A terapia imunomoduladora (Immunomodulatory Therapy; IMT) é um termo abrangente para tratamentos poupadores de corticosteroides usados na inflamação ocular não infecciosa dependente ou resistente a corticosteroides. Abrange desde medicamentos imunomoduladores convencionais (como metotrexato, azatioprina) até agentes biológicos como inibidores de TNF-α (adalimumabe, infliximabe).
A uveíte não infecciosa é um grupo diverso de doenças autoimunes e autoinflamatórias que pode levar à cegueira sem tratamento adequado. Estima-se que 70% dos pacientes com uveíte experimentam diminuição da visão, e cerca de 20% preenchem os critérios para cegueira legal em média dentro de 3 anos 1).
As Diretrizes de Prática para Uveíte (2019) recomendam o metotrexato como primeira escolha de agente poupador de corticosteroides para uveíte anterior que persiste por mais de 4 semanas e é resistente a colírios de corticosteroides 3).
O infliximabe obteve aprovação em 2007 para sintomas oculares refratários na doença de Behçet, e o adalimumabe obteve aprovação em 2016 para uveíte não infecciosa intermediária, posterior e panuveíte4).
QComo a terapia imunomoduladora difere dos corticosteroides?
A
Os corticosteroides (glicocorticoides) têm ação rápida na fase aguda, mas o uso prolongado causa vários efeitos colaterais como catarata subcapsular posterior, glaucoma, osteoporose, diabetes e aumento da suscetibilidade a infecções. A terapia imunomoduladora é usada em paralelo ou como substituta dos corticosteroides, com o objetivo de “controlar a inflamação enquanto reduz ou interrompe os corticosteroides” (poupança de corticosteroides). Como leva semanas a meses para fazer efeito, é frequentemente usada em conjunto com corticosteroides no início.
A presença ou ausência de efeitos colaterais de longo prazo dos esteroides (catarata subcapsular posterior, aumento da pressão intraocular, glaucoma esteroidal) também é um fator na decisão de iniciar a terapia imunomoduladora.
QEm qual dose de esteroide considerar a terapia imunomoduladora?
A
Geralmente, se for necessária uma dose de prednisolona equivalente a 5-10 mg/dia ou mais a longo prazo, a terapia imunomoduladora como poupadora de esteroides é indicada. Na área de uveíte, a abordagem de adicionar terapia imunomoduladora para reduzir o esteroide abaixo desse limiar é amplamente adotada.
Doenças com Recomendação de Início Precoce de Terapia Imunomoduladora
Doença de Behçet: Colchicina é a primeira escolha. A administração sistêmica de esteroides é evitada em princípio devido ao risco de desencadear crises inflamatórias. Em casos refratários, usa-se infliximabe (Remicade 5 mg/kg a cada 2 meses) 3).
Doença de Harada: Adiciona-se ciclosporina na dose de 3 mg/kg/dia dividida em 2 doses. A continuação da terapia imunomoduladora a longo prazo determina o prognóstico visual.
Oftalmia simpática: A terapia imunomoduladora precoce melhora o prognóstico a longo prazo.
Coroidite serpiginosa: Progressiva e requer início precoce da terapia imunomoduladora.
Doenças nas Quais a Terapia Imunomoduladora é Eficaz
Antes de usar inibidores de TNF (infliximabe, adalimumabe), é necessária a seguinte triagem de exclusão 4):
Exclusão de tuberculose: Teste QFT ou T-SPOT (obrigatório), radiografia de tórax ou TC
Exclusão de hepatite B: Testes de HBsAg, anti-HBc e anti-HBs (obrigatórios)
Risco de reativação da hepatite B: Em casos positivos para anti-HBc, considerar profilaxia antiviral
68,8% dos pacientes em terapia imunomoduladora recebem manejo conjunto com reumatologistas, e 93,4% deles em colaboração com médicos internistas ou reumatologistas pediátricos1).
QQuais exames são necessários antes da administração de inibidores de TNF?
A
Antes da administração de inibidores de TNF (infliximabe, adalimumabe), são obrigatórios a exclusão de tuberculose (Quantiferon/T-SPOT, radiografia de tórax) e a exclusão de hepatite B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs)4). É contraindicado na presença de infecção ativa ou história de infecção grave. Além disso, é necessário verificar histórico de neoplasias e doenças desmielinizantes.
76,9% dos especialistas iniciam com prednisolona na dose inicial de 1 mg/kg, e 93,7% iniciam a redução da dose dentro de no máximo 4 semanas1). Na doença de Behçet, a administração sistêmica de corticosteroides apresenta risco de desencadear crises inflamatórias, sendo, em princípio, evitada.
Metotrexato (MTX) é o fármaco convencional mais amplamente utilizado; em pesquisa internacional, 98,2% dos especialistas relataram experiência com seu uso1).
Dose: 7,5–25 mg uma vez por semana (oral ou subcutânea)
Suplementação de ácido fólico: Necessária suplementação de ácido fólico 1 mg/dia
Principais efeitos colaterais: Náuseas, disfunção hepática, toxicidade medular, pneumonia intersticial3)
Exemplos de prescrição por doença (das Diretrizes de Tratamento de Uveíte):
Doença de Behçet: Colchicina 0,5–1,5 mg/dia (geralmente 1 mg/dia, fora do rótulo) por via oral para supressão de crises inflamatórias3). Se a colchicina for insuficiente, administrar Neoral 5 mg/kg/dia dividido em duas doses. Em casos graves e refratários, administrar Remicade 5 mg/kg por infusão intravenosa durante 1–2 horas a cada 2 meses.
Doença de Harada: Neoral 3 mg/kg/dia dividido em 2 doses (180 mg/dia para peso de 60 kg). Necessário monitoramento regular do vale, suscetibilidade a infecções e função renal/hepática.
Uveíte intermediária: Neoral 3-5 mg/kg/dia dividido em 2 doses, ou MTX 2 mg a cada 12 horas por 3 vezes (repetido semanalmente).
Uso real de outros medicamentos convencionais (pesquisa internacional) 1):
Adalimumabe (anticorpo monoclonal anti-TNF-α totalmente humano) foi adotado como agente biológico de primeira linha por 97,7% na pesquisa internacional 1). A eficácia foi estabelecida pelos estudos VISUAL I (uveíte não infecciosa ativa) 5), VISUAL II (uveíte não infecciosa inativa) 7) e SYCAMORE (uveíte associada a AIJ com MTX + adalimumabe) 6). Aprovado pelo FDA e EMA para uveíte não infecciosa.
A maioria dos especialistas (81,9%) testa o medicamento por 3 a 6 meses antes de considerá-lo ineficaz e mudar para o próximo1). As diretrizes FOCUS também recomendam o início precoce de IMT em uveíte não infecciosa dependente de corticosteroides10).
85,1% dos especialistas combinam múltiplos fármacos imunomoduladores, e a combinação mais comum é metotrexato + adalimumabe (84,0%)1).
QQuais agentes biológicos são cobertos pelo seguro no Japão?
A
Os principais agentes biológicos com indicação de seguro para uveíte no Japão são os seguintes4):
Infliximabe (Remicade): Aprovado em 2007, indicado para sintomas oculares refratários na doença de Behçet.
Adalimumabe: Aprovado em 2016, indicado para uveíte não infecciosa intermediária, posterior e panuveíte.
Tocilizumabe e etanercepte: Possuem indicação de seguro para uveíte associada à AIJ.
Todos têm condições de indicação, por favor confirme com o médico assistente.
O metotrexato inibe a enzima diidrofolato redutase, prejudicando a síntese de nucleotídeos de purina e timidilato, inibindo assim a replicação, reparo e proliferação celular do DNA. Em baixas doses, o efeito principal é anti-inflamatório através da liberação de adenosina extracelular, suprimindo a ativação de células T e a produção de citocinas.
A ciclosporina (Neoral) inibe a calcineurina, suprimindo a produção de IL-2 e a ativação de células T. Os principais efeitos colaterais são nefrotoxicidade e hipertensão.
O TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) é a citocina central na inflamação intraocular, contribuindo para o recrutamento e ativação de células inflamatórias e aumento da permeabilidade vascular. O adalimumabe (totalmente humano) e o infliximabe (quimérico) ligam-se ao TNF-α e inibem sua ligação aos receptores. O infliximabe tem maior propensão a formar anticorpos antidroga em comparação ao adalimumabe, com risco relativamente maior de redução da eficácia devido a anticorpos neutralizantes.
Mecanismo de Ação do Anticorpo Anti-Receptor de IL-6 (Tocilizumabe)
O tocilizumabe bloqueia o receptor de IL-6, inibindo a transdução de sinal da IL-6 e melhorando a inflamação intraocular e o edema macular. Sua eficácia foi relatada no edema macular uveítico refratário 9).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
A pesquisa com 221 médicos especialistas de 53 países publicada por Branford et al. (2025) é o primeiro estudo internacional a identificar padrões de prática clínica de terapia imunomoduladora para uveíte não infecciosa1). Espera-se que este estudo forneça informações práticas como um guia clínico para oftalmologistas no futuro.
O monitoramento de anticorpos antifármaco e a medição da concentração mínima do fármaco (monitoramento terapêutico de medicamentos, TDM) são estratégias de individualização teoricamente atraentes, mas atualmente os ensaios clínicos não demonstraram que o TDM melhora os desfechos clínicos, portanto seu uso rotineiro na prática diária não é apoiado.
Aplicação de Terapia Imunomoduladora para Uveíte Pós-Terapia Gênica
Na uveíte relacionada à imunidade que ocorre após terapia gênica oftálmica (vetor de vírus adeno-associado), foi relatado que o metotrexato reduz a frequência e a gravidade das recidivas de uveíte crônica difícil de controlar apenas com esteroides 2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
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