Das Blau-Syndrom (BS) ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die erstmals 1985 von Edward Blau beschrieben wurde1). Im selben Jahr berichtete auch Douglas Jabs über eine ähnliche Krankheitseinheit.
Ursache ist eine Gain-of-Function-Mutation im NOD2/CARD15-Gen (Chromosom 16, 16q12.1–13) mit autosomal-dominantem Erbgang 1). Sporadische Fälle (Neumutationen) werden auch als „Early-Onset-Sarkoidose (EOS)“ bezeichnet. Heute werden das familiäre Blau-Syndrom und die sporadische EOS als einheitliche Erkrankung betrachtet 1).
Es ist gekennzeichnet durch die Trias aus granulomatöser Dermatitis, Polyarthritis und bilateraler Uveitis, die vor dem 10. Lebensjahr auftritt. Die Prävalenz wird auf weniger als 1 pro Million geschätzt, es handelt sich um eine extrem seltene Erkrankung mit weltweit mindestens 200 berichteten Fällen 1). Es gibt keine Geschlechterpräferenz, und es wird bei allen Ethnien berichtet.
Beide sind familiäre und sporadische Phänotypen derselben Erkrankung, die eine NOD2-Genmutation gemeinsam haben 1). Fälle mit Familienanamnese werden als Blau-Syndrom bezeichnet, sporadische Fälle als EOS (oder Jabs-Syndrom), werden aber heute einheitlich behandelt.
Die Symptome der Trias treten oft zeitlich versetzt auf und sind manchmal nicht gleichzeitig vorhanden.
Die Augenbeteiligung ist fast immer bilateral 2). Eine detaillierte multizentrische Studie ergab, dass 97 % der Uveitiden bilateral waren, mit 51 % Panuveitis, 29 % anteriorer Uveitis und 20 % gemischter Form 2).
Vorderabschnittsbefunde
Speckartige KP (Keratic Precipitates) : charakteristischer Befund einer granulomatösen Entzündung.
Busacca-Knötchen : granulomatöse Knötchen auf der Irisvorderfläche.
Bandförmige Hornhautdegeneration : tritt als Folge chronischer Entzündung auf.
Münzenförmige Hornhauttrübungen : Trübungen des Hornhautstromas.
Hintere Synechien, Vorderkammerzellen, Tyndall-Effekt : Indikatoren der Entzündungsaktivität.
Hinterabschnittsbefunde
Multifokale Chorioretinitis : multiple Läsionen der Aderhaut und Netzhaut.
Peripapilläre Knötchen : granulomatöse Läsionen um die Papille.
Glaskörpertrübungen : Zeichen einer hinteren Entzündung.
Netzhautgefäßscheiden : Ausdruck einer Perivaskulitis.
Papillenödem und -blässe : in schweren Fällen zu beobachten.
Wiederholte Entzündungen führen zu Katarakt (55%), erhöhtem Augeninnendruck (36%), bandförmiger Hornhautdegeneration (23%), Optikusatrophie (14%), Makulaödem (14%) und Netzhautablösung (9%)3). In einer 3-Jahres-Verlaufsstudie hatten durchschnittlich 28% der Patienten eine Sehschärfe von ≤ 20/50 und 11% ≤ 20/2002).
Wiederholte Entzündungen führen in 55% der Fälle zu Katarakt und in 36% zu erhöhtem Augeninnendruck3). Einige Fälle entwickeln eine Optikusatrophie oder Netzhautablösung, und Augenläsionen stellen die größte Bedrohung für die Lebensqualität dar. Eine frühzeitige Einleitung von Biologika gilt als wichtig für den Seherhalt.
Das NOD2-Protein ist ein intrazellulärer Mustererkennungsrezeptor des angeborenen Immunsystems, der hauptsächlich in antigenpräsentierenden Zellen wie Monozyten, Makrophagen und intestinalen Paneth-Zellen exprimiert wird1). Normalerweise aktiviert es als Reaktion auf bakterielles Muramyldipeptid (MDP) NF-κB und induziert die Transkription von Entzündungsgenen.
Beim Blau-Syndrom führen Gain-of-Function-Mutationen in der NACHT-Domäne von NOD2 zu einer Überaktivierung von NF-κB selbst ohne bakterielle Auslöser, was eine systemische granulomatöse Entzündung verursacht2). Die häufigsten Mutationen sind Missense-Mutationen an Codon 334 (R334W, R334Q), die mehr als die Hälfte der identifizierten Mutationen ausmachen2).
Zeng et al. (2023) fassten die mit NOD2-Mutationen assoziierten Vaskulitiden der letzten 40 Jahre zusammen und berichteten über 18 Fälle1). Die Mehrzahl waren Vaskulitiden mittlerer bis großer Gefäße (Aortitis, Takayasu-Arteriitis-ähnlich).
Bei Kindern unter 5 Jahren, die mit der Trias Uveitis, Arthritis und Dermatitis vorstellig werden, sollte an diese Erkrankung gedacht werden. Allerdings tritt die Trias oft nicht gleichzeitig, sondern zeitlich versetzt auf, was die Diagnose erschweren kann. Sie wird häufig mit der juvenilen idiopathischen Arthritis verwechselt; nur 10–20 % der Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickeln eine Uveitis, und die mit juveniler idiopathischer Arthritis assoziierte Uveitis ist fast immer eine anteriore Uveitis, was zur Differenzierung beiträgt1).
| Untersuchung | Ziel | Befund |
|---|---|---|
| Haut- oder Synovialbiopsie | Hilfe zur definitiven Diagnose | Nicht-verkäsendes Granulom |
| NOD2-Gentest (NGS) | Bestätigungsdiagnose | Identifizierung einer Gain-of-Function-Mutation |
| Augenärztliche Untersuchung (OCT, Spaltlampe) | Beurteilung von Augenläsionen | KP, Irisknötchen, Aderhautläsionen |
Die Diagnose wird durch den Nachweis eines nicht-verkäsenden Granuloms (Hautbiopsie wird aufgrund der geringen Invasivität empfohlen) und den Gentest auf NOD2-Mutation bestätigt. Wird eine neue Mutation gefunden, wird empfohlen, die erhöhte NF-κB-Aktivität zu bestätigen 2).
Zu den für die Differentialdiagnose erforderlichen Untersuchungen gehören: Blutbild, BSG, CRP, Serum-ACE, ANA, ANCA, Rheumafaktor, HLA-Typisierung, Tuberkulinreaktion usw.
Juvenile idiopathische Arthritis, Sarkoidose (juvenile und adulte Form), rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, Tuberkulose, Lyme-Borreliose, Syphilis, Morbus Behçet.
Die Häufigkeit einer Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis beträgt 10–20 %, wobei es sich in den meisten Fällen um eine isolierte anteriore Uveitis handelt 1). Beim Blau-Syndrom tritt häufig (51 %) eine bilaterale Panuveitis (einschließlich posteriorer und intermediärer Läsionen) auf, und Hautausschläge (schuppige erythematöse Papeln) sowie Kamptodaktylie sind wichtige Hinweise für die Differentialdiagnose. Der NOD2-Gentest ist für die Bestätigung nützlich.
Es gibt keine offiziellen Leitlinien für die Behandlung des Blau-Syndroms. Ein multidisziplinäres Management unter Beteiligung von Augenheilkunde, Rheumatologie, Dermatologie und Pädiatrie ist erforderlich.
Akute Exazerbationsphase
Krankheitsmodifizierende und Erhaltungstherapie
Anti-TNF-Therapie
Adalimumab, Infliximab: Gelten als wirksam sowohl für Gelenk- als auch Augensymptome.
In einer japanischen Kohortenstudie trat bei 26 mit Anti-TNF behandelten Patienten nur ein Fall von Erblindung auf (vor Einführung des Biologikums aufgetreten)1).
Alternative Biologika
IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab): Einsatz bei Resistenz gegen Anti-TNF-Therapie.
IL-6-Inhibitoren (Tocilizumab): Ebenso.
JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Baricitinib): Wirksame Fälle wurden bei Patienten berichtet, die resistent gegen TNF-Inhibitoren und Tocilizumab waren4).
Zhang et al. (2021) berichteten, dass die Gabe von Tofacitinib (1,7–2,5 mg/Tag) bei drei Kindern mit Blau-Syndrom, die resistent gegen Steroide, Methotrexat und Biologika waren, bei allen eine klinische Remission der Polyarthritis und eine Verbesserung der Entzündungsmarker (BSG, CRP, Zytokine) bewirkte4). Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.
Als lokale Behandlung der Uveitis werden Steroid-Augentropfen und Mydriatika eingesetzt. Bei Komplikationen wie Katarakt und Glaukom kann eine Operation erforderlich sein.
Das NOD2-Protein ist ein Multidomänenprotein aus 1040 Aminosäuren, das aus drei Domänen besteht: CARD (Caspase-Rekrutierungsdomäne), NACHT (Nukleotidbindungsdomäne) und LRR (Leucin-reiche Wiederholung) 1).
Normalerweise aktiviert NOD2 nach Bindung an Muramyldipeptid (MDP) über RIP-Kinase (RICK) und den IKK-Komplex NF-κB, was zur Produktion von Entzündungszytokinen wie IL-1β, IL-6 und TNF-α führt. Beim Blau-Syndrom führen Gain-of-Function-Mutationen in der NACHT-Domäne zu einer konstitutiven Aktivierung dieses Signalwegs 1,2).
Im Gegensatz zu den mit Morbus Crohn assoziierten Mutationen (Loss-of-Function-Mutationen in der LRR-Region) sind die Mutationen des Blau-Syndroms Gain-of-Function-Mutationen, die sich auf die NACHT-Domäne konzentrieren 1). Dieser Unterschied führt zu unterschiedlichen Entzündungsmustern zwischen den beiden Erkrankungen.
Darüber hinaus deuten neuere Studien darauf hin, dass hyperaktivierte Th17-Zellen aufgrund dysfunktionalen NOD2 an der Entstehung der Uveitis beteiligt sind 2). Der JAK-STAT-Signalweg trägt ebenfalls über die Produktion von IFN-γ und IL-6 zur Pathogenese bei, was ihn zu einem therapeutischen Ziel für JAK-Inhibitoren macht 4).
Bezüglich der Vaskulitis (Aortitis, ähnlich der Takayasu-Arteriitis) wurden in den letzten 40 Jahren 18 Fälle berichtet, von denen die Mehrheit Arteriitiden mittlerer bis großer Gefäße waren 1). Die Vaskulitis schreitet oft asymptomatisch fort und wird klinisch leicht übersehen.
Die konstitutive Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs ist an der Pathogenese des Blau-Syndroms/Sarkoidose beteiligt, und JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Baricitinib) gewinnen an Aufmerksamkeit 4).
Brichova et al. (2024) berichteten in einer Studie mit 7 Patienten aus 3 Familien über schwere Fälle, bei denen die Einführung von Baricitinib eine Remission ab dem 12. Lebensjahr aufrechterhielt 3). Die Studie zeigte, dass der Phänotyp des Blau-Syndroms sehr variabel ist und ein breites Spektrum von leichten Fällen mit ausschließlicher Kamptodaktylie bis hin zu schweren Fällen mit Neurosarkoidose umfasst.
Die Verbreitung von Genpanel-Tests für autoinflammatorische Erkrankungen mittels Next-Generation Sequencing (NGS) führt zur Diagnose unerkannter oder milder Fälle 3). Die Interpretation von Varianten unklarer Signifikanz (VUS) bleibt eine Herausforderung, und die Kombination mit funktionellen Analysen ist wichtig.
Die mit dem Blau-Syndrom assoziierte Neurosarkoidose wurde in der Vergangenheit nur selten berichtet, aber neuere Fallberichte haben ihre vielfältigen Phänotypen (Meningoenzephalitis, Läsionen der weißen Substanz, Hydrozephalus) aufgezeigt 3).
