La thérapie immunomodulatrice (TIM) est un terme générique désignant les traitements d’épargne cortisonique utilisés pour les inflammations oculaires non infectieuses dépendantes ou résistantes aux stéroïdes. Elle comprend à la fois les immunomodulateurs conventionnels (méthotrexate, azathioprine, etc.) et les agents biologiques tels que les anti-TNF-α (adalimumab, infliximab).
L’uvéite non infectieuse regroupe diverses maladies auto-immunes et auto-inflammatoires qui, sans traitement approprié, peuvent conduire à la cécité. On estime que 70 % des patients atteints d’uvéite souffrent d’une baisse de l’acuité visuelle et qu’environ 20 % répondent aux critères de cécité légale dans les 3 ans 1).
Les recommandations pour la prise en charge de l’uvéite (2019) recommandent le méthotrexate comme agent d’épargne cortisonique de première intention pour l’uvéite antérieure persistante depuis plus de 4 semaines et résistante aux collyres stéroïdiens 3).
L’infliximab a été approuvé en 2007 pour les symptômes oculaires réfractaires de la maladie de Behçet, et l’adalimumab en 2016 pour l’uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure et panuvéite4).
QEn quoi la thérapie immunomodulatrice diffère-t-elle des stéroïdes ?
A
Les stéroïdes (glucocorticoïdes) ont une action rapide en phase aiguë, mais leur utilisation prolongée entraîne de nombreux effets secondaires tels que la cataracte sous-capsulaire postérieure, le glaucome, l’ostéoporose, le diabète et une sensibilité accrue aux infections. La thérapie immunomodulatrice est utilisée en parallèle ou en remplacement des stéroïdes, dans le but de « contrôler l’inflammation tout en réduisant ou en arrêtant les stéroïdes » (épargne cortisonique). Comme son effet peut prendre plusieurs semaines à plusieurs mois, elle est souvent associée aux stéroïdes au début du traitement.
La présence d’effets secondaires à long terme des stéroïdes (cataracte sous-capsulaire postérieure, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome stéroïdien) est également un facteur à prendre en compte pour initier un traitement immunomodulateur.
QÀ partir de quelle dose de stéroïdes envisager un traitement immunomodulateur ?
A
En général, lorsqu’une dose équivalente à 5 à 10 mg/jour ou plus de prednisolone est nécessaire à long terme, un traitement immunomodulateur d’épargne cortisonique est indiqué. Dans le domaine des uvéites, l’approche consistant à ajouter un traitement immunomodulateur pour réduire les stéroïdes en dessous de ce seuil est largement adoptée.
Maladies pour lesquelles un traitement immunomodulateur précoce est recommandé
Maladie de Behçet : La colchicine est le traitement de première intention. L’administration systémique de stéroïdes est généralement évitée en raison du risque de déclencher des poussées inflammatoires. Dans les cas réfractaires, l’infliximab (Remicade 5 mg/kg tous les 2 mois) 3).
Maladie de Harada : Ajout de cyclosporine (Néoral 3 mg/kg/jour en deux prises). La poursuite à long terme du traitement immunomodulateur influence le pronostic visuel.
Ophtalmie sympathique : Un traitement immunomodulateur précoce améliore le pronostic à long terme.
Choriorétinite serpigineuse : Progressive, nécessite un traitement immunomodulateur précoce.
Maladies pour lesquelles le traitement immunomodulateur est efficace
Avant l’utilisation d’anti-TNF (infliximab, adalimumab), un dépistage d’exclusion est nécessaire 4) :
Exclusion de la tuberculose : test QFT ou T-SPOT (obligatoire), radiographie thoracique/TDM
Exclusion du virus de l’hépatite B : tests HBsAg, anti-HBc, anti-HBs (obligatoires)
Risque de réactivation de l’hépatite B : envisager un traitement antiviral prophylactique en cas de positivité des anticorps anti-HBc
Chez 68,8 % des patients sous traitement immunomodulateur, une prise en charge conjointe avec un rhumatologue a été réalisée, et dans 93,4 % des cas, il s’agissait d’une collaboration avec un interniste ou un rhumatologue pédiatrique1).
QQuels examens sont nécessaires avant l'administration d'un anti-TNF ?
A
Avant l’administration d’anti-TNF (infliximab, adalimumab), l’exclusion de la tuberculose (Quantiféron/T-SPOT, radiographie thoracique) et du virus de l’hépatite B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) est obligatoire4). Les antécédents d’infection active ou grave constituent une contre-indication. De plus, les antécédents de tumeur maligne ou de maladie démyélinisante doivent être vérifiés.
76,9 % des spécialistes débutent la prednisolone à 1 mg/kg, et 93,7 % commencent la réduction dans les 4 semaines maximum1). Dans la maladie de Behçet, la corticothérapie systémique comporte un risque de déclencher des poussées inflammatoires et est généralement évitée.
Méthotrexate (MTX) est le médicament conventionnel le plus largement utilisé ; 98,2 % des spécialistes en ont l’expérience selon une enquête internationale1).
Posologie : 7,5 à 25 mg une fois par semaine (orale ou sous-cutanée)
Supplémentation en acide folique : 1 mg/jour d’acide folique nécessaire
Exemples de prescriptions par maladie (d’après les directives pour le traitement de l’uvéite) :
Maladie de Behçet : colchicine 0,5 à 1,5 mg/jour (généralement 1 mg/jour, hors AMM) par voie orale pour supprimer les poussées inflammatoires3). Si la colchicine est insuffisamment efficace, néoral 5 mg/kg/jour en deux prises. En cas de sévérité ou de résistance, infliximab 5 mg/kg en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures tous les 2 mois.
Maladie de Harada : Néoral 3 mg/kg/jour en 2 prises (180 mg/jour pour un poids de 60 kg). Surveillance régulière du taux résiduel, nécessité de surveiller la sensibilité aux infections et les fonctions rénale et hépatique.
Uvéite intermédiaire : Néoral 3 à 5 mg/kg/jour en 2 prises, ou MTX 2 mg toutes les 12 heures 3 fois (répété une fois par semaine).
Autres données d’utilisation des médicaments conventionnels (enquête internationale) 1) :
Adalimumab (anticorps monoclonal anti-TNF-α entièrement humain) est choisi comme agent biologique de première intention par 97,7 % des répondants dans une enquête internationale 1). L’efficacité a été établie par les études VISUAL I (uvéite non infectieuse active) 5), VISUAL II (uvéite non infectieuse inactive) 7) et SYCAMORE (uvéite associée à l’AJI, MTX + adalimumab) 6). Approuvé par la FDA et l’EMA pour l’uvéite non infectieuse.
Approuvé en 2007 au Japon pour les symptômes oculaires réfractaires de la maladie de Behçet4)
Posologie : Remicade 5 mg/kg, perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures, tous les 2 mois
Demi-vie : 8 à 9,5 jours → nécessité d’arrêt préopératoire de 4 semaines 4)
Préparation aux réactions à la perfusion (anaphylactoïdes) : antihistaminiques, corticostéroïdes intraveineux, épinéphrine prêts 4)
Informations pratiques sur l’adalimumab :
Demi-vie : environ 14 jours → nécessité d’arrêt préopératoire de 3 à 4 semaines 4)
Administration : 40 mg par injection sous-cutanée toutes les deux semaines
Autres agents biologiques utilisés 1) :
Tocilizumab (anticorps anti-récepteur de l’IL-6) : 58,8 % ont de l’expérience. Indiqué dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) 3)
Rituximab (anticorps anti-CD20) : 62,9 % ont de l’expérience
Étanercept : Indiqué dans l’uvéite associée à l’AJI
La plupart des spécialistes (81,9 %) essaient un médicament pendant 3 à 6 mois avant de le considérer comme inefficace et de passer au suivant 1). Les directives FOCUS recommandent également un début précoce de l’IMT dans l’uvéite non infectieuse dépendante des corticostéroïdes 10).
85,1 % des spécialistes combinent plusieurs agents immunomodulateurs, la combinaison la plus fréquente étant méthotrexate + adalimumab (84,0 %) 1).
QQuels agents biologiques sont couverts par l'assurance maladie au Japon ?
A
Les principaux agents biologiques approuvés au Japon pour l’uvéite sont les suivants 4) :
Infliximab (Remicade) : approuvé en 2007 pour les symptômes oculaires réfractaires de la maladie de Behçet.
Adalimumab : approuvé en 2016 pour l’uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure et panuvéite.
Tocilizumab et étanercept : approuvés pour l’uvéite associée à l’AJI.
Tous ont des conditions d’indication, veuillez consulter votre médecin traitant.
Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, bloquant la synthèse des nucléotides puriques et de la thymidylate, ce qui supprime la réplication, la réparation de l’ADN et la prolifération cellulaire. À faible dose, son effet anti-inflammatoire prédomine via la libération d’adénosine extracellulaire, inhibant l’activation des lymphocytes T et la production de cytokines.
La colchicine inhibe la polymérisation de la tubuline et supprime la fonction des neutrophiles, réduisant ainsi les poussées inflammatoires de la maladie de Behçet.
Mécanisme d’action des inhibiteurs de la calcineurine
La ciclosporine (Néoral) inhibe la calcineurine, supprimant la production d’IL-2 et l’activation des lymphocytes T. La néphrotoxicité et l’hypertension sont les principaux effets secondaires.
Le TNF-α (facteur de nécrose tumorale alpha) est une cytokine centrale de l’inflammation intraoculaire, contribuant au recrutement, à l’activation des cellules inflammatoires et à l’augmentation de la perméabilité vasculaire. L’adalimumab (entièrement humain) et l’infliximab (chimérique) se lient au TNF-α et bloquent sa liaison aux récepteurs. L’infliximab est plus susceptible que l’adalimumab d’induire la formation d’anticorps anti-médicament, ce qui peut réduire son efficacité.
Mécanisme d’action de l’anticorps anti-récepteur de l’IL-6 (tocilizumab)
Le tocilizumab bloque le récepteur de l’IL-6, inhibant la signalisation de l’IL-6, ce qui améliore l’inflammation intraoculaire et l’œdème maculaire. Son efficacité a été rapportée dans l’œdème maculaire uvéitique réfractaire9).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
L’enquête menée par Branford et al. (2025) auprès de 221 spécialistes dans 53 pays a permis de saisir pour la première fois à l’échelle internationale les schémas cliniques réels de la thérapie immunomodulatrice pour l’uvéite non infectieuse1). Cette étude devrait fournir des informations pratiques en tant que guide clinique pour les ophtalmologistes.
Le suivi des anticorps anti-médicament et la mesure des concentrations résiduelles (suivi thérapeutique pharmacologique, TDM) sont des stratégies de personnalisation théoriquement attrayantes, mais à l’heure actuelle, les essais cliniques n’ont pas montré que le TDM améliore les résultats cliniques, et son utilisation systématique en pratique quotidienne n’est pas soutenue.
Application de la thérapie immunomodulatrice à l’uvéite post-thérapie génique
Dans l’uvéite immuno-induite survenant après une thérapie génique ophtalmique (vecteur viral adéno-associé), il a été rapporté que le méthotrexate réduit la fréquence et la sévérité des récidives d’uvéite chronique difficile à contrôler par les stéroïdes seuls2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
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