O metotrexato (MTX) é um análogo do ácido fólico, classificado como imunossupressor com mecanismo de antagonismo do metabolismo do folato. É usado como agente antineoplásico, antirreumático e abortivo, e seu uso em doenças inflamatórias oculares é relatado desde a década de 1960.
O metotrexato inibe a diidrofolato redutase (DHFR), interferindo na síntese, reparo e replicação do DNA. Geralmente, em altas doses é usado como quimioterápico, e em baixas doses como anti-inflamatório.
Em pesquisas internacionais de prática clínica, o metotrexato é um dos imunomoduladores convencionais mais frequentemente escolhidos para uveíte não infecciosa, com frequência de escolha variando conforme o tipo da doença1).
No Japão, o metotrexato não tem indicação aprovada para uveíte, mas é frequentemente prescrito na prática para uveíte infantil associada a reumatismo e para esclerouveíte.
O metotrexato inibe a diidrofolato redutase (DHFR), prejudicando a síntese de DNA, além de aumentar a taxa de apoptose de células T, elevar a concentração de adenosina endógena e alterar a produção de citocinas e a resposta imune humoral. Essas ações combinadas suprimem a resposta imune e controlam a inflamação intraocular.
Sintomas apresentados por pacientes com uveíte não infecciosa para os quais o metotrexato é utilizado.
As principais doenças de uveíte que são alvo do metotrexato e as situações em que ele é utilizado são apresentadas a seguir.
| Doença | Situação de uso do metotrexato |
|---|---|
| Uveíte associada à artrite idiopática juvenil | Primeira escolha (93,2% dos médicos escolhem) 1) |
| Uveíte HLA-B27 positiva | Primeira escolha (80,1%) 1) |
| Uveíte associada à sarcoidose | Primeira escolha (62,4%) 1) |
| Uveíte pars planite (pars planitis) | Primeira escolha (55,2%)1) |
| Oftalmia simpática | Primeira escolha (32,1%)1) |
As principais razões para considerar o início de terapia imunomoduladora sistêmica para uveíte que requer metotrexato são as seguintes:
Foi relatado que o tratamento com metotrexato reduz significativamente o risco de uveíte associada à artrite idiopática juvenil (HR 0,14–0,63) 2), e a combinação com adalimumabe reduz ainda mais o risco (HR 0,09) 2).
No manejo do tratamento com metotrexato, o monitoramento regular a seguir é importante.
Pacientes com uveíte não infecciosa em remissão devem ser avaliados a cada 6 a 12 semanas, incluindo triagem de toxicidade medicamentosa 1). Exames de rotina (bioquímica do sangue e hemograma completo) são geralmente repetidos a cada 12 semanas.
O regime de dosagem padrão no Japão é o seguinte.
Na uveíte crônica, é frequentemente combinado com menos de 10 mg/dia de prednisolona.
Os efeitos do tratamento com metotrexato são mostrados abaixo.
Efeito de redução de esteroides
6 meses após o início do tratamento: Sucesso na redução de corticosteroides em 46,1% das uveítes anteriores, 41,3% das intermediárias e 20,7% das posteriores/panuveítes.
12 meses após o início do tratamento: As taxas aumentaram para 62,6%, 68,8% e 39,1%, respectivamente.
Efeito de controle da inflamação
Estudo retrospectivo de 160 casos: Controle da inflamação alcançado em mais de 70% dos pacientes com uveíte, melhora ou estabilização da acuidade visual em 90% 3).
Uveíte posterior/panuveíte: Metotrexato apresentou taxa de sucesso terapêutico significativamente maior em comparação com micofenolato de mofetila 1).
A combinação medicamentosa mais comum é metotrexato e adalimumabe, utilizada em 158 dos 188 centros (84%) 1). O ensaio clínico randomizado ADJUVITE demonstrou superioridade significativa da terapia combinada adalimumabe + metotrexato em comparação com metotrexato isolado para uveíte associada à artrite idiopática juvenil.
Sabe-se que tomar ácido fólico no dia seguinte ou dois dias após a administração oral de metotrexato pode reduzir efeitos colaterais como disfunção hepática e náuseas. A suplementação concomitante de ácido fólico é recomendada como prática padrão.
Muitos imunossupressores levam semanas para fazer efeito. O metotrexato é semelhante, e a eficácia é frequentemente avaliada 3 a 6 meses após o início do tratamento. O período de tratamento geralmente se estende por mais de 2 anos e é mantido enquanto a inflamação permanecer em remissão 1).
O metotrexato inibe a diidrofolato redutase (DHFR), impedindo a produção de tetra-hidrofolato. Como o tetra-hidrofolato é essencial para a síntese, reparo e replicação do DNA, ele atua seletivamente em células em proliferação.
Os mecanismos imunossupressores específicos são diversos 4).
A síntese de novo de nucleotídeos de purina é inibida pela supressão da via da inosina monofosfato desidrogenase, por mecanismo semelhante à inibição da enzima necessária para a conversão de inosina monofosfato em guanosina monofosfato.
No ensaio randomizado de eficácia comparativa para uveíte posterior e pan-uveíte não infecciosa (ensaio FAST), o metotrexato mostrou maior taxa de sucesso terapêutico do que o micofenolato de mofetila na uveíte posterior e pan-uveíte. Embora não tenha havido diferença significativa para todas as formas de uveíte, o metotrexato foi superior quando limitado à uveíte posterior e pan-uveíte5).
Nas diretrizes nórdicas de triagem para uveíte associada à artrite idiopática juvenil, reconhece-se que o tratamento com metotrexato reduz significativamente o risco de desenvolvimento da doença (HR 0,14–0,63), e está sendo considerada a racionalização da frequência de triagem em crianças em tratamento com metotrexato ou inibidores do fator de necrose tumoral monoclonal2).
