Blau sendromu (Blau syndrome; BS), ilk kez 1985 yılında Edward Blau tarafından tanımlanan nadir bir otoinflamatuvar hastalıktır1). Aynı yıl, Douglas Jabs tarafından da benzer bir hastalık birimi rapor edilmiştir.
NOD2/CARD15 genindeki (kromozom 16q12.1–13) işlev kazanımı mutasyonları (gain-of-function mutation) nedeniyle oluşur ve otozomal dominant (baskın) kalıtım gösterir 1). Tek tük (de novo mutasyon) vakalar “erken başlangıçlı sarkoidoz (early-onset sarcoidosis; EOS)” olarak da adlandırılır. Günümüzde ailesel Blau sendromu ve tek tük EOS aynı hastalık olarak kabul edilmektedir 1).
Granülomatöz dermatit, poliartrit ve bilateral üveit üçlüsü ile karakterizedir ve 10 yaşına kadar ortaya çıkar. Prevalansı milyonda 1’den az olduğu tahmin edilen son derece nadir bir hastalıktır ve dünya çapında en az 200 bildirilmiş vaka vardır 1). Cinsiyet farkı yoktur ve tüm ırklarda bildirilmiştir.
Her ikisi de NOD2 gen mutasyonunu paylaşan aynı hastalığın ailesel ve tek tük iki fenotipidir 1). Aile öyküsü olanlar Blau sendromu, tek tük vakalar EOS (veya Jabs sendromu) olarak adlandırılır, ancak günümüzde birleşik olarak ele alınmaktadır.
Üç ana belirti genellikle zaman farkıyla ortaya çıkar ve bazen aynı anda görülmeyebilir.
Göz tutulumu neredeyse her zaman bilateraldir 2). Detaylı bir çok uluslu çalışmada, üveit vakalarının %97’si bilateral, %51’i panüveit, %29’u ön üveit ve %20’si mikst tip olarak bulunmuştur 2).
Ön segment bulguları
Mum damlası KP (keratik presipitatlar) : Granülomatöz inflamasyonun karakteristik bulgusu.
Busacca nodülü : İris ön yüzünde granülomatöz nodül.
Bant keratopati : Kronik inflamasyon sonucu ortaya çıkar.
Korneal diskiform opasite : Kornea stromasında opasite.
Arka sineşi, ön kamara hücresi, flare : İnflamasyon aktivitesinin göstergeleri.
Arka Segment Bulguları
Multifokal koroidit : Koroid ve retinada çoklu lezyonlar.
Peripapiller nodül : Optik disk çevresinde granülomatöz lezyon.
Vitreus bulanıklığı : Arka segment inflamasyon bulgusu.
Retinal vasküler kılıflanma : Perivaskülitin yansıması.
Optik disk ödemi ve solukluğu : Ağır vakalarda görülür.
Tekrarlayan inflamasyon sonucu katarakt (%55), göz içi basınç artışı (%36), bant keratopati (%23), optik atrofi (%14), makula ödemi (%14) ve retina dekolmanı (%9) gelişir3). Üç yıllık bir takip çalışmasında, hastaların ortalama %28’i 20/50 veya daha kötü görme keskinliğine, %11’i ise 20/200 veya daha kötüye düşmüştür2).
Tekrarlayan inflamasyon, %55 oranında katarakt ve %36 oranında göz içi basınç artışına yol açar3). Optik atrofi veya retina dekolmanına varan vakalar da olup, göz lezyonları yaşam kalitesi için en büyük tehdittir. Görme korunması için erken biyolojik ajan başlanması önemli kabul edilir.
NOD2 proteini, doğal bağışıklık sisteminde hücre içi bir patern tanıma reseptörüdür ve başlıca monositler, makrofajlar ve intestinal Paneth hücreleri gibi antijen sunan hücrelerde eksprese edilir1). Normalde, bakteriyel muramil dipeptide (MDP) yanıt olarak NF-κB’yi aktive eder ve inflamatuar genlerin transkripsiyonunu indükler.
Blau sendromunda, NOD2’nin NACHT alanındaki fonksiyon kazandıran mutasyonlar, bakteriyel tetikleyici olmaksızın NF-κB’nin aşırı aktivasyonuna yol açarak sistemik granülomatöz inflamasyona neden olur2). En sık görülen mutasyonlar, kodon 334’teki missense mutasyonlardır (R334W, R334Q) ve doğrulanmış mutasyonların yarısından fazlasını oluştururlar2).
Zeng ve ark. (2023), NOD2 mutasyonu ile ilişkili vaskülit vakalarını son 40 yılda derlemiş ve 18 vaka bildirmiştir1). Bunların büyük çoğunluğu orta-büyük damar vasküliti (aortit, Takayasu benzeri) idi.
5 yaş altı çocuklarda üveit, artrit ve dermatit üçlüsü ile başvurulduğunda bu hastalıktan şüphelenilir. Ancak üçlü genellikle aynı anda görülmez ve zaman farkıyla ortaya çıktığı için tanı zor olabilir. Juvenil idiyopatik artrit ile sıkça karıştırılır; juvenil idiyopatik artrit hastalarının sadece %10-20’sinde üveit görülmesi ve juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitin neredeyse tamamının ön üveit olması ayırt edici noktalardır1).
| Test | Amaç | Bulgular |
|---|---|---|
| Deri veya sinovyal biyopsi | Kesin tanıya yardımcı | Non-kazeifiye granülom |
| NOD2 gen testi (NGS) | Kesin tanı | Fonksiyon kazandıran mutasyonun belirlenmesi |
| Oftalmolojik muayeneler (OCT ve yarık lamba) | Göz lezyonlarının değerlendirilmesi | KP, iris nodülleri, koroid lezyonları |
Kesin tanı, nonkazeifiye granülomun kanıtlanması (düşük invaziv olduğu için deri biyopsisi önerilir) ve NOD2 mutasyonu için genetik test ile konur. Yeni bir mutasyon bulunursa, NF-κB aktivitesinde artışın doğrulanması önerilir2).
Ayırıcı tanı için gerekli testler arasında CBC, ESR, CRP, serum ACE, ANA, ANCA, romatoid faktör, HLA tiplendirmesi ve tüberkülin testi yer alır.
Juvenil idiyopatik artrit, sarkoidoz (juvenil ve erişkin tip), romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, tüberküloz, Lyme hastalığı, sifiliz, Behçet hastalığı.
Juvenil idiyopatik artrit ile ilişkili üveit sıklığı %10-20 olup, çoğu sadece ön üveittir1). Blau sendromunda bilateral panüveit (arka ve orta kesim lezyonları dahil) %51 oranında görülür ve deri döküntüleri (pullu eritematöz papüller) ve kamptodaktili de ayırıcı tanıda önemli ipuçlarıdır. NOD2 gen testi kesin tanıda faydalıdır.
Blau sendromunun tedavisi için resmi bir kılavuz yoktur. Multidisipliner kapsamlı yönetim gereklidir; göz hastalıkları, romatoloji, dermatoloji ve pediatri işbirliği yapmalıdır.
Akut alevlenme dönemi
Hastalık modifiye edici ve idame tedavisi
Anti-TNF tedavisi
Adalimumab ve infliksimab: Hem eklem hem de göz semptomlarında etkili olduğu düşünülmektedir.
Japonya’da yapılan bir kohort çalışmasında, anti-TNF tedavisi alan 26 vakadan yalnızca birinde körlük (biyolojik ajan başlanmadan önce ortaya çıkan) görülmüştür1).
Alternatif biyolojik ajanlar
IL-1 inhibitörleri (anakinra ve kanakinumab): Anti-TNF tedavisine dirençli vakalarda kullanılır.
IL-6 inhibitörleri (tosilizumab): Yukarıdaki gibi.
JAK inhibitörleri (tofasitinib ve barisitinib): TNF inhibitörleri ve tosilizumaba dirençli hastalarda etkili olduğu bildirilmiştir4).
Zhang ve ark. (2021), steroid, metotreksat ve biyolojik ajanlara dirençli üç çocuk Blau sendromu hastasına tofasitinib (1.7-2.5 mg/gün) uyguladıklarını ve tümünde poliartritin klinik remisyonu ve inflamatuar belirteçlerde (ESR, CRP, sitokinler) iyileşme elde ettiklerini bildirmiştir4). Hiçbir yan etki gözlenmemiştir.
Üveitin lokal tedavisinde steroid damlalar ve midriyatik ilaçlar kullanılır. Katarakt veya glokom gibi komplikasyonlar durumunda cerrahi gerekebilir.
NOD2 proteini, 1040 amino asitten oluşan çok domainli bir proteindir ve CARD (kaspaz rekruitment domaini), NACHT (nükleotid bağlama domaini) ve LRR (lösinden zengin tekrar) olmak üzere üç domainden oluşur 1).
Normal NOD2, muramil dipeptide (MDP) bağlandığında RIP kinaz (RICK) ve IKK kompleksi aracılığıyla NF-κB’yi aktive eder ve IL-1β, IL-6, TNF-α gibi inflamatuar sitokinler üretir. Blau sendromunda, NACHT domainindeki fonksiyon kazancı mutasyonları bu yolu sürekli olarak aktive eder 1,2).
Crohn hastalığı ile ilişkili mutasyonların (LRR bölgesinde fonksiyon kaybı mutasyonları) aksine, Blau sendromu mutasyonları NACHT domaininde yoğunlaşan fonksiyon kazancı mutasyonlarıdır 1). Bu fark, iki hastalığın inflamasyon paternlerindeki farklılığa yol açar.
Ayrıca, son araştırmalar disfonksiyonel NOD2’nin aşırı aktif Th17 hücrelerine yol açarak üveit gelişiminde rol oynadığını göstermektedir 2). JAK-STAT yolu da IFN-γ ve IL-6 üretimi yoluyla patogeneze katkıda bulunur ve bu, JAK inhibitörlerinin tedavi hedefidir 4).
Vaskülit (aortit, Takayasu benzeri) ile ilgili olarak, son 40 yılda 18 vaka bildirilmiştir ve bunların çoğu orta-büyük damar arteritidir 1). Vaskülit sıklıkla asemptomatik ilerler ve klinik olarak kolayca gözden kaçabilir.
JAK-STAT yolunun sürekli aktivasyonunun Blau sendromu/sarkoidoz patogenezinde rol oynadığı gösterilmiş ve JAK inhibitörleri (tofasitinib, barisitinib) dikkat çekmektedir4).
Brichova ve ark. (2024) tarafından 3 aileden 7 hastayı içeren çalışmada, barisitinib başlanmasıyla 12 yaşından itibaren remisyonun sürdürüldüğü ciddi vakalar rapor edilmiştir3). Aynı çalışma, Blau sendromu fenotipinin çok çeşitli olduğunu ve sadece kamptodaktili gösteren hafif vakalardan nörosarkoidozlu ciddi vakalara kadar geniş bir spektrum bulunduğunu göstermiştir.
Yeni nesil dizileme (NGS) ile otoinflamatuar hastalık gen paneli testlerinin yaygınlaşması, tanı konmamış ve hafif vakaların teşhisini ilerletmektedir3). Önemi bilinmeyen varyantların (VUS) yorumlanması gelecekteki bir zorluktur ve fonksiyonel analizle kombinasyon önemli kabul edilmektedir.
Blau sendromuna eşlik eden nörosarkoidoz geçmişte nadiren rapor edilmişken, son yıllardaki vaka raporları çeşitli fenotiplerini (menenjiyoensefalit, beyaz cevher lezyonları, hidrosefali) ortaya koymuştur3).
