Methotrexat (MTX) ist ein Folsäure-Analogon und gehört zu den Immunsuppressiva mit antifolathem Mechanismus. Es wird als Antitumormittel, Antirheumatikum und Abtreibungsmittel eingesetzt; seine Anwendung bei entzündlichen Augenerkrankungen wird seit den 1960er Jahren berichtet.
Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und stört die DNA-Synthese, -Reparatur und Zellreplikation. In hohen Dosen wird es als Krebsmittel, in niedrigen Dosen als Entzündungshemmer eingesetzt.
Laut einer internationalen Umfrage zur klinischen Praxis ist Methotrexat eines der am häufigsten gewählten konventionellen Immunmodulatoren bei nichtinfektiöser Uveitis, wobei die Häufigkeit je nach Erkrankungstyp variiert 1).
In Japan ist Methotrexat nicht für Uveitis zugelassen, wird aber häufig bei juveniler Uveitis im Zusammenhang mit Rheuma und Sklerouveitis verschrieben.
Methotrexat hemmt die DHFR, blockiert die DNA-Synthese, erhöht die Apoptoserate von T-Zellen, steigert die endogene Adenosin-Konzentration und verändert die Zytokinproduktion und humorale Immunantwort. Diese kombinierten Wirkungen unterdrücken die Immunantwort und kontrollieren die intraokulare Entzündung.
Symptome von Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis, die mit Methotrexat behandelt werden.
Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Uveitis-Erkrankungen, die mit Methotrexat behandelt werden, und die Situationen, in denen es eingesetzt wird.
| Erkrankung | Einsatz von Methotrexat |
|---|---|
| Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis | Erste Wahl (93,2 % der Ärzte wählen es) 1) |
| HLA-B27-positive Uveitis | Erste Wahl (80,1 %) 1) |
| Sarkoidose-assoziierte Uveitis | Erste Wahl (62,4 %) 1) |
| Pars planitis | Erste Wahl (55,2 %) 1) |
| Sympathische Ophthalmie | Erste Wahl (32,1 %) 1) |
Die Hauptgründe für die Einleitung einer systemischen immunmodulatorischen Therapie mit Methotrexat bei Uveitis sind:
Es wurde berichtet, dass eine Methotrexat-Behandlung das Risiko einer mit juveniler idiopathischer Arthritis assoziierten Uveitis signifikant reduziert (HR 0,14–0,63) 2), und die Kombination mit Adalimumab senkt das Risiko weiter (HR 0,09) 2).
Bei der Behandlung mit Methotrexat ist eine regelmäßige Überwachung wichtig.
Bei Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis in Remission wird eine Beurteilung alle 6–12 Wochen einschließlich eines Screenings auf Arzneimitteltoxizität empfohlen1). Routinetests (Blutchemie, großes Blutbild) werden oft etwa alle 12 Wochen wiederholt.
Die Standarddosierung in Japan ist wie folgt.
Bei chronischer Uveitis wird es oft mit Prednisolon in einer Dosis von weniger als 10 mg/Tag kombiniert.
Die Wirksamkeit der Methotrexat-Behandlung ist unten dargestellt.
Steroidsparender Effekt
6 Monate nach Behandlungsbeginn: Erfolgreiche Steroidreduktion bei 46,1 % der anterioren Uveitis, 41,3 % der intermediären Uveitis und 20,7 % der posterioren oder Panuveitis.
12 Monate nach Behandlungsbeginn: Anstieg auf 62,6 %, 68,8 % bzw. 39,1 %.
Entzündungskontrolleffekt
Retrospektive Studie mit 160 Fällen: Entzündungskontrolle bei über 70 % der Uveitis-Patienten erreicht, Sehverbesserung oder -stabilisierung bei 90 % 3).
Posteriore und Panuveitis: Methotrexat hat eine signifikant höhere Behandlungserfolgsrate im Vergleich zu Mycophenolatmofetil 1).
Die häufigste Medikamentenkombination ist Methotrexat und Adalimumab, die in 158 von 188 Einrichtungen (84 %) verwendet wird 1). Eine randomisierte kontrollierte Studie (ADJUVITE-Studie) berichtete über eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie Adalimumab + Methotrexat gegenüber Methotrexat allein bei Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis.
Es ist bekannt, dass die Einnahme von Folsäure am Tag nach oder am übernächsten Tag nach der Methotrexat-Einnahme Nebenwirkungen wie Leberfunktionsstörungen und Übelkeit reduzieren kann. Die gleichzeitige Folsäureergänzung wird als Standardpraxis empfohlen.
Viele Immunsuppressiva benötigen mehrere Wochen, um zu wirken. Methotrexat ist ähnlich; die Wirkung wird in der Regel 3–6 Monate nach Behandlungsbeginn beurteilt. Die Behandlungsdauer beträgt normalerweise 2 Jahre oder länger und wird fortgesetzt, solange die Entzündung in Remission bleibt1).
Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und verhindert so die Produktion von Tetrahydrofolat. Da Tetrahydrofolat für die DNA-Synthese, -Reparatur und -Replikation essentiell ist, wirkt Methotrexat selektiv auf proliferierende Zellen.
Die spezifischen immunsuppressiven Mechanismen sind vielfältig4).
Durch Hemmung des Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Wegs, ähnlich der Hemmung der Umwandlung von Inosinmonophosphat zu Guanosinmonophosphat, wird die De-novo-Synthese von Purinnukleotiden blockiert.
In der randomisierten vergleichenden Wirksamkeitsstudie (FAST-Studie) bei nichtinfektiöser posteriorer und Panuveitis zeigte Methotrexat bei posteriorer und Panuveitis eine höhere Behandlungserfolgsrate als Mycophenolatmofetil. Insgesamt gab es bei allen Formen der Uveitis keinen signifikanten Unterschied, aber bei Beschränkung auf posteriore und Panuveitis war Methotrexat überlegen5).
Die nordischen Screening-Leitlinien für juvenile idiopathische Arthritis-assoziierte Uveitis erkennen an, dass eine Methotrexat-Behandlung das Risiko, die Krankheit zu entwickeln, signifikant senkt (HR 0,14–0,63), und eine Rationalisierung der Screening-Häufigkeit bei Kindern unter Methotrexat oder monoklonalen Tumornekrosefaktor-Inhibitoren wird erwogen2).
