Diyabetik retinopati (DR), hiperglisemiye bağlı metabolik anormalliklerin çeşitli sitokinler ve kemokinler indüklemesi sonucu oluşan retinal mikrovasküler bir bozukluktur. İkincil olarak çeşitli fundus lezyonlarına yol açar ve diyabetik nöropati ve nefropati ile birlikte üç ana komplikasyondan biri olarak adlandırılır. Son yıllarda DR, sadece mikrovasküler bir hastalık değil, aynı zamanda bir “nörovasküler hastalık” olarak yeniden tanımlanmıştır 2).
Edinsel görme kaybının ikinci en sık nedenidir ve yılda yaklaşık 3000 kişi DR nedeniyle kör olmaktadır.
Diyabetik makula ödemi (DME), diyabetik makülopatinin en sık görülen tipidir. Diyabetik makülopati; makula ödemi, iskemik makülopati ve retinal pigment epitelopatisi olmak üzere üç tip içerir, ancak makula ödemi en sık görülen ve klinik olarak önemli görme azlığı nedenidir. DME, DR’nin herhangi bir evresinde ortaya çıkabilir. DME’nin patofizyolojisi karmaşıktır ve vasküler geçirgenlik artışı, vasküler tıkanıklığa bağlı kan akımı bozukluğu, kolloid ozmotik basınç düşüklüğü ve arka hyaloid membran traksiyonu gibi çok faktörlüdür.
Japonya’daki başlıca epidemiyolojik veriler aşağıda gösterilmiştir1).
Dünya genelinde, diyabet hastalarının %34,6’sı (yaklaşık 93 milyon kişi) DR’ye sahiptir2). 2020 tahminine göre 131,2 milyon kişi DR, 28,54 milyon kişi görme tehdit eden DR (VTDR) ve 18,83 milyon kişi klinik olarak önemli makula ödemi (CSME) bildirilmiş olup, 2045’te 160,5 milyona çıkması öngörülmektedir2). Tip 1 DM’de başlangıçtan 20 yıl sonra yaklaşık %90’ında DR gelişir11).
Japon büyük kohortunda DR yıllık %3,8-4,0 sıklıkta ortaya çıkar ve tip 2 DM tanısı sırasında yaklaşık %30’u zaten DR’ye sahiptir1). Dünya genelinde diyabet hastalarının %34,6’sı (yaklaşık 93 milyon kişi) DR’ye sahiptir2) ve tip 1 DM başlangıcından 20 yıl sonra yaklaşık %90’ında görülür11).
Erken DR genellikle asemptomatik ilerler. Belirtiler ortaya çıktığında, genellikle orta veya daha şiddetli lezyonlar mevcuttur.
Erken dönemde neredeyse hiç sübjektif belirti yoktur ve hastalık asemptomatik olarak ilerler. Görme azalması, uçuşan cisimler, metamorfopsi gibi belirtiler ortaya çıktığında genellikle orta-ileri düzeyde lezyonlar mevcuttur; bu nedenle diyabet tanısı konulduktan sonra belirti olmasa bile düzenli fundus muayenesi gereklidir.
Evrelere göre başlıca fundus bulguları aşağıda gösterilmiştir.
Nonproliferatif retinopati
Kapiller anevrizma: DR’nin en erken bulgusu. Floresein anjiyografide noktasal hiperfloresans olarak görülür.
Retina kanaması: Noktasal veya leke şeklinde kanamalar. Eritrositlerin kapillerden sızmasıyla oluşur.
Sert eksuda: Vasküler geçirgenlik artışına bağlı plazma bileşenlerinin sızması ve lipid birikimi.
Preproliferatif retinopati
Yumuşak eksuda: Optik sinir liflerinde aksonal taşınmanın bozulmasına bağlı lokal enfarktüs alanı. Retina iskemisini yansıtır.
Boncuk dizisi şeklinde venöz genişleme ve halka oluşumu: Damar tıkanıklığı bölgesine bitişik olarak ortaya çıkar.
IRMA (İntraretinal Mikrovasküler Anormallikler): Perfüzyonsuz alan çevresinde şant oluşumu. Floresein anjiyografide belirgin sızıntı olmaması, yeni damarlardan ayırt edici noktadır.
Proliferatif Retinopati
Yeni damarlar: Yaygın kapiller tıkanıklığa bağlı aşırı VEGF üretimi nedeniyle retina ve optik disk üzerinde ortaya çıkar. Floresein anjiyografide yoğun floresan sızıntısı gösterir.
Fibrovasküler proliferatif membran: Yeni damarlar çevresinde fibroblast benzeri hücrelerin çoğalmasıyla oluşur.
Traktsiyonel retina dekolmanı: Proliferatif membran ile retina arasındaki yapışıklığa vitreus traksiyonunun eklenmesiyle oluşur. Maküla tutulumu görme prognozunu kötüleştirir.
Şiddetli NPDR, «4-2-1 kuralı» ile tanımlanır 2). Yani aşağıdakilerden en az birinin varlığı:
Yeni Fukuda sınıflandırması 1) iyi huylu (Grup A) ve kötü huylu (Grup B) olarak ikiye ayrılır.
| Sınıflandırma | Evre | Bulgular |
|---|---|---|
| A1 | Hafif Basit | Kapiller anevrizma ve noktasal kanama |
| A2 | Şiddetli Basit | Leke şeklinde kanama, sert eksuda, az sayıda yumuşak eksuda |
| B1 | Proliferasyon Öncesi | Yumuşak eksuda, venöz genişleme, IRMA, floresein anjiyografide NPA |
| B2 | Erken Proliferatif | Optik diske doğrudan bağlanmayan yeni damarlar |
| B3 | Orta Proliferatif | Optik diske doğrudan bağlanan yeni damarlar |
| B4 | Proliferatif son dönem | Vitreus kanaması / preretinal kanama |
| B5 | Proliferatif son dönem | Fibrovasküler proliferatif doku |
| A3~A5 | Proliferatif inaktif | Eski neovaskülarizasyon / VH / proliferatif doku |
Tedavi ile 6 aydan uzun süre sessiz kalırsa proliferatif retinopati inaktif olarak adlandırılır. Komplikasyonlar M (makülopati), D (traksiyonel RD), G (NVG), N (iskemik optik nöropati), P (fotokoagülasyon) ve V (vitrektomi) olarak eklenir.
Makula ödeminin OCT kesit görüntüsü, üç temel tipin kombinasyonu ile değerlendirilir: retinal kalınlaşma, kistoid makula ödemi ve seröz retina dekolmanı.
Klinik olarak anlamlı makula ödemi (CSME), ETDRS tanımına göre aşağıdakilerden birini karşılar 2).
SD-OCT merkezi retina kalınlığı ≥300 μm, fovea içeren DME için eşik değer olarak kabul edilir (cihaza göre: Spectralis 320/305 μm, Cirrus 305/290 μm, Stratus 250/250 μm, erkek/kadın) 1). DME’nin uluslararası şiddet sınıflandırması üç aşamalıdır: hafif (makula merkezinden uzak kalınlaşma/sert eksüda), orta (merkeze yakın ancak içermeyen) ve şiddetli (fovea içeren). DME, NPDR ilerledikçe artar ve hafif NPDR’de %1.7-6.3, orta NPDR’de %20.3-63.2 oranında görülür 1).
DR ilerlemesiyle ilişkili başlıca risk faktörleri aşağıda verilmiştir.
| Risk Faktörü | Ana Kanıt |
|---|---|
| Hastalık süresi | En büyük risk faktörü. Tip 2 DM tanısı sırasında yaklaşık %30’unda zaten DR mevcuttur 1) |
| Kan şekeri kontrolü | HbA1c <%7.0 mikrovasküler komplikasyonları önler (Kumamoto Çalışması). HbA1c’de %1 düşüş → mikrovasküler komplikasyon riskinde %37 azalma (UKPDS) 1) |
| Hipertansiyon | WESDR: Sistolik 10 mmHg artış → erken DR’de %10, proliferatif DR/DME’de %15 risk artışı. UKPDS: 10 mmHg düşüş → DR ilerlemesinde %35 azalma, görme kaybında %47 azalma 1) |
| Dislipidemi | Fenofibrat (FIELD Çalışması): Fotokoagülasyon gereksiniminde %31 azalma, proliferatif DR’de %30 ve DME’de %31 azalma. ACCORD Göz Çalışması: DR ilerleme olasılığında %40 azalma1) |
| Böbrek fonksiyon bozukluğu | Proteinüri ve GFR düşüklüğü DR prevalansı ile ilişkilidir. Nefropati varlığı → PDR ilerleme riskinde %29 artış1) |
| Gebelik | Önceden DR yok → gebelikte DR gelişimi %8-33. Önceden NPDR var → gebelikte kötüleşme %10-671) |
| Şiddetli hipoglisemi | DR insidansında yaklaşık 4 kat artış (JDCS)1) |
Sıkı kan şekeri kontrolünün DR’yi önlemede ve ilerlemesini yavaşlatmada etkili olduğu birçok büyük ölçekli çalışmada gösterilmiştir1).
Öte yandan, uzun süreli kötü kan şekeri kontrolü olan hastalarda kan şekerinin hızlı bir şekilde düzeltilmesi, geçici olarak DR’nin kötüleşmesine (early worsening) neden olabilir. Vakaların yaklaşık %50’sinde görme azalması uzadığı için, kademeli kan şekeri iyileşmesi tercih edilir ve dahiliye ile iş birliği önemlidir 1).
Ayrıca, bir kez yüksek kan şekerine maruz kalmış retina hücrelerinde epigenetik değişiklikler oluşur ve kan şekeri normale döndükten sonra bile lezyonların devam etmesi veya ilerlemesi ‘metabolik hafıza’ olarak bilinir 11). SOD2’nin aşağı regülasyonu ve mitokondriyal DNA’nın aşırı metilasyonu mekanizmalar olarak rapor edilmiştir.
HbA1c’nin %7.0’ın altında hedeflenmesi mikrovasküler komplikasyonları önler (Kumamoto Çalışması) 1). HbA1c’de %1’lik bir düşüş, mikrovasküler komplikasyon riskini %37 azaltır (UKPDS) 1). Yüksek kan şekerine maruz kalmış hücrelerde ‘metabolik hafıza’ kaldığı için, kan şekeri normale dönse bile uzun süreli takip gereklidir 11).
| Test yöntemi | Ana kullanım alanı | Açıklamalar |
|---|---|---|
| Pupil genişletilmiş fundus muayenesi (indirekt oftalmoskop/ön lens) | Hastalık evrelemesinde altın standart | Pupil genişletilmeden sadece yaklaşık %50’si doğru sınıflandırılır2) |
| Yarık lamba biyomikroskopisi | Kornea hasarı, iris rubeozisi, katarakt ve ön kamara inflamasyonunun değerlendirilmesi | Ön lens ile makulanın detaylı incelenmesi |
| Renkli fundus fotoğrafı | Objektif kayıt ve zaman içinde karşılaştırma | ETDRS 7 yönlü çekim. Ultra geniş açılı SLO ile periferik alanlar da kaydedilebilir3) |
| Floresein anjiyografi (FA) | Nonperfüzyon alanları, neovaskülarizasyon ve sızıntı noktalarının belirlenmesi. Fokal/diffüz DME ayrımı | FA tüm yan etkileri %1.1-11.2, ciddi %0.005-0.48, ölüm %0.0005-0.0021) |
| Optik koherens tomografi (OCT) | Makula ödeminin kantitatif değerlendirilmesi ve takibi | SD-OCT derinlik çözünürlüğü 5 μm. Santral retina kalınlığı ≥300 μm foveal DME’yi gösterir1) |
| OCTA | Kontrast madde kullanmadan kapiller kaçak, NPA ve neovaskülarizasyon değerlendirmesi | Non-invaziv. FAZ kantifikasyonu da mümkündür3) |
| Ultrasonografi | Saydam ortam bulanıklığında retina-vitreus ilişkisinin değerlendirilmesi | Traktsiyonel RD yaygınlığı ve proliferatif membran konumunun belirlenmesi |
| Elektroretinografi (ERG) | Retina fonksiyonunun objektif değerlendirmesi | OP latans uzaması erken DR’den itibaren görülür. Negatif ERG, postoperatif kötü görüşü gösterir1) |
| Hastalık evresi (modifiye Davis sınıflaması) | Önerilen aralık |
|---|---|
| Diyabet (retinopati yok) | Yılda bir kez |
| Basit diyabetik retinopati (hafif-orta NPDR) | 6 ayda bir |
| Proliferatif öncesi diyabetik retinopati (şiddetli NPDR) | 2 ayda bir |
| Proliferatif diyabetik retinopati | Ayda bir |
(AAO PPP, şiddetli NPDR için 3-4 ayda bir önermektedir; GL tablo 3’teki değerlerden biraz farklıdır)1)2)
Hipertansif retinopati, retinal arter/ven tıkanıklığı, Eales hastalığı, Coats hastalığı, kan hastalıkları (anemi, lösemi, Hodgkin hastalığı), interferon retinopatisi, radyasyon retinopatisi, Purtscher hastalığı, Takayasu hastalığı, üveit (Behçet hastalığı, sarkoidoz, SLE) başlıca ayırıcı tanıları oluşturur.
Tip 2 DM’de tanı anında yaklaşık %30’unda DR mevcut olduğundan, tanı anında göz dibi muayenesi önerilir1). Tip 1 DM’de tanıdan sonraki 5 yıl içinde yapılması önerilir1). Gebelik eşlik ediyorsa, ilk trimesterde mümkün olduğunca erken başvurulmalı ve gebelik boyunca 3 ayda bir takip gereklidir1).
Sistemik risk faktörlerinin yönetimi, DR’nin önlenmesi ve ilerlemesinin baskılanmasının temelidir ve tüm evrelerde devam ettirilir.
Anti-VEGF Tedavisi
Birinci basamak: Foveayı içeren DME için standart tedavi 1).
Ranibizumab (Lucentis): 0.5 mg/0.05 mL intravitreal enjeksiyon. Görme stabil olana kadar ayda bir enjeksiyon.
Aflibercept 2 mg (Eylea): 2 mg/0.05 mL. Ayda bir × 5 yükleme, ardından iki ayda bir.
Faricimab (Vabysmo): 6 mg/0.05 mL. Anti-VEGF + anti-Anjiyopoietin-2 çift spesifik antikor. YOSEMITE/RHINE çalışmalarında hastaların %50-70’i 12-16 haftalık aralıkları korumuştur 9).
Brolucizumab (Beovu): 6 mg/0.05 mL. Molekül ağırlığı 26 kDa. KESTREL/KITE çalışmalarında hastaların %50’sinden fazlası q12w aralığını korumuştur 5).
Yeniden enjeksiyon rejimleri: PRN (gerektiğinde), sabit doz ve TAE (treat and extend) olmak üzere üç yöntem 1).
Steroid Tedavisi
Triamsinolon asetonid (MacuAid): 4 mg/0.1 mL intravitreal enjeksiyon. Anti-VEGF dirençli vakalarda veya Tenon altı enjeksiyonu olarak kullanılır1).
Deksametazon implantı (Ozurdex): Yavaş salınımlı. Psödofakik gözlerde veya anti-VEGF’ye yetersiz yanıt veren vakalarda düşünülür5)2).
Dikkat edilmesi gerekenler: Katarakt ilerlemesi (fakik gözlerde) ve göz içi basıncı artışı riski.
Lazer Fotokoagülasyonu (DME)
Endikasyon: Foveayı içermeyen DME için bir seçenek1).
Direkt koagülasyon: Sızıntı kaynağı olan kapiller anevrizmalara doğrudan ışınlama.
Grid koagülasyon: Diffüz sızıntı veya kapiller nonperfüzyon alanlarına ışınlama.
Modifiye ETDRS yöntemi: Makula merkezinin 500 μm içine ışınlamadan kaçınılır, düşük güç ve geniş aralıklarla uygulanır1).
Uyarı: Atrofik yayılma (skar genişlemesi) ve subretinal fibrozis proliferasyonu riski vardır1).
| İlaç Adı (Ticari Adı) | Doz | Özellikler |
|---|---|---|
| Ranibizumab (Lucentis) | 0.5 mg / 0.05 mL | Fab fragmanı. Ayda bir enjeksiyon. Görme stabil olana kadar devam |
| Aflibercept 2 mg (Eylea) | 2 mg / 0.05 mL | VEGF-A/B ve PlGF bağlayan füzyon proteini. 5 yükleme dozundan sonra 2 ayda bir |
| Aflibercept 8 mg (Eylea 8 mg) | 8 mg / 0.07 mL | Yüksek doz. Maksimum 16 hafta aralıklarla 2) |
| Brolucizumab (Beovu) | 6 mg / 0.05 mL | Molekül ağırlığı 26 kDa. %50’den fazlası 12 haftada bir. Göz içi inflamasyon riskine dikkat 5)7) |
| Faricimab (Vabysmo) | 6 mg / 0.05 mL | Anti-VEGF + anti-Ang-2. Maksimum 16 haftada bir 9) |
Santral foveayı içeren ve iyi görme keskinliğine (20/25 veya daha iyi) sahip DME’de, görme 20/30 veya daha kötüye düşene kadar tedaviyi ertelemek bir seçenektir 2).
Fovea içeren DME’de anti-VEGF tedavisi ilk seçenektir 1). Ranibizumab, aflibercept, faricimab ve brolucizumab’ın tümü etkilidir ve enjeksiyon aralığını uzatma potansiyeli nedeniyle faricimab (maksimum q16w) ve brolucizumab (%50’den fazlası q12w) dikkat çekmektedir 5)9). Anti-VEGF yanıtı yetersizse, triamsinolon veya deksametazon implantı ile steroid tedavisi düşünülür 2).
DR’nin temel patofizyolojisi vasküler geçirgenlik artışı, vasküler tıkanıklık ve neovaskülarizasyon olmak üzere üçe ayrılır ve basit retinopati, preproliferatif retinopati ve proliferatif retinopati evreleri bu temel patofizyolojilere kabaca karşılık gelir.
Hiperglisemi durumunda dört ana metabolik yolak aktive olur ve oksidatif stres ile inflamasyon yoluyla retina hasarı ilerler 11).
| Yolak | Ana ürünler/değişiklikler | Başlıca aşağı akış hasarları |
|---|---|---|
| Poliol yolağı | Sorbitol birikimi | NADPH tükenmesi → glutatyon azalması → oksidatif stres artışı |
| AGE oluşumu | RAGE aktivasyonu | NF-κB artışı → VEGF artışı, perisit apoptozu |
| PKC aktivasyonu | PKC-β aktivasyonu | VEGF ve Nox artışı |
| Heksozamin yolu | UDP-GlcNAc fazlalığı | TGF-β ve PAI-1 artışı |
İç BRB (retina kapiller endotelindeki sıkı bağlantılar) ve dış BRB (RPE hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar) olmak üzere her iki bariyer de hasar görür 8).
Retinada dolaşımdan bağımsız bir lokal RAAS eksprese edilir 9). Klasik yol (ACE/AngII/AT1R aksı) perisit apoptozu, lökosit durması ve BRB yıkımını teşvik ederken, koruyucu yol (ACE2/Ang-(1-7)/Mas aksı) buna karşı koyar. Retina içi AngII konsantrasyonu dolaşımdakinden daha yüksektir ve DIRECT çalışmasında kandesartan tedavisi DR’de %34 gerileme sağlamıştır 9).
Bir kez hiperglisemiye maruz kalmış retina hücreleri, kan şekeri normale döndükten sonra bile epigenetik değişiklikleri (SOD2 baskılanması ve mitokondriyal DNA hipermetilasyonu) sürdürür 11). Bildirilen mekanizmalar arasında mitokondriyal elektron taşıma zinciri Kompleks I/III’ten artan ROS üretimi, Drp1/OPA1 dengesizliğine bağlı aşırı mitokondriyal fragmantasyon ve Nrf2/KEAP1 ile SIRT1 aracılığıyla antioksidan yanıtın bozulması yer alır.
Diyabetik retinopati, “nörovasküler bir hastalık” olarak yeniden tanımlanmıştır 2) ve vasküler lezyonlardan önce OCT ile GCIPL incelmesi tespit edilebilir 13). Makula NFL yılda 0.25 μm, GCIPL ise yılda 0.29 μm incelir. Müller hücre gliozu (GFAP artışı) ve mikroglial aktivasyon da doğrulanmıştır. Fraktalkin (CX3CL1), retina ganglion hücreleri tarafından üretilir ve CX3CR1 reseptörüne etki ederek anti-inflamatuar ve nöroprotektif etkiler gösterir 10).
Diyabetik hastalarda vitreustaki glukoz konsantrasyonu artar ve kollajen liflerinin glikasyon reaksiyonu ilerler. Glikasyon derecesi DR şiddeti ile korelasyon gösterir ve kollajen yapısındaki değişiklikler, vitreus sıvılaşması, korteks büzülmesi ve arka vitreus dekolmanına (PVD) yatkınlık yaratır. Tam PVD (tam ayrılma) oluşursa, proliferatif DR’ye ilerleme neredeyse durur. Öte yandan, eksik PVD (vitreus ve proliferatif doku arasında güçlü yapışma) vitreus traksiyonunu sürdürür ve traksiyonel retina dekolmanı ile vitreus kanamasına yatkınlık oluşur.
Kan şekeri kontrolü, DR’yi önleme ve ilerlemesini durdurmada en önemli faktördür ve hedef HbA1c %7.0’ın altıdır 1). Ancak “metabolik hafıza” kavramına göre, bir kez hiperglisemiye maruz kalmış hücrelerde epigenetik değişiklikler kalır ve kan şekeri normale döndükten sonra bile lezyonlar devam edebilir veya ilerleyebilir 11). DCCT/EDIC takip çalışması, erken yoğun tedavi grubunda DR ilerlemesinin uzun süre baskılandığını göstermiştir.
Aflibercept 8 mg, 2023 yılında DME endikasyonu için onaylanmış olup, en fazla 16 haftalık aralıklarla uygulanması beklenmektedir 2). DRCR Protocol W çalışmasında, şiddetli NPDR’de profilaktik anti-VEGF uygulaması PDR/DME gelişimini önlerken, uzun dönem görme sonuçları başlangıçta izlem ile benzer bulunmuştur 2).
LumineticsCore (eski adıyla IDx-DR), 2018 yılında FDA tarafından onaylanan, doktor yorumu gerektirmeyen ilk otonom yapay zeka tabanlı retina teşhis sistemidir 3). Derin öğrenme modeli %96,8 duyarlılık ve %87 özgüllük bildirmiştir 3) ve EyeArt, AEYE-DS gibi yeni sistemler de geliştirilmektedir 2).
Çözünür fraktalkin eksprese eden AAV vektörünün (rAAV-sFKN) uygulanması, görme iyileşmesi, fibrin sızıntısında azalma ve mikroglial normalleşme göstermiştir 10). Anti-VEGF tedavisinden farklı olarak nöroprotektif ve anti-inflamatuar mekanizmalara sahiptir.
EUROCONDOR Faz II-III çalışmasında (NCT01726075) somatostatin ve brimonidin damlaları incelenmiş ancak genel analizde etkinlik gösterememiştir; bazal mfERG anormalliği olan alt grupta nöral fonksiyon bozukluğunun ilerlemesinin durduğu gözlenmiştir 13). Sitikolin + B12 vitamini damlasının 36 aylık çift kör randomize kontrollü çalışmasında, hafif DR’de fonksiyonel, yapısal ve vasküler ilerlemenin baskılandığı bildirilmiştir 13).
miRNA’lar, DR patolojisinin birden fazla eksenini (oksidatif stres, inflamasyon, nörodejenerasyon, vasküler disfonksiyon) bütünleşik olarak düzenleyen ‘ana düzenleyiciler’ olarak dikkat çekmektedir 14). miR-195 inhibisyonu ile SIRT1 stabilizasyonu ve miR-497a-5p ile VEGF-A translasyonunun inhibisyonu olasılığı gösterilmiştir; retinada yaklaşık 350 miRNA eksprese edilmekte ve 86’dan fazlası DR modellerinde anormal ekspresyon göstermektedir.
Metformin, AMPK aktivasyonu yoluyla antioksidan, anti-inflamatuar, anti-anjiyogenik ve nöroprotektif çok yönlü etkilere sahiptir. Gözlemsel çalışmalarda kullanıcılarda STDR (görme tehdit eden DR) için aHR=0,29 gösterilmiştir 12). Ancak oftalmik endikasyonlu RCT verileri şu anda yetersizdir.
Nonsteroid MR antagonisti finerenon, preklinik modellerde BRB bozulması, anjiyogenez ve inflamasyonda azalma göstermiştir ve MR’ın DR için bağımsız bir tedavi hedefi olarak önemi araştırılmaktadır 9).
