Die immunmodulatorische Therapie (IMT) ist ein Oberbegriff für steroidsparende Behandlungen, die bei steroidabhängigen oder -resistenten nichtinfektiösen Augenentzündungen eingesetzt werden. Sie umfasst sowohl konventionelle Immunmodulatoren (Methotrexat, Azathioprin usw.) als auch Biologika wie TNF-α-Inhibitoren (Adalimumab, Infliximab).
Die nichtinfektiöse Uveitis umfasst eine Vielzahl von Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen, die ohne angemessene Behandlung zur Erblindung führen können. Schätzungsweise 70 % der Uveitis-Patienten erleiden eine Sehverschlechterung, und etwa 20 % erfüllen innerhalb von durchschnittlich 3 Jahren die Kriterien für legale Blindheit 1).
Die Leitlinie zur Behandlung der Uveitis (2019) empfiehlt Methotrexat als steroidsparendes Mittel der ersten Wahl bei anteriorer Uveitis, die länger als 4 Wochen anhält und auf steroidhaltige Augentropfen resistent ist 3).
Infliximab wurde 2007 für refraktäre okuläre Symptome des Morbus Behçet zugelassen, Adalimumab 2016 für nichtinfektiöse intermediate, posteriore und Panuveitis4).
QWie unterscheidet sich die immunmodulatorische Therapie von Steroiden?
A
Steroide (Glukokortikoide) wirken in der Akutphase schnell, führen aber bei längerer Anwendung zu zahlreichen Nebenwirkungen wie hinterem subkapsulärem Katarakt, Glaukom, Osteoporose, Diabetes und erhöhter Infektanfälligkeit. Die immunmodulatorische Therapie wird parallel oder als Alternative zu Steroiden eingesetzt, mit dem Ziel, „die Entzündung zu kontrollieren, während die Steroide reduziert oder abgesetzt werden“ (Steroidsparen). Da der Wirkungseintritt mehrere Wochen bis Monate dauern kann, wird sie anfangs häufig mit Steroiden kombiniert.
Das Vorhandensein von Langzeitnebenwirkungen von Steroiden (hintere subkapsuläre Katarakt, erhöhter Augeninnendruck, Steroidglaukom) ist ebenfalls ein Entscheidungskriterium für den Beginn einer immunmodulatorischen Therapie.
QAb welcher Steroiddosis sollte eine immunmodulatorische Therapie in Betracht gezogen werden?
A
Im Allgemeinen ist eine immunmodulatorische Therapie als Steroid-sparende Maßnahme indiziert, wenn langfristig eine Prednisolon-Äquivalentdosis von 5–10 mg/Tag oder mehr erforderlich ist. Im Bereich der Uveitis wird häufig der Ansatz verfolgt, eine immunmodulatorische Therapie hinzuzufügen, um die Steroiddosis unter diesen Schwellenwert zu reduzieren.
Erkrankungen, bei denen ein früher Beginn einer immunmodulatorischen Therapie empfohlen wird
Morbus Behçet: Colchicin ist die Erstlinientherapie. Systemische Steroide werden aufgrund des Risikos, Entzündungsschübe auszulösen, grundsätzlich vermieden. Bei therapierefraktären Fällen: Infliximab (Remicade 5 mg/kg alle 2 Monate) 3).
Harada-Krankheit: Neoral 3 mg/kg/Tag in 2 Dosen, Cyclosporin wird hinzugefügt. Die langfristige Fortsetzung der immunmodulatorischen Therapie beeinflusst die Sehprognose.
Sympathische Ophthalmie: Eine frühzeitige immunmodulatorische Therapie verbessert die Langzeitprognose.
Serpiginöse Choroiditis: Progressiv, erfordert einen frühen Beginn der immunmodulatorischen Therapie.
Erkrankungen, bei denen eine immunmodulatorische Therapie wirksam ist
Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis: NSAR, Steroide, MTX, Tocilizumab (zugelassen), Etanercept (zugelassen). MTX + Adalimumab ist wirksam (SYCAMORE-Studie) 1)6).
HLA-B27-positive Uveitis: Methotrexat ist die Erstlinientherapie (80,1 %) 1).
Vor der Anwendung von TNF-Inhibitoren (Infliximab, Adalimumab) ist ein Ausschluss-Screening erforderlich 4):
Tuberkulose-Ausschluss: QFT- oder T-SPOT-Test (obligatorisch), Röntgen-Thorax/CT
Ausschluss des Hepatitis-B-Virus: HBs-Antigen, HBc-Antikörper, HBs-Antikörper-Tests (obligatorisch)
Risiko einer Hepatitis-B-Reaktivierung: Bei HBc-Antikörper-positiven Fällen ist eine antivirale Prophylaxe in Betracht zu ziehen
Bei 68,8 % der Patienten unter immunmodulatorischer Therapie erfolgte eine gemeinsame Betreuung mit einem Rheumatologen, und in 93,4 % der Fälle handelte es sich um eine Zusammenarbeit mit einem Internisten oder pädiatrischen Rheumatologen1).
QWelche Untersuchungen sind vor der Gabe von TNF-Inhibitoren erforderlich?
A
Vor der Gabe von TNF-Inhibitoren (Infliximab, Adalimumab) sind der Ausschluss einer Tuberkulose (Quantiferon/T-SPOT, Röntgen-Thorax) und des Hepatitis-B-Virus (HBs-Antigen, HBc-Antikörper, HBs-Antikörper) obligatorisch4). Bei aktiven oder schweren Infektionen in der Vorgeschichte besteht eine Kontraindikation. Darüber hinaus müssen auch maligne Tumore und demyelinisierende Erkrankungen in der Vorgeschichte überprüft werden.
76,9 % der Spezialisten beginnen mit Prednisolon 1 mg/kg, und 93,7 % beginnen innerhalb von maximal 4 Wochen mit der Dosisreduktion1). Bei Morbus Behçet birgt die systemische Steroidgabe das Risiko, Entzündungsschübe auszulösen, und wird grundsätzlich vermieden.
Methotrexat (MTX) ist das am weitesten verbreitete konventionelle Medikament; in einer internationalen Umfrage hatten 98,2 % der Spezialisten Erfahrung damit1).
Dosierung: 7,5–25 mg einmal wöchentlich (oral oder subkutan)
Verschreibungsbeispiele nach Erkrankung (aus den Leitlinien zur Uveitis-Behandlung):
Morbus Behçet: Colchicin 0,5–1,5 mg/Tag (üblicherweise 1 mg/Tag, nicht erstattungsfähig) oral zur Unterdrückung von Entzündungsschüben3). Bei unzureichender Wirkung von Colchicin: Neoral 5 mg/kg/Tag in zwei Dosen. Bei schweren oder therapierefraktären Fällen: Infliximab 5 mg/kg als intravenöse Infusion über 1–2 Stunden alle 2 Monate.
Harada-Krankheit: Neoral 3 mg/kg/Tag in 2 Dosen (180 mg/Tag bei 60 kg Körpergewicht). Regelmäßige Talspiegelmessung, Überwachung auf Infektanfälligkeit und Nieren-/Leberfunktionsstörungen erforderlich.
Intermediate Uveitis: Neoral 3–5 mg/kg/Tag in 2 Dosen oder MTX 2 mg alle 12 Stunden 3-mal (wöchentlich wiederholt).
Weitere Anwendungsdaten konventioneller Medikamente (internationale Umfrage) 1):
Azathioprin: 89,6 % haben Erfahrung mit der Anwendung
Mycophenolat: 86,9 % haben Erfahrung mit der Anwendung
Ciclosporin: 76,0 % haben Erfahrung mit der Anwendung
Adalimumab (vollhumanisierter monoklonaler Anti-TNF-α-Antikörper) wird in einer internationalen Umfrage von 97,7 % als Biologikum der ersten Wahl eingesetzt 1). Die Wirksamkeit wurde in den Studien VISUAL I (aktive nichtinfektiöse Uveitis) 5), VISUAL II (inaktive nichtinfektiöse Uveitis) 7) und SYCAMORE (JIA-assoziierte Uveitis, MTX + Adalimumab) 6) nachgewiesen. Von FDA und EMA für nichtinfektiöse Uveitis zugelassen.
Die meisten Spezialisten (81,9 %) testen ein Medikament 3–6 Monate, bevor sie es als unwirksam einstufen und zum nächsten wechseln 1). Auch die FOCUS-Leitlinie empfiehlt einen frühen Beginn der IMT bei kortikosteroidabhängiger nichtinfektiöser Uveitis10).
85,1 % der Spezialisten kombinieren mehrere immunmodulatorische Medikamente, die häufigste Kombination ist Methotrexat + Adalimumab (84,0 %) 1).
QWelche Biologika werden in Japan von der Krankenkasse übernommen?
A
Die wichtigsten in Japan für Uveitis zugelassenen Biologika sind 4):
Infliximab (Remicade): 2007 zugelassen für refraktäre okuläre Symptome des Morbus Behçet.
Adalimumab: 2016 zugelassen für nichtinfektiöse intermediate, posteriore und Panuveitis.
Tocilizumab und Etanercept: Zugelassen für JIA-assoziierte Uveitis.
Alle haben Indikationsvoraussetzungen, bitte konsultieren Sie Ihren Arzt.
Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase, blockiert die Synthese von Purinnukleotiden und Thymidylat und unterdrückt so die DNA-Replikation, -Reparatur und Zellproliferation. In niedrigen Dosen überwiegt die entzündungshemmende Wirkung über die Freisetzung von extrazellulärem Adenosin, wodurch die T-Zell-Aktivierung und Zytokinproduktion gehemmt werden.
Ciclosporin (Neoral) hemmt Calcineurin und unterdrückt die IL-2-Produktion und Aktivierung von T-Zellen. Nephrotoxizität und Bluthochdruck sind die Hauptnebenwirkungen.
TNF-α (Tumornekrosefaktor-α) ist ein zentrales Zytokin der intraokularen Entzündung und trägt zur Rekrutierung und Aktivierung von Entzündungszellen sowie zur Erhöhung der Gefäßpermeabilität bei. Adalimumab (vollständig human) und Infliximab (chimär) binden an TNF-α und blockieren dessen Bindung an den Rezeptor. Infliximab induziert häufiger als Adalimumab die Bildung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern, wodurch das Risiko einer Wirkungsabschwächung durch neutralisierende Antikörper relativ höher ist.
Wirkmechanismus des Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörpers (Tocilizumab)
Tocilizumab blockiert den IL-6-Rezeptor und hemmt die IL-6-Signalübertragung, wodurch intraokulare Entzündung und Makulaödem verbessert werden. Die Wirksamkeit bei refraktärem uveitischem Makulaödem wurde berichtet9).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Die von Branford et al. (2025) veröffentlichte Umfrage unter 221 Spezialisten aus 53 Ländern erfasste erstmals international die realen klinischen Muster der immunmodulatorischen Therapie bei nichtinfektiöser Uveitis1). Diese Studie wird voraussichtlich praktische Informationen als klinischer Leitfaden für Augenärzte liefern.
Möglichkeiten des Therapeutischen Drug Monitorings
Die Überwachung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern und die Messung von Wirkstoff-Talspiegeln (Therapeutisches Drug Monitoring, TDM) sind theoretisch attraktive Individualisierungsstrategien, aber derzeit haben klinische Studien nicht gezeigt, dass TDM die klinischen Ergebnisse verbessert, und sein routinemäßiger Einsatz in der täglichen Praxis wird nicht unterstützt.
Anwendung der immunmodulatorischen Therapie bei Uveitis nach Gentherapie
Bei immunvermittelter Uveitis nach ophthalmologischer Gentherapie (adeno-assoziierter viraler Vektor) wurde berichtet, dass Methotrexat die Häufigkeit und Schwere von Rezidiven einer chronischen Uveitis, die mit Steroiden allein schwer zu kontrollieren ist, reduziert2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
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