Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) Göz Bulguları

Bir Bakışta Önemli Noktalar

1. Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) Nedir?

Sistemik lupus eritematozus (SLE), bağışıklık sisteminin kronik aşırı aktivasyonu sonucu vücuttaki birçok organda iltihaplanmaya yol açan bir otoimmün hastalıktır. Klasik beş kollajen doku hastalığından biri olarak kabul edilir.

Epidemiyoloji

Hastalık en sık 20-30 yaş arası kadınlarda görülür. Kadın/erkek oranı yaklaşık 1:8 ila 1:9 olup kadınlarda belirgin şekilde daha fazladır. Asya kökenlilerde daha sık, beyaz ırkta daha az görülür. Prevalansın 100.000 kişide 50-100 olduğu tahmin edilmektedir.

Tanı Kriterleri

SLE tanı kriterleri aşağıdaki şekilde gelişmiştir.

Amerikan Romatoloji Derneği (ACR) Kriterleri (son revizyon 1997): 11 klinik ve immünolojik maddeden 4 veya daha fazlası ile tanı
SLICC Kriterleri (2012): 17 maddeye genişletilmiş, 4 veya daha fazlası ile tanı
Avrupa Romatizma Birliği / Amerikan Romatoloji Derneği Kriterleri (2019): Antinükleer antikor (ANA) pozitifliği zorunlu, ağırlıklı puan toplamı 10 veya üzeri ile tanı

Amerikan Romatoloji Derneği’nin revize tanı kriterlerinde, kelebek döküntüsü, diskoid döküntü, ışığa duyarlılık, ağız ülseri, artrit, serozit, böbrek bozukluğu, nörolojik bozukluk, kan anormalliği, immün anormallik ve antinükleer antikor olmak üzere 11 maddeden 4 veya daha fazlasının hastalık seyrinde pozitif olması durumunda tanı konulabilir.

Ayrıca, üveit tanı ve tedavi kılavuzunda SLE, kollajen doku hastalığına bağlı üveitin ayırıcı tanısında yer alır ¹⁾. Göz bulguları ve sistemik semptomlar birlikte değerlendirilir ve romatoloji ile iş birliği içinde değerlendirilir.

Q SLE'nin göz semptomları tanı kriterlerine dahil midir?

Hayır. Hastaların yaklaşık %30’unda göz semptomları görülse de, göz semptomları SLE tanı kriterleri arasında yer almaz.

2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular

Sistemik lupus eritematozus (SLE) ile ilişkili iki taraflı retina vasküliti ve koryoretinopatiyi gösteren floresein anjiyografi ve OCT

Özdal PÇ, et al. Choroidal involvement in systemic vasculitis: a systematic review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 5. PMCID: PMC8980189. License: CC BY.

İki taraflı floresein anjiyografide optik disk ve retina damar çevresinde sızıntı, arka kutupta yama tarzı lezyonlar görülmektedir. OCT’de subretinal sıvı izlenmekte olup, SLE’ye bağlı arka segment inflamatuar lezyon bulgularını göstermektedir.

Subjektif Semptomlar

Göz şikayetleri hastaların yaklaşık %33-50’sinde görülür. Semptomlar hafif tahrişten ciddi görme kaybına kadar değişir.

Kuruluk ve yabancı cisim hissi: En sık görülen şikayet. Sekonder Sjögren sendromuna bağlı kuru gözden kaynaklanır. Yanma hissi, bulanık görme ve akşamları semptomların kötüleşmesi eşlik eder.
Görme azalması: Lupus retinopatisi ve optik nöritte ortaya çıkar. Asemptomatik fundus değişikliklerinden ani görme kaybına kadar değişir.
Göz ağrısı: Optik nöritte, göz hareketleriyle kötüleşen periorbital ağrı karakteristiktir.
Fotofobi (ışığa hassasiyet): Kuru göz ve ön segment inflamasyonu ile birlikte ortaya çıkar.
Renk görme bozukluğu: Optik nöritte, kırmızı-yeşil renk görme bozukluğu hemen hemen tüm vakalarda görülür.

Klinik Bulgular

SLE’de göz tutulumu çeşitlidir ve gözün hemen hemen tüm katmanlarını etkiler.

Bölge	Başlıca Bulgular
Ön Segment	Kuru keratokonjonktivit, sklerit, episklerit
Arka Segment	Yumuşak eksüdalar, retina kanamaları, damar tıkanıklığı
Nöro-oftalmoloji	Optik nörit, göz hareket bozuklukları

Retina Bulguları

Lupus retinopatisi en önemli arka segment bulgusudur. Genellikle iki taraflıdır ve hastalık aktivitesinin yüksek olduğu dönemlerde daha sık görülür.

Yumuşak eksudalar (cotton wool spots): En sık görülen retina bulgusu
Retina kanamaları ve Roth lekeleri: Lokal dolaşım bozukluğuna bağlı
Mikroanevrizmalar ve sert eksudalar: Mikroanjiyopatiye bağlı
Damar kıvrımlılığı ve kılıflanma (sheathing): Vaskülit belirtisi
Arteriyel-venöz tıkanıklık: Santral retinal arter tıkanıklığı (CRAO) ve santral retinal ven tıkanıklığı (CRVO) da görülebilir.
Seröz retina dekolmanı ve retina pigment epitel dekolmanı: Koroid dolaşım bozukluğu veya oral steroid kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Antikardiyolipin antikor pozitifliği, lupus retinopatisi, özellikle tıkayıcı lezyonlar ile ilişkilidir²⁾.

Ön Segment Bulguları

Kuru keratokonjonktivit: Hastaların yaklaşık %30’unda görülür. Hiposekretuar tip kuru gözdür.
Sklerit: Ön diffüz veya nodüler sklerit % birkaç oranında görülür. Steroide yanıt iyidir. Nekrotizan sklerit şiddetli seyredebilir.
Diskoid lezyonlar: Göz kapağını tutarsa skatrisyel entropiyon veya ektropiyona neden olur.

Nöro-Oftalmolojik Bulgular

Optik nörit: Yaklaşık %1’de görülür. Optik disk solukluğu veya ödemi ve rölatif afferent pupil defekti (RAPD) saptanır.
Göz hareket bozuklukları: Santral sinir sistemi lezyonlarına bağlı olarak okülomotor ve abdusens sinirleri etkilenir. Yaklaşık %30’unda görülür.

Q SLE'de üveit görülür mü?

Üveit birlikteliği beklenenden daha azdır. SLE’de iridosiklit görülebilir ancak genellikle hafif seyreder. Üveit saptandığında diğer nedenler araştırılmalıdır.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Genetik Faktörler

SLE ile ilişkili 80’den fazla gen lokusunda varyasyon tanımlanmıştır. Duyarlılık ve koruyucu genler arasındaki karmaşık denge hastalığın ortaya çıkışında rol oynar.

Çevresel Faktörler

Ultraviyole (UV) maruziyeti: Işık hassasiyeti olarak SLE başlangıcını tetikler
Viral antijenlere maruziyet: Enfeksiyonlar tetikleyici olabilir
İlaçlar: Prokainamid, hidralazin, klorpromazin gibi ilaçların kullanımı
Diğer: Cerrahi, travma, psikolojik stres

Hormonal Faktörler

Kadınlarda çok daha sık görülmesi nedeniyle östrojen ve diğer hormonların rolü olduğu düşünülmektedir. Doğurganlık çağında sık görülmesi bu hipotezi destekler.

Retinopati için Risk Faktörleri

Lupus retinopatisi, hastalığın kötü kontrolü ile ilişkilidir. Antikardiyolipin antikor pozitifliği, tıkayıcı lezyonların gelişiminde önemli rol oynar²⁾.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Sistemik Testler

SLE tanısı için aşağıdaki testler önerilir:

Kan testleri: Tam kan sayımı (CBC), Temel metabolik panel (BMP)
İmmünolojik testler: Antinükleer antikor (ANA), anti-dsDNA antikoru, antifosfolipid antikorları
İnflamasyon belirteçleri: Eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), CRP, C3/C4 düzeyleri
Diğer: Anti-SS-A ve anti-SS-B antikorları (sekonder Sjögren sendromu değerlendirmesi)

Özellikle antinükleer antikor, aktif dönemde çoğu vakada pozitiftir ve hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde faydalıdır. Üveit taraması olarak, üveit kılavuzunda önerilen temel maddeler (HLA-B27, akciğer grafisi, sifiliz serolojisi, QFT-3G, ACE, ANA) da kontrol edilir¹⁾.

Göz Muayeneleri

Kuru Keratokonjonktivit Değerlendirmesi

Gözyaşı menisküs ölçümü: 1 mm’nin altı anormaldir.
Gözyaşı Kırılma Süresi (TBUT): 10 saniyenin altı anormal
Kornea ve konjonktiva boyaması: Flöresein, rose bengal ve lisamin yeşili kullanılır
Schirmer testi: Anestezisiz 15 mm ve üzeri normaldir. Damla anestezisi altında 5 mm ve üzeri normaldir

Retinopati değerlendirmesi

Fundus muayenesi: Pupil genişletilerek pamuk yünü lekeleri, kanama ve vasküler anormallikler değerlendirilir
Flöresein anjiyografi (FFA): Retinal vaskülit ve vasküler tıkanıklığın değerlendirilmesinde önemlidir. Sızıntı, kapiller genişleme, tıkanıklık ve mikroanevrizmaları tespit edebilir
İndosiyanin yeşili (ICG) anjiyografi: FFA’da görülemeyen koroidopatiyi koroidal hiperfloresans olarak tespit eder
OCT-A (Optik Koherens Tomografi Anjiyografi): Subklinik retinopatide retinal yapısal değişikliklerin izlenmesinde yararlı olabilir (araştırma aşamasında)

Optik nörit değerlendirmesi

Flöresein anjiyografi: Peripapiller kapillerlerde genişleme, dolum defekti ve hiperfloresan sızıntı kontrolü
Gadolinyumlu MRG: Optik sinir ve kiazmada büyüme ve kontrastlanma tespiti

Ayırıcı tanı

SLE’nin çeşitli semptomları diğer hastalıklardan ayırt edilmeyi gerektirir.

Diğer otoimmün hastalıklar: Romatoid artrit, mikst bağ dokusu hastalığı, Sjögren sendromu
Vaskülitler: Poliarteritis nodoza, Behçet hastalığı
Retinopati ayırıcı tanısı: Diyabetik retinopati (HbA1c yüksekliği), hipertansif retinopati (arteriyovenöz çaprazlaşma fenomeni), sarkoidoz (sıklıkla üveit eşlik eder)

Q SLE retinopatisi ile diyabetik retinopati nasıl ayırt edilir?

SLE retinopatisi, diyabetik retinopatiye kıyasla daha obstrüktif bir yapıya sahiptir ve ciddi iskemiye yol açma olasılığı daha yüksektir. Diyabet öyküsü veya HbA1c yüksekliği ayırıcı tanıda önemlidir. Floresein anjiyografide, SLE’de akut dönemde retinal damarlardan yoğun floresein sızıntısı ve küçük damar anormallikleri görülür.

5. Standart tedavi yöntemleri

SLE’nin göz bulgularının tedavisinde altta yatan hastalığın kontrolü en önemlisidir. Romatoloji uzmanı ile iş birliği gereklidir.

Sistemik tedavi

Steroid tedavisi

Altta yatan hastalığın tedavisinin temeli sistemik kortikosteroid uygulamasıdır.

Göz ve merkezi sinir sistemi semptomu yoksa: Prednizolon (PSL) 30-40 mg/gün
Göz ve merkezi sinir sistemi semptomu varsa: PSL 1 mg/kg/gün 3-4 hafta süreyle verilir, ardından semptomlar ve inflamasyon belirteçlerine göre kademeli olarak azaltılır
Aktif lupus retinopatisi: Solu-Medrol 1 g/gün IV 3 gün (pulse tedavisi), ardından prednizon tablet 40-60 mg/gün’den kademeli azaltma

Antikoagülan tedavi

Retinal vaskülit nedeniyle ilerleyici damar tıkanıklığı gelişen olgularda antikoagülan tedavi gereklidir. Varfarin 2-5 mg/gün, PT-INR 1.5-2 olacak şekilde ayarlanır.

İmmünsüpresif ilaçlar

Steroidin yetersiz kaldığı veya steroide dirençli olgularda aşağıdakiler kullanılır.

Azatioprin
Siklofosfamid
Takrolimus
Siklosporin A
Mikofenolat mofetil
Metotreksat (sigorta kapsamı dışında)

Biyolojik ajanlar (en yeni)

Belimumab (Benlysta®): BLyS/BAFF inhibitörü. SLE için sigorta kapsamındadır. BLISS-52 çalışmasında hastalık aktivitesinde anlamlı azalma doğrulanmıştır³⁾
Anifrolumab (Saphnelo®): Anti-IFNAR1 antikoru (tip I IFN reseptör inhibitörü). 2022’de Japonya’da onaylanmıştır. Orta-şiddetli SLE hastalık aktivitesini anlamlı şekilde iyileştirir⁴⁾
Voklosporin (kalsinörin inhibitörü): Lupus nefriti endikasyonu

Hidroksiklorokin

SLE alevlenmelerini azaltmak için yaygın olarak kullanılır. Oftalmolojik olarak retina toksisitesine dikkat edilmelidir (bkz. “Hidroksiklorokinin oküler toksisitesi” bölümü).

Göz lokal tedavisi

Kuru keratokonjonktivit

Yapay gözyaşı: Günde 4-6 kez damla. Şiddetli vakalarda koruyucu içermeyen damla saatte bir.

Hyalin göz damlası (%0.1): Günde 4-6 kez.

Gözyaşı noktası tıkacı: İlerlemiş vakalarda kullanılır.

Siklosporin göz damlası (günde 2 kez): Etkinin ortaya çıkması birkaç ay sürer.

Sklerit

Steroid göz damlası: Lindelon göz damlası (%0.1) günde 2-6 kez. Kızarıklık kaybolduktan sonra kademeli olarak azaltılır ve kesilir.

Oral NSAİİ’ler: Damlaya yanıt vermeyen episklerit vakalarında eklenir.

Sistemik tedavi: Şiddetli vakalarda steroidler veya immünosupresif ilaçların sistemik uygulaması gerekir.

Retinopati tedavisi

Retinal fotokoagülasyon: Floresein anjiyografide retinal neovaskülarizasyon tespit edilirse, vitreus kanamasını önlemek için hemen uygulanır. Yaygın retinal vasküler tıkanıklıkta da profilaktik olarak yapılır.
Vitrektomi: Proliferatif vitreoretinopati için gereklidir.
Plazmaferez: Şiddetli vakalarda kullanılır.
Seröz retina dekolmanı: Floresein anjiyografide retina pigment epitelinden sızıntı noktaları tespit edilir ve bu sızıntı noktalarına retinal fotokoagülasyon uygulanır.

Optik nörit tedavisi

İntravenöz metilprednizolon puls tedavisi: 1 g/gün x 3 gün, ardından oral prednizon 1 mg/kg/gün ile kademeli azaltma
Steroid direnci: Vakaların en fazla üçte birinde görülür. 6 ay boyunca intravenöz siklofosfamid puls tedavisi uygulanır.
Nüks: Steroid azaltılması sırasında nüks yaklaşık %37 oranında görülür ve yeniden tedavi gerekir.

Hidroksiklorokinin Göz Toksisitesi

Hidroksiklorokin, retina pigment epitelindeki (RPE) melanine bağlanarak makülopatiye neden olabilir.

Makülopati için risk faktörleri:

Yaşam boyu toplam doz ≥1000 g (klorokin için ≥450 g)
Günlük doz ≥5 mg/kg (2016 AAO revize önerisi)⁵⁾
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında azalma
Obezite, ≥65 yaş, geçmiş makülopati

Toksisite belirtileri:

Bilateral parasantral görme alanı defekti
İç ve dış segment bağlantısının kaybı (SD-OCT’de ‘uçan daire’ işareti)
İlerleyici pigment değişiklikleri (klasik “boğa gözü” makülopatisi)

Tarama önerileri (AAO 2016 revize)⁵⁾:

Tedavinin başlangıcından sonraki 5 yıl boyunca sadece temel muayene yapılır. 5. yıldan itibaren yıllık Humphrey 10-2 görme alanı testi, SD-OCT ve fundus otofloresansı önerilir. Yüksek risk faktörleri varsa 5 yıldan önce başlanır. Makülopati saptanırsa ilaç kesilir.

Q Hidroksiklorokin kullanırken düzenli kontroller ne sıklıkta yapılmalıdır?

Kullanımın başlangıcından sonraki 5 yıl boyunca sadece temel muayene yeterlidir, ancak 5. yıldan itibaren yıllık fundus muayenesi önerilir. Humphrey 10-2 görme alanı testi ve SD-OCT ana tarama yöntemleridir. Yüksek risk faktörleri (böbrek fonksiyon bozukluğu, yüksek doz, uzun süreli kullanım) varsa muayenelere daha erken başlanmalıdır⁵⁾.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması

Sistemik İmmün Anormallik

SLE’nin patogenezi, kendine toleransın kaybı ve aşırı otoantikor üretimine dayanır.

Kendine toleransın bozulması: Genetik ve çevresel yatkınlık nedeniyle kendi antijenlerine karşı immün tolerans kaybolur
T hücre anormalliği: Yardımcı T hücreleri aşırı aktive olur ve düzenleyici immün hücreler azalır
B hücre olgunlaşma anormalliği: B hücreleri daha hızlı olgunlaşır ve apoptoz baskılanır. Plazma hücreleri uzun ömürlü hale gelir ve aşırı otoantikor üretir
Tip I interferon yolunun artışı: BLyS/BAFF aracılığıyla B hücre aşırı aktivasyonu
İmmün kompleks oluşumu: Otoantikorlar nükleer, intranükleer ve sitoplazmik kendi antijenlerine bağlanarak inflamatuar sitokinlerin salınımına yol açar
Doku hasarı: Kronik inflamasyon, immün kompleks birikimi ve apoptotik hücrelerin uzaklaştırılamaması doku ve organ hasarına neden olur

Vasküler Lezyonların Patolojisi

SLE’nin patolojik bulguları, küçük damarlar ve kılcal damarlarda fibrinoid nekroz ile birlikte vaskülit ile karakterizedir. Fibrinoid madde fibrin, immün kompleksler ve komplementten oluşur.

Retinopatinin patogenezi

Lupus retinopatisinin patofizyolojisinde iki mekanizma rol oynar.

İmmün kompleks vasküliti: İmmün komplekslerin vasküler endotelde birikmesi komplementi aktive eder ve inflamatuar mediatörlerin salınımına neden olur. Bu, nonperfüzyon ve iskemiye yol açar.
Trombotik mekanizma: Antifosfolipid antikor sendromunun gelişimi retinal damar trombozuna neden olur. Antikardiyolipin antikor pozitifliği, obstrüktif lupus retinopatisi ile ilişkilidir²⁾.

Nonperfüze alanlar genişledikçe, yeni damarlar ortaya çıkar ve proliferatif vitreoretinopati ve hatta neovasküler glokoma ilerleyebilir.

Kuru keratokonjonktivit mekanizması

Kronik inflamasyon ve immün kompleks birikimine ek olarak, sekonder Sjögren sendromunun gelişimi ana nedendir. Lakrimal bezlere otoimmün saldırı, gözyaşı sekresyonunu azaltır.

Q SLE retinopatisi neden diyabetik retinopatiden daha şiddetli olma eğilimindedir?

SLE retinopatisinde, immün kompleks aracılı vaskülit ve antifosfolipid antikorlara bağlı trombozun ikili mekanizması nedeniyle daha güçlü bir obstrüktif tablo ortaya çıkar. Diyabetik retinopatiye kıyasla daha ciddi iskemiye neden olma eğilimindedir ve vasküler oklüzif lezyonlar daha kötü görsel prognoz ile ilişkilidir.

7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifler (araştırma aşamasındaki raporlar)

OCT-A ile subklinik retinopatinin izlenmesi

Optik koherens tomografi anjiyografi (OCT-A), geleneksel floresein anjiyografi ile tespit edilmesi zor olan subklinik retinal mikrovasküler değişiklikleri non-invaziv olarak değerlendirebilen yeni bir görüntüleme yöntemidir. SLE retinopatisinin erken teşhisi ve izlenmesinde kullanılması beklenmektedir, ancak yararlılığı henüz yeterince araştırılmamıştır.

CAR-T Tedavisi

Dirençli SLE için CD19 hedefli CAR-T tedavisinde, az sayıda tedaviye dirençli hastada ilaçsız remisyon bildirilmiştir⁶⁾. Oküler komplikasyonlar üzerindeki uzun vadeli etkiler gelecekteki araştırmaların konusudur.

Biyolojik Ajanların Uygulanması

Anifrolumab (tip I IFN reseptör inhibitörü), aktif SLE’de hastalık kontrolünü iyileştirir ve oküler komplikasyonlar üzerinde dolaylı bir etki beklenir⁴⁾. Oftalmoloji alanındaki spesifik etkinlik verileri halen toplanmaktadır.

8. Kaynaklar

日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stafford-Brady FJ, Urowitz MB, Gladman DD, Easterbrook M. Lupus retinopathy. Patterns, associations, and prognosis. Arthritis Rheum. 1988;31:1105-1110.
Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial (BLISS-52). Lancet. 2011;377:721-731.
Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2020;382:211-221.
Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 2016;123:1386-1394.
Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022;28:2124-2132. doi:10.1038/s41591-022-02017-5.