Le syndrome de Blau (BS) est une maladie auto-inflammatoire rare décrite pour la première fois en 1985 par Edward Blau1). La même année, Douglas Jabs a également rapporté une entité similaire.
La cause est une mutation gain-de-fonction du gène NOD2/CARD15 (chromosome 16, 16q12.1–13), avec un mode de transmission autosomique dominant 1). Les cas sporadiques (mutations de novo) sont également appelés « sarcoïdose à début précoce (early-onset sarcoidosis; EOS) ». Actuellement, le syndrome de Blau familial et l’EOS sporadique sont considérés comme une seule et même maladie 1).
Il se caractérise par la triade : dermatite granulomateuse, polyarthrite et uvéite bilatérale, survenant avant l’âge de 10 ans. La prévalence est estimée à moins d’un cas par million d’habitants, ce qui en fait une maladie extrêmement rare, avec au moins 200 cas rapportés dans le monde 1). Il n’y a pas de prédominance de sexe et des cas sont rapportés dans toutes les ethnies.
Les deux sont des phénotypes familial et sporadique d’une même maladie partageant une mutation du gène NOD2 1). Les cas avec antécédents familiaux sont appelés syndrome de Blau, les cas sporadiques sont appelés EOS (ou syndrome de Jabs), mais ils sont désormais traités de manière unifiée.
Les symptômes de la triade apparaissent souvent avec un décalage dans le temps et peuvent ne pas être présents simultanément.
L’atteinte oculaire est presque toujours bilatérale 2). Une étude multicentrique détaillée a montré que 97 % des uvéites étaient bilatérales, avec 51 % de panuvéite, 29 % d’uvéite antérieure et 20 % de forme mixte 2).
Signes du segment antérieur
Précipités rétro-cornéens (KP) en graisse de lard : signe caractéristique d’une inflammation granulomateuse.
Nodules de Busacca : nodules granulomateux sur la face antérieure de l’iris.
Dégénérescence cornéenne en bande : apparaît à la suite d’une inflammation chronique.
Opacités cornéennes nummulaires : opacités du stroma cornéen.
Synéchies postérieures, cellules de la chambre antérieure, flare : indicateurs de l’activité inflammatoire.
Signes du segment postérieur
Choriorétinite multifocale : lésions multiples de la choroïde et de la rétine.
Nodules péripapillaires : lésions granulomateuses autour de la papille optique.
Opacités vitréennes : signe d’inflammation postérieure.
Gaines vasculaires rétiniennes : reflet d’une périvasculite.
Œdème et pâleur de la papille optique : observés dans les cas graves.
L’inflammation récurrente entraîne une cataracte (55 %), une augmentation de la pression intraoculaire (36 %), une dégénérescence cornéenne en bande (23 %), une atrophie optique (14 %), un œdème maculaire (14 %) et un décollement de la rétine (9 %)3). Dans une étude de suivi sur 3 ans, en moyenne 28 % des patients ont une acuité visuelle ≤ 20/50 et 11 % ≤ 20/2002).
L’inflammation récurrente entraîne une cataracte dans 55 % des cas et une augmentation de la pression intraoculaire dans 36 % des cas3). Certains cas évoluent vers une atrophie optique ou un décollement de la rétine, et les lésions oculaires constituent la plus grande menace pour la qualité de vie. L’introduction précoce d’agents biologiques est considérée comme importante pour protéger la vision.
La protéine NOD2 est un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires intracellulaire du système immunitaire inné, principalement exprimé dans les cellules présentatrices d’antigènes telles que les monocytes, les macrophages et les cellules de Paneth intestinales1). Normalement, en réponse au muramyl dipeptide (MDP) d’origine bactérienne, elle active NF-κB et induit la transcription de gènes inflammatoires.
Dans le syndrome de Blau, des mutations gain-de-fonction dans le domaine NACHT de NOD2 entraînent une hyperactivation de NF-κB même en l’absence de déclencheurs bactériens, provoquant une inflammation granulomateuse systémique2). Les mutations les plus fréquentes sont des mutations faux-sens au codon 334 (R334W, R334Q), représentant plus de la moitié des mutations identifiées2).
Zeng et al. (2023) ont résumé les vascularites associées aux mutations de NOD2 au cours des 40 dernières années, rapportant 18 cas1). La majorité étaient des vascularites des vaisseaux moyens à gros (aortite, ressemblant à la maladie de Takayasu).
Chez un enfant de moins de 5 ans présentant la triade uvéite, arthrite et dermatite, suspecter cette maladie. Cependant, la triade n’apparaît souvent pas simultanément mais avec un décalage temporel, rendant le diagnostic difficile. Elle est souvent confondue avec l’arthrite juvénile idiopathique ; seulement 10 à 20 % des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique développent une uvéite, et l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique est presque toujours antérieure, ce qui aide à la différenciation1).
| Examen | Objectif | Résultat |
|---|---|---|
| Biopsie cutanée ou synoviale | Aide au diagnostic définitif | Granulome non caséeux |
| Test génétique NOD2 (NGS) | Diagnostic de confirmation | Identification d’une mutation gain-de-fonction |
| Examen ophtalmologique (OCT, lampe à fente) | Évaluation des lésions oculaires | KP, nodules iriens, lésions choroïdiennes |
Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence d’un granulome non caséeux (la biopsie cutanée est recommandée car peu invasive) et par le test génétique de la mutation NOD2. Si une nouvelle mutation est découverte, il est recommandé de confirmer l’augmentation de l’activité NF-κB 2).
Les examens nécessaires au diagnostic différentiel comprennent : NFS, VS, CRP, ACE sérique, ANA, ANCA, facteur rhumatoïde, typage HLA, test tuberculinique, etc.
Arthrite juvénile idiopathique, sarcoïdose (forme juvénile et adulte), polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, vascularite, tuberculose, maladie de Lyme, syphilis, maladie de Behçet.
La fréquence de l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique est de 10 à 20 %, et la plupart des cas sont des uvéites antérieures isolées 1). Dans le syndrome de Blau, l’uvéite panuvéale bilatérale (incluant des lésions postérieures et intermédiaires) est fréquente (51 %), et les éruptions cutanées (papules érythémateuses squameuses) et la camptodactylie sont des indices importants pour le diagnostic différentiel. Le test génétique NOD2 est utile pour la confirmation.
Il n’existe pas de directives officielles pour le traitement du syndrome de Blau. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire, impliquant l’ophtalmologie, la rhumatologie, la dermatologie et la pédiatrie.
Phase d’exacerbation aiguë
Traitement de fond et d’entretien
Traitement anti-TNF
Adalimumab, Infliximab : considérés comme efficaces à la fois pour les symptômes articulaires et oculaires.
Dans une étude de cohorte japonaise, sur 26 patients traités par anti-TNF, un seul cas de cécité a été rapporté (survenu avant l’introduction de la biothérapie)1).
Biothérapies alternatives
Inhibiteurs de l’IL-1 (anakinra, canakinumab) : utilisés en cas de résistance au traitement anti-TNF.
Inhibiteurs de l’IL-6 (tocilizumab) : idem.
Inhibiteurs de JAK (tofacitinib, baricitinib) : des cas d’efficacité ont été rapportés chez des patients résistants aux inhibiteurs du TNF et au tocilizumab4).
Zhang et al. (2021) ont rapporté que l’administration de tofacitinib (1,7 à 2,5 mg/jour) à trois enfants atteints du syndrome de Blau résistants aux stéroïdes, au méthotrexate et aux biothérapies a conduit à une rémission clinique de la polyarthrite et à une amélioration des marqueurs inflammatoires (VS, CRP, cytokines) chez tous les patients4). Aucun effet secondaire n’a été observé.
En tant que traitement local de l’uvéite, des collyres de stéroïdes et des mydriatiques sont utilisés. Pour les complications telles que la cataracte et le glaucome, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.
La protéine NOD2 est une protéine multidomaine de 1040 acides aminés, composée de trois domaines : CARD (domaine de recrutement de caspase), NACHT (domaine de liaison aux nucléotides) et LRR (répétition riche en leucine) 1).
Normalement, lorsque NOD2 se lie au muramyl dipeptide (MDP), il active NF-κB via la kinase RIP (RICK) et le complexe IKK, produisant des cytokines inflammatoires telles que IL-1β, IL-6 et TNF-α. Dans le syndrome de Blau, des mutations gain-de-fonction dans le domaine NACHT activent cette voie de manière constitutive 1,2).
Contrairement aux mutations associées à la maladie de Crohn (mutations perte-de-fonction dans la région LRR), les mutations du syndrome de Blau sont des mutations gain-de-fonction concentrées dans le domaine NACHT 1). Cette différence explique les différences de schémas inflammatoires entre les deux maladies.
De plus, des études récentes suggèrent que les cellules Th17 hyperactivées par un NOD2 dysfonctionnel sont impliquées dans le développement de l’uvéite 2). La voie JAK-STAT contribue également à la pathogenèse via la production d’IFN-γ et d’IL-6, ce qui en fait une cible thérapeutique pour les inhibiteurs de JAK 4).
Concernant la vascularite (artérite aortique, similaire à l’artérite de Takayasu), 18 cas ont été rapportés au cours des 40 dernières années, dont la majorité étaient des artérites des vaisseaux moyens à gros 1). La vascularite progresse souvent de manière asymptomatique et est facilement négligée cliniquement.
L’activation constitutive de la voie JAK-STAT est impliquée dans la pathogénie du syndrome de Blau/sarcoïdose, et les inhibiteurs de JAK (tofacitinib, baricitinib) suscitent l’intérêt 4).
Brichova et al. (2024) ont rapporté une étude portant sur 7 patients de 3 familles, où l’introduction du baricitinib a permis de maintenir une rémission depuis l’âge de 12 ans chez des cas graves 3). Cette étude a montré que le phénotype du syndrome de Blau est très variable, allant de cas légers ne présentant qu’une camptodactylie à des cas graves avec neurosarcoïdose.
La généralisation des tests par panel de gènes des maladies auto-inflammatoires utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS) permet de diagnostiquer des cas non diagnostiqués ou légers 3). L’interprétation des variants de signification incertaine (VUS) reste un défi, et leur combinaison avec des analyses fonctionnelles est importante.
La neurosarcoïdose associée au syndrome de Blau n’a fait l’objet que de rares rapports dans le passé, mais des études de cas récentes ont révélé ses divers phénotypes (méningo-encéphalite, lésions de la substance blanche, hydrocéphalie) 3).
