se filtran de los capilares.
Exudados duros: Los componentes del plasma se filtran debido al aumento de la permeabilidad vascular y se depositan lípidos.
Retinopatía preproliferativa
Exudados blandos (manchas algodonosas): Infartos locales debidos a la alteración del transporte axonal en las fibras del nervio óptico. Reflejan isquemia retiniana.
Dilatación venosa en rosario y formación de asas: Aparece adyacente a áreas de oclusión vascular.
IRMA (Anomalías Microvasculares Intrarretinianas): Formación de shunts alrededor de áreas no perfundidas. Un punto clave de diferenciación de la neovascularización es la ausencia de fuga prominente en la angiografía fluoresceínica.
Retinopatía Proliferativa
Neovascularización: Aparece en la retina y el disco óptico debido a la producción excesiva de VEGF por la oclusión capilar generalizada. Muestra una fuga fluoresceínica profusa en la angiografía.
Membrana proliferativa fibrovascular: Se forma por la proliferación de células similares a fibroblastos alrededor de los nuevos vasos.
Desprendimiento de retina traccional: Ocurre cuando se añade tracción vítrea a la adhesión entre la membrana proliferativa y la retina. La afectación macular conlleva un mal pronóstico visual.
La NPDR severa se define por la “regla 4-2-1” 2): cumplir uno o más de los siguientes criterios.
La Nueva Clasificación de Fukuda 1) se divide ampliamente en benigna (Grupo A) y maligna (Grupo B).
| Clasificación | Estadio | Hallazgos |
|---|---|---|
| A1 | No proliferativa leve | Microaneurismas, hemorragias puntiformes |
| A2 | No proliferativa moderada | Hemorragias en mancha, exudados duros, pocos exudados blandos |
| B1 | Preproliferativa | Exudados blandos, dilatación venosa, IRMA, áreas de no perfusión en angiografía fluoresceínica |
| B2 | Proliferativa temprana | Neovascularización no conectada directamente al disco óptico |
| B3 | Proliferativa moderada | Neovascularización conectada directamente al disco óptico |
| B4 | Proliferativa avanzada | Hemorragia vítrea / hemorragia prerretiniana |
| B5 | Proliferativa avanzada | Tejido proliferativo fibrovascular |
| A3 a A5 | Proliferativa inactiva | Neovascularización antigua / HV / tejido proliferativo |
Cuando la condición permanece inactiva durante 6 meses o más después del tratamiento, se denomina retinopatía proliferativa inactiva. Las complicaciones se anotan como M (lesión macular), D (RD traccional), G (NVG), N (neuropatía óptica isquémica), P (fotocoagulación) y V (vitrectomía).
Las imágenes de tomografía de coherencia óptica (OCT) del edema macular se evalúan según una combinación de tres tipos básicos: hinchazón retiniana, edema macular quístico y desprendimiento seroso de retina.
El edema macular clínicamente significativo (CSME) se define según ETDRS como el que cumple cualquiera de los siguientes criterios 2):
Un grosor retiniano central de 300 μm o más en SD-OCT se utiliza como umbral para DME que involucra la fóvea (según dispositivo: Spectralis 320/305 μm, Cirrus 305/290 μm, Stratus 250/250 μm, hombre/mujer) 1). La clasificación internacional de gravedad del DME tiene tres etapas: leve (engrosamiento o exudados duros alejados de la fóvea), moderado (cerca de la fóvea pero sin involucrarla) y grave (involucra la fóvea). El DME aumenta con la progresión de la NPDR, complicando el 1.7–6.3% de la NPDR leve y el 20.3–63.2% de la NPDR moderada 1).
Los principales factores de riesgo asociados con la progresión de la DR se muestran a continuación.
| Factor de riesgo | Evidencia principal |
|---|---|
| Duración de la diabetes | El factor de riesgo más importante. Alrededor del 30% de los pacientes con DM tipo 2 ya tienen DR en el momento del diagnóstico 1) |
| Control glucémico | HbA1c <7.0% previene complicaciones microvasculares (Estudio Kumamoto). Una reducción del 1% en HbA1c reduce el riesgo de complicaciones microvasculares en un 37% (UKPDS) 1) |
| Hipertensión | WESDR: Un aumento de 10 mmHg en la presión sistólica aumenta el riesgo de DR inicial en un 10% y de DR/DME proliferativo en un 15%. UKPDS: Una reducción de 10 mmHg disminuye la progresión de la DR en un 35% y la pérdida de visión en un 47% 1) |
| Dislipidemia | Fenofibrato (FIELD Study): reducción del 31% en la introducción de fotocoagulación, reducción del 30% en RD proliferativa, reducción del 31% en EMD. ACCORD Eye Study: reducción del 40% en las probabilidades de progresión de RD1) |
| Disfunción renal | Proteinuria y disminución de la TFG se correlacionan con la prevalencia de RD. Nefropatía → aumento del 29% en el riesgo de progresión a RDP1) |
| Embarazo | Sin RD preexistente → aparición de RD durante el embarazo 8–33%. RNP preexistente → empeoramiento durante el embarazo 10–67%1) |
| Hipoglucemia grave | La incidencia de RD aumenta aproximadamente 4 veces (JDCS)1) |
Múltiples ensayos a gran escala han demostrado que el control glucémico estricto es eficaz para prevenir y retrasar la progresión de la RD1).
Por otro lado, cuando se mejora rápidamente la glucosa en sangre en pacientes con mal control glucémico a largo plazo, puede ocurrir un empeoramiento transitorio de la DR, conocido como “empeoramiento temprano”. Dado que la disminución de la agudeza visual persiste en aproximadamente el 50% de los casos, es deseable una mejora gradual de la glucosa, y la colaboración con un internista es importante 1).
Además, las células retinianas una vez expuestas a la hiperglucemia sufren cambios epigenéticos, lo que lleva a una “memoria metabólica”, donde las lesiones persisten o progresan incluso después de la normalización de la glucosa 11). Se ha informado que la regulación a la baja de SOD2 y la hipermetilación del ADN mitocondrial son mecanismos.
El objetivo de HbA1c por debajo del 7.0% previene las complicaciones microvasculares (Estudio Kumamoto) 1). Una reducción del 1% en la HbA1c reduce el riesgo de complicaciones microvasculares en un 37% (UKPDS) 1). Dado que las células una vez expuestas a la hiperglucemia retienen la “memoria metabólica”, es necesario un seguimiento a largo plazo incluso después de la normalización de la glucosa 11).
| Método de exploración | Uso principal | Observaciones |
|---|---|---|
| Examen de fondo de ojo con dilatación (oftalmoscopia indirecta/lente de contacto) | Estándar de oro para la clasificación por etapas | Sin dilatación, solo aproximadamente el 50% se clasifica correctamente2) |
| Examen con lámpara de hendidura | Evaluación de daño corneal, rubeosis iridis, catarata e inflamación de la cámara anterior | Observación detallada de la mácula con lente de contacto |
| Fotografía de fondo de ojo a color | Documentación objetiva y comparación longitudinal | Fotografía ETDRS de 7 campos. Las áreas periféricas también se pueden registrar con SLO de campo ultraamplio3) |
| Angiografía con fluoresceína (FA) | Identificación de áreas de no perfusión, neovascularización y puntos de fuga. Diferenciación entre DME focal y difuso | Tasa total de reacciones adversas de FA 1.1–11.2%, graves 0.005–0.48%, muerte 0.0005–0.002%1) |
| Tomografía de coherencia óptica (OCT) | Evaluación cuantitativa y seguimiento del edema macular | Resolución de profundidad SD-OCT 5 μm. Grosor retiniano central ≥300 μm indica DME foveal1) |
| OCTA | Evaluación de la pérdida capilar, área de no perfusión (ANP) y neovascularización sin contraste | No invasivo. También permite la cuantificación de la FAZ3) |
| Ecografía | Evaluación de las relaciones retinianas y vítreas en presencia de opacidades de medios | Determinación de la extensión del desprendimiento de retina traccional y la ubicación de las membranas proliferativas |
| Electrorretinografía (ERG) | Evaluación objetiva de la función retiniana | La latencia prolongada de las OP aparece temprano en la RD. El ERG negativo sugiere mala agudeza visual postoperatoria1) |
| Etapa (Clasificación de Davis modificada) | Intervalo recomendado |
|---|---|
| Diabetes (sin retinopatía) | Una vez al año |
| Retinopatía diabética simple (NPDR leve a moderada) | Una vez cada 6 meses |
| Retinopatía diabética preproliferativa (NPDR grave) | Una vez cada 2 meses |
| Retinopatía diabética proliferativa | Una vez al mes |
(AAO PPP recomienda cada 3–4 meses para NPDR grave, ligeramente diferente de los valores de la Tabla 3 de GL) 1)2)
Los principales diagnósticos diferenciales incluyen retinopatía hipertensiva, oclusión arteriovenosa retiniana, enfermedad de Eales, enfermedad de Coats, trastornos sanguíneos (anemia, leucemia, enfermedad de Hodgkin), retinopatía por interferón, retinopatía por radiación, enfermedad de Purtscher, enfermedad de Takayasu y uveítis (enfermedad de Behçet, sarcoidosis, LES).
En la diabetes tipo 2, aproximadamente el 30% ya presenta DR en el momento del diagnóstico, por lo que se recomienda un examen de fondo de ojo en el momento del diagnóstico 1). En la diabetes tipo 1, el examen debe realizarse dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico 1). Si se complica con embarazo, se debe realizar un examen lo antes posible en el primer trimestre, y es necesario un seguimiento cada 3 meses durante el embarazo 1).
El manejo de los factores de riesgo sistémicos es fundamental para la prevención y supresión de la progresión de la RD, y debe continuarse durante todas las etapas.
Terapia anti-VEGF
Primera línea: Tratamiento estándar para el EMD que afecta la fóvea 1).
Ranibizumab (Lucentis): 0.5 mg/0.05 mL inyección intravítrea. Administrar mensualmente hasta que la visión se estabilice.
Aflibercept 2 mg (Eylea): 2 mg/0.05 mL. 5 dosis de carga mensuales, luego cada 2 meses.
Faricimab (Vabysmo): 6 mg/0.05 mL. Anticuerpo biespecífico anti-VEGF + anti-Ang-2. En los ensayos YOSEMITE/RHINE, el 50–70% mantuvo intervalos de 12–16 semanas 9).
Brolucizumab (Beovu): 6 mg/0.05 mL. Peso molecular 26 kDa. En los ensayos KESTREL/KITE, >50% mantuvo q12w 5).
Regímenes de retratamiento: Tres enfoques: PRN (según necesidad), dosis fija y TAE (tratar y extender) 1).
Terapia con esteroides
Acetónido de triamcinolona (MacuAid): 4 mg/0.1 mL inyección intravítrea. Se utiliza en casos resistentes a anti-VEGF o como inyección subtenoniana1).
Implante de dexametasona (Ozurdex): Liberación sostenida. Se considera en ojos pseudofáquicos o con mala respuesta a anti-VEGF5)2).
Precauciones: Riesgo de progresión de cataratas (en ojos fáquicos) y aumento de la presión intraocular.
Fotocoagulación con láser (DME)
Indicación: Opción para DME que no afecta la fóvea1).
Coagulación focal: Irradia directamente los microaneurismas con fuga.
Coagulación en rejilla: Irradia áreas de fuga difusa o no perfusión.
Método ETDRS modificado: Evita la irradiación dentro de 500 μm del centro foveal, se realiza con baja potencia y amplio espaciado1).
Precaución: Riesgo de extensión atrófica (creep) y fibrosis subrretiniana1).
| Nombre del fármaco (nombre comercial) | Dosis | Características |
|---|---|---|
| Ranibizumab (Lucentis) | 0.5 mg/0.05 mL | Fragmento Fab. Administración una vez al mes. Continuar hasta que la visión se estabilice. |
| Aflibercept 2 mg (Eylea) | 2 mg/0.05 mL | Proteína de fusión que se une a VEGF-A/B y PlGF. Después de 5 dosis de carga, cada 2 meses. |
| Aflibercept 8 mg (Eylea 8 mg) | 8 mg/0.07 mL | Dosis alta. Intervalos de hasta 16 semanas 2) |
| Brolucizumab (Beovu) | 6 mg/0.05 mL | Peso molecular 26 kDa. Más del 50% en q12w. Precaución por riesgo de inflamación intraocular 5)7) |
| Faricimab (Vabysmo) | 6 mg/0.05 mL | Anti-VEGF + anti-Ang-2. Hasta q16w 9) |
Para DME que afecta la fóvea con buena agudeza visual (20/25 o mejor), diferir el tratamiento hasta que la visión baje a 20/30 o peor es una opción 2).
Para el DME que afecta la fóvea, la terapia anti-VEGF es el tratamiento de primera línea 1). Ranibizumab, aflibercept, faricimab y brolucizumab son todos efectivos, y faricimab (hasta q16w) y brolucizumab (≥50% q12w) son de interés por su potencial para extender los intervalos de dosificación 5)9). Si el anti-VEGF es insuficiente, considere la terapia con esteroides con triamcinolona o implante de dexametasona 2).
Las patologías básicas de la DR se clasifican en tres categorías: aumento de la permeabilidad vascular, oclusión vascular y angiogénesis. Las etapas de retinopatía simple, retinopatía preproliferativa y retinopatía proliferativa se corresponden aproximadamente con estas patologías básicas.
En un estado de hiperglucemia, se activan cuatro vías metabólicas principales, lo que provoca daño retiniano a través del estrés oxidativo y la inflamación 11).
| Vía | Principales productos/cambios | Daño descendente principal |
|---|---|---|
| Vía del poliol | Acumulación de sorbitol | Agotamiento de NADPH → disminución de glutatión → amplificación del estrés oxidativo |
| Formación de AGEs | Activación de RAGE | NF-κB↑ → VEGF↑, apoptosis de pericitos |
| Activación de PKC | Activación de PKC-β | Aumento de VEGF/Nox |
| Vía de la hexosamina | Exceso de UDP-GlcNAc | Aumento de TGF-β/PAI-1 |
Tanto la BHR interna (uniones estrechas del endotelio capilar retiniano) como la BHR externa (uniones estrechas entre las células del EPR) se ven afectadas8).
La retina expresa un SRAA local independiente del sistema circulatorio9). La vía clásica (eje ACE/AngII/AT1R) promueve la apoptosis de pericitos, la estasis leucocitaria y la ruptura de la BHR, mientras que la vía protectora (eje ACE2/Ang-(1-7)/Mas) la contrarresta. La concentración de AngII intraretiniana es más alta que en la circulación, y el ensayo DIRECT mostró que el tratamiento con candesartán produjo una regresión del 34% de la RD9).
Las células retinianas expuestas a hiperglucemia mantienen cambios epigenéticos incluso después de la normalización de la glucosa en sangre (supresión de SOD2, hipermetilación del ADN mitocondrial) 11). Los mecanismos reportados incluyen aumento de la producción de ROS del complejo I/III de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, fragmentación mitocondrial excesiva debido al desequilibrio Drp1/OPA1 y deterioro de la respuesta antioxidante a través de Nrf2/KEAP1 y SIRT1.
La DR ha sido redefinida como una “enfermedad neurovascular” 2), y el adelgazamiento de la GCIPL se puede detectar mediante OCT antes de que aparezcan las lesiones vasculares 13). La NFL macular se adelgaza 0.25 μm por año y la GCIPL 0.29 μm por año. También se ha confirmado la gliosis de las células de Müller (aumento de GFAP) y la activación de la microglía. La fractalcina (CX3CL1) es producida por las células ganglionares de la retina y actúa sobre el receptor CX3CR1 para ejercer efectos antiinflamatorios y neuroprotectores 10).
En pacientes diabéticos, la concentración de glucosa en el vítreo aumenta y la glicación de las fibras de colágeno progresa. El grado de glicación se correlaciona con la progresión de la DR, y los cambios en la estructura del colágeno promueven la licuefacción, la contracción de la corteza vítrea y el desprendimiento vítreo posterior (PVD). Si se produce un PVD completo sin tracción, la progresión a DR proliferativa es casi nula. Por el contrario, en el PVD incompleto (fuerte adhesión entre el vítreo y el tejido proliferativo), la tracción vítrea persiste, lo que facilita el desprendimiento de retina traccional y la hemorragia vítrea.
El control de la glucosa en sangre es lo más importante para prevenir y retrasar la progresión de la DR, con un objetivo de HbA1c inferior al 7.0% 1). Sin embargo, según el concepto de “memoria metabólica”, las células expuestas a hiperglucemia retienen cambios epigenéticos, y las lesiones pueden persistir o progresar incluso después de la normalización de la glucosa 11). El estudio de seguimiento DCCT/EDIC mostró que el grupo de terapia intensiva temprana suprimió la progresión de la DR durante un largo período.
Aflibercept 8 mg fue aprobado para la indicación de DME en 2023, con la expectativa de extender los intervalos hasta 16 semanas 2). En DRCR Protocol W, la administración profiláctica de anti-VEGF para NPDR grave previno la aparición de PDR/DME, pero los resultados visuales a largo plazo fueron equivalentes a la observación inicial 2).
LumineticsCore (anteriormente IDx-DR) es el primer sistema autónomo de diagnóstico de fondo de ojo basado en IA aprobado por la FDA en 2018 que no requiere interpretación médica 3). Los modelos de aprendizaje profundo han reportado una sensibilidad del 96.8% y una especificidad del 87% 3), y se están desarrollando nuevos sistemas como EyeArt y AEYE-DS 2).
La administración de un vector AAV que expresa fractalcina soluble (rAAV-sFKN) ha demostrado mejoría en la agudeza visual, reducción de la fuga de fibrina y normalización de la microglía 10). Tiene mecanismos neuroprotectores y antiinflamatorios distintos de la terapia anti-VEGF.
El ensayo EUROCONDOR fase II-III (NCT01726075) evaluó somatostatina y brimonidina en colirio, pero el análisis global no mostró eficacia; sin embargo, en el subgrupo con mfERG anormal al inicio, se observó detención de la progresión de la disfunción neuronal 13). Un ECA doble ciego de 36 meses con colirio de citicolina más vitamina B12 reportó supresión de la progresión funcional, estructural y vascular en DR leve 13).
Los miRNA están atrayendo la atención como “reguladores maestros” que modulan integralmente múltiples ejes de la patología de la DR (estrés oxidativo, inflamación, neurodegeneración, disfunción vascular) 14). Se ha mostrado la posibilidad de estabilización de SIRT1 mediante inhibición de miR-195 e inhibición de la traducción de VEGF-A mediante miR-497a-5p; aproximadamente 350 miRNA se expresan en la retina, y más de 86 se expresan de forma anómala en modelos de DR.
La metformina tiene efectos pleiotrópicos que incluyen acciones antioxidantes, antiinflamatorias, antiangiogénicas y neuroprotectoras a través de la activación de AMPK, y estudios observacionales han mostrado un aHR de 0.29 para STDR (DR que amenaza la visión) en usuarios 12). Sin embargo, los datos de ECA para indicaciones oftálmicas son actualmente insuficientes.
El antagonista MR no esteroideo finerenona ha demostrado reducción de la ruptura de la BRB, angiogénesis e inflamación en modelos preclínicos, y se está investigando la importancia de MR como diana terapéutica independiente para la DR 9).
