Steroid azaltma etkisi
Tedavi başlangıcından 6 ay sonra: Ön üveitte %46.1, orta üveitte %41.3, arka ve panüveitte %20.7 oranında başarılı steroid azaltımı.
Tedavi başlangıcından 12 ay sonra: Sırasıyla %62.6, %68.8 ve %39.1’e yükselir.
Metotreksat (Üveit Tedavisi)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Metotreksat Nedir?
Section titled “1. Metotreksat Nedir?”Metotreksat (Methotrexate; MTX), folik asit analogu olup, folat metabolizmasını antagonize eden bir immünosupresif ilaçtır. Antikanser, antiromatizmal ve gebelik sonlandırıcı olarak kullanılır ve göz inflamatuar hastalıklarında kullanımı 1960’lardan beri rapor edilmiştir.
Metotreksat, dihidrofolat redüktazı (DHFR) inhibe ederek DNA sentezini, onarımını ve hücre replikasyonunu engeller. Genellikle yüksek dozlarda antikanser ilacı olarak, düşük dozlarda ise antiinflamatuar olarak kullanılır.
Uluslararası bir klinik uygulama anketine göre, metotreksat nonenfeksiyöz üveitte en sık seçilen konvansiyonel immünomodülatör ilaçlardan biridir ve seçim sıklığı hastalık tipine göre değişir1).
Japonya’da metotreksat üveit için sigorta kapsamı dışındadır, ancak romatizmaya eşlik eden çocukluk çağı üveiti ve skleroüveitte sıklıkla reçete edilir.
Q
Metotreksat üveitte hangi mekanizmayla etki eder?
A
Metotreksat, dihidrofolat redüktazı (DHFR) inhibe ederek DNA sentezini engellemenin yanı sıra, T hücre apoptoz oranını artırır, endojen adenozin konsantrasyonunu yükseltir ve sitokin üretimi ile humoral immün yanıtı değiştirir. Bu kombine etkilerle immün yanıt baskılanır ve göz içi inflamasyonu kontrol altına alınır.
2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular”Subjektif Belirtiler (Tedavi Edilen Hastalık Olarak)
Section titled “Subjektif Belirtiler (Tedavi Edilen Hastalık Olarak)”Metotreksat kullanan nonenfeksiyöz üveit hastalarının gösterdiği belirtiler.
- Kızarıklık ve göz ağrısı: Ön üveitte (iridosiklit) sık görülür.
- Uçuşan cisimler ve bulanık görme: Orta ve arka üveitte vitreus bulanıklığına bağlıdır.
- Görme azalması: Makula ödemi, vitreus bulanıklığı ve inflamatuar komplikasyonlara bağlı.
- Fotofobi (ışığa hassasiyet): Ön segment inflamasyonuna eşlik eden semptom.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Metotreksatın hedef aldığı başlıca üveit hastalıkları ve kullanıldığı durumlar aşağıda gösterilmiştir.
| Hastalık | Metotreksatın kullanıldığı durum |
|---|---|
| Juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveit | Birinci basamak (doktorların %93,2’si tarafından tercih edilir) 1) |
| HLA-B27 pozitif üveit | Birinci basamak (%80,1) 1) |
| Sarkoidoz ilişkili üveit | Birinci basamak (%62,4) 1) |
| Pars planit | Birinci basamak (%55,2) 1) |
| Sempatik oftalmi | Birinci basamak (%32,1) 1) |
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Metotreksat gerektiren üveit için sistemik immünomodülatör tedavi başlatmanın başlıca nedenleri şunlardır:
- Oral prednizon (prednizolon) ile kontrol edilemeyen üveit (%94.1) 1)
- Belirli bir üveit tanısı (%89.1) 1)
- Oral prednizon intoleransı (%84.2) 1)
- Steroidlerin uzun süreli kronik yan etkilerinden (osteoporoz, diyabet, psikiyatrik semptomlar gibi) kaçınma isteği
Metotreksat tedavisinin juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveit riskini anlamlı ölçüde azalttığı (HR 0.14-0.63) bildirilmiştir 2) ve adalimumab ile kombinasyon riski daha da düşürmektedir (HR 0.09) 2).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Metotreksat tedavisinin yönetiminde aşağıdaki düzenli izlem önemlidir:
Tedavi öncesi değerlendirme
Section titled “Tedavi öncesi değerlendirme”- Kan biyokimyası (karaciğer enzimleri, kreatinin, elektrolitler dahil)
- Tam kan sayımı
- Quantiferon testi veya tüberkülin testi
- Hepatit B ve C virüsü serum testleri
- Göğüs röntgeni
Tedavi sırasında izlem
Section titled “Tedavi sırasında izlem”Remisyonda olan enfeksiyöz olmayan üveit hastalarında, ilaç toksisite taraması dahil olmak üzere her 6-12 haftada bir değerlendirme önerilir1). Rutin testler (kan biyokimyası ve tam kan sayımı) genellikle her 12 haftada bir tekrarlanır.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Japonya’daki standart uygulama aşağıdaki gibidir:
- Normal doz: Haftada 8-12 mg oral, haftada bir veya 2-3 bölünmüş doz halinde
- Parenteral uygulama: Enjeksiyon (deri altı veya kas içi) oral yola göre daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir
Kronik üveitte genellikle günde 10 mg’ın altında prednizolon ile kombine edilir.
Tedavi etkinliği
Section titled “Tedavi etkinliği”Metotreksat tedavisinin etkinliği aşağıda gösterilmiştir:
Enflamasyon Kontrol Etkisi
160 vakalık retrospektif çalışma: Üveit hastalarının %70’inden fazlasında enflamasyon kontrolü sağlanmış, %90’ında görme iyileşmiş veya stabilize olmuştur3).
Arka ve panüveit: Metotreksat, mikofenolat mofetil ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha yüksek tedavi başarı oranına sahiptir1).
Adalimumab ile Kombinasyon
Section titled “Adalimumab ile Kombinasyon”En yaygın ilaç kombinasyonu metotreksat ve adalimumab olup, 188 merkezden 158’i (%84) bu kombinasyonu kullanmaktadır1). Juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte adalimumab + metotreksat kombinasyon tedavisinin, metotreksat monoterapisine göre anlamlı üstünlük gösterdiği randomize kontrollü bir çalışma (ADJUVITE çalışması) rapor edilmiştir.
Folik Asit Takviyesi
Section titled “Folik Asit Takviyesi”Metotreksatın oral alımından bir veya iki gün sonra folik asit alımının, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve bulantı gibi yan etkileri azaltabildiği bilinmektedir. Eşzamanlı folik asit takviyesi standart bir uygulama olarak önerilir.
Q
Metotreksat kullanmaya başladıktan kaç ay sonra etki görülür?
A
Birçok immünosupresif ilacın etki göstermesi birkaç hafta sürer. Metotreksat da benzer şekilde, tedavi başlangıcından 3-6 ay sonra etkinliği değerlendirilir. Tedavi süresi genellikle 2 yıldan fazladır ve inflamasyon remisyonda kaldığı sürece devam eder1).
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması”Metotreksat, dihidrofolat redüktazı (DHFR) inhibe ederek tetrahidrofolat üretimini engeller. Tetrahidrofolat, DNA sentezi, onarımı ve hücre replikasyonu için gerekli olduğundan, metotreksat çoğalan hücreler üzerinde seçici olarak etki eder.
Spesifik immünosupresif mekanizmalar çeşitlidir4).
- Dihidrofolat redüktaz ve interlökin-1β inhibisyonu: İmmün hücrelerin çoğalmasını ve inflamatuar sitokin üretimini baskılar
- T hücre apoptozunun teşviki: Aktive T hücrelerinin hücre ölümünü destekler
- Adenozin konsantrasyonunun artması: Endojen anti-inflamatuar mediatör olan adenozin üretimini artırarak immünomodülatör etki gösterir
- Sitokin üretimi ve humoral immün yanıtta değişiklik: B ve T hücrelerinin çoğalmasını baskılar ve antikor üretimini azaltır
İnozin monofosfat dehidrogenaz yolunun inhibisyonu yoluyla, inozin monofosfattan guanozin monofosfata dönüşüm için gerekli olan enzimin inhibisyonuna benzer bir mekanizmayla, pürin nükleotidlerinin de novo sentezi engellenir.
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)”FAST Çalışması (Metotreksat vs Mikofenolat Mofetil)
Section titled “FAST Çalışması (Metotreksat vs Mikofenolat Mofetil)”Non-enfeksiyöz arka ve panüveit için randomize kontrollü bir etkinlik çalışmasında (FAST çalışması), metotreksat, mikofenolat mofetile kıyasla daha yüksek tedavi başarısı göstermiştir. Tüm üveit formlarında anlamlı fark bulunmazken, arka ve panüveit ile sınırlandırıldığında metotreksat üstün bulunmuştur5).
Juvenil İdiyopatik Artrit Tarama Kılavuzuna Entegrasyon
Section titled “Juvenil İdiyopatik Artrit Tarama Kılavuzuna Entegrasyon”Kuzey Avrupa juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveit tarama kılavuzunda, metotreksat tedavisinin hastalık gelişme riskini anlamlı şekilde azalttığı kabul edilmiş (HR 0.14-0.63) ve metotreksat veya monoklonal tümör nekroz faktör inhibitörü tedavisi alan çocuklarda tarama sıklığının rasyonelleştirilmesi değerlendirilmektedir2).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, McCluskey P, Thorne JE, Matthews JM, Smith JR. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482-489. doi:10.1136/bjo-2024-326239.
- Leinonen ST, Kotaniemi K, Löfgren R, et al. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmologica. 2022;100:e1-e8.
- Samson CM, Waheed N, Baltatzis S, Foster CS. Methotrexate therapy for chronic noninfectious uveitis: analysis of a case series of 160 patients. Ophthalmology. 2001;108(6):1134-1139.
- Friedman B, Cronstein B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2019;86(3):301-307.
- Rathinam SR, Gonzales JA, Thundikandy R, et al.; FAST Research Group. Effect of corticosteroid-sparing treatment with mycophenolate mofetil vs methotrexate on inflammation in patients with uveitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(10):936-945. doi:10.1001/jama.2019.12618.