Tosilizumab (ticari adı: Actemra®), interlökin-6 (IL-6) reseptörünü seçici olarak inhibe eden insanize bir monoklonal antikordur. IL-6, otoimmün yanıtın amplifikasyonunda rol oynayan inflamatuar bir sitokindir.
Romatoid artrit, sistemik başlangıçlı juvenil idiyopatik artrit (sJİA) ve poliartiküler juvenil idiyopatik artrit için FDA onayı almıştır. Üveit için kullanımı endikasyon dışı olmasına rağmen, TNF-α inhibitörlerine dirençli dirençli vakalarda etkinliği çeşitli raporlarda gösterilmiştir 2).
Uluslararası Oftalmik İnflamasyon Derneği (IOIS) tarafından 221 üye ile yapılan bir ankette, üveit uzmanlarının %58,8’i (130 kişi) tosilizumab kullanma deneyimine sahipti 1). Bu oran, adalimumab (%98,6), infliksimab (%79,6) ve rituksimab (%62,9) sonrasında gelmektedir 1).
Japonya’da, juvenil idiyopatik artrit ile ilişkili üveit tedavisinde, metotreksat ve TNF-α reseptör inhibitörleri (etanersept) ile birlikte biyolojik ajan seçenekleri arasında yer alır. Artrit semptomları için sigorta kapsamındadır.
Esas olarak TNF-α inhibitörlerine dirençli dirençli vakalarda kullanılır. Behçet hastalığı ile ilişkili üveit, juvenil idiyopatik artrit ile ilişkili üveit, enfeksiyöz olmayan retinal vaskülit ve dirençli üveitik kistoid makula ödeminde etkinliğine dair raporlar vardır 2). Üveit için kullanımı şu anda endikasyon dışıdır.
Tosilizumab tedavisinin hedefi olan enfeksiyöz olmayan üveitte aşağıdaki belirtiler ana şikayetlerdir.
Tosilizumab tedavisi düşünülen enfeksiyöz olmayan üveitte aşağıdaki inflamatuar bulgular görülür.
Ön Segment Bulguları
Ön kamara hücreleri: Ön kamarada inflamatuar hücrelerin yüzmesi. SUN derecelendirmesi ile değerlendirilir.
Ön kamara flare: Kan-göz bariyerinin bozulduğunu gösterir.
Kornea arka yüzeyinde çökeltiler (KP): Donuk yağlı KP’ler granülomatöz inflamasyonu düşündürür.
Arka sineşi: Kronik seyirde iris ile lens arasında yapışıklık oluşur.
Arka Segment Bulguları
Vitreus bulanıklığı: Orta ve arka üveitte görülür.
Kistoid maküla ödemi (KMÖ): Görme azalmasının ana nedeni olan komplikasyon.
Retinal vaskülit: Perivasküler kılıflanma veya floresan sızıntısı şeklinde ortaya çıkar.
Optik disk sızıntısı: Floresein anjiyografi ile değerlendirilir.
Karaca ve arkadaşlarının raporunda, tosilizumab grubunda (11 göz) başlangıçta ortalama ön kamara flare derecesi 1.27 ve kistoid makula ödemi %45.5 oranında görüldü 2).
Tosilizumabın düşünüldüğü non-enfeksiyöz üveitin başlıca etiyolojileri şunlardır:
Non-enfeksiyöz üveit, otoimmün/otoinflamatuar hastalıklara dayanan çeşitli patolojilerdir ve makula ödemi, koroidal neovaskülarizasyon, glokom, hipotoni gibi komplikasyonlara bağlı görme kaybı sorun oluşturur 1).
Biyolojik ajanlara başlamadan önce tarama testleri zorunludur 1). IOIS araştırmasında, neredeyse tüm uzmanlar aşağıdakileri uyguluyordu.
Enfeksiyöz olmayan retinal vaskülitte tedavi etkinliğini değerlendirmek için aşağıdaki testler kullanılır.
| Test yöntemi | Değerlendirilen parametre | Özel notlar |
|---|---|---|
| FA (Floresein anjiyografi) | Damar sızıntısı ve inflamasyon alanı | ASUWOG skoru ile yarı kantitatif değerlendirme2) |
| OCT | Santral foveal kalınlık (CST) | Makula ödeminin objektif değerlendirmesi |
| Yarık lamba mikroskobu | Ön kamara hücresi ve flare | SUN derecelendirmesi ile değerlendirme |
Karaca ve arkadaşlarının çalışmasında, ASUWOG floresan anjiyografi skorlama sisteminin retinal vaskülitin objektif şiddet değerlendirmesine olanak sağladığı gösterilmiştir2). Bu sistem, floresan fundus anjiyografi bulgularını 40 puan üzerinden yarı kantitatif olarak skorlar.
Floresan anjiyografi (FA) ile skorlama, OCT ile retina kalınlığı ölçümü ve ön kamara hücre sayımı gibi yöntemlerle kapsamlı olarak değerlendirilir. Karaca ve arkadaşlarının raporunda ASUWOG FA skorlama sistemi kullanılmış ve 6. ayda anlamlı iyileşme doğrulanmıştır2).
Non-enfeksiyöz üveitin sistemik tedavisi, basamaklı bir şekilde kademeli olarak güçlendirilir.
Tosilizumab, bu basamak tedavisinde TNF-α inhibitörlerine (adalimumab, infliksimab) dirençli olgularda bir sonraki seçenek olarak yer alır. Uzmanların %60,2’si geleneksel immünosupresif ilaçları kullanmadan biyolojik ajan kullanma deneyimine sahiptir ve bunun nedeni olarak spesifik üveit tanısı (%91,0) belirtilmiştir1).
Tosilizumabın standart uygulama şekli aşağıdaki gibidir:
Karaca ve arkadaşlarının raporunda, 11 gözden 7’sinde (%63,6) 8 mg/kg, 4 gözde (%36,4) ise 4 mg/kg ile başlanıp 8 mg/kg’a yükseltilmiştir2). Hastaların %87,5’ine intravenöz metilprednizolon (250-1000 mg/gün, ayda 1-3 gün) eşlik etmiştir2).
Japonya’da tosilizumab, juvenil idiyopatik artrite bağlı üveit için tedavi seçeneklerinden biridir. Artrit semptomları için metotreksat, tosilizumab (anti-IL-6 antikoru) ve etanersept (TNF-α reseptör blokeri) gibi biyolojik ajanlar sigorta kapsamındadır. Ön üveitte topikal steroid damlalar ve midriyatikler temel tedavidir ve sistemik biyolojik ajanlar esas olarak artrit semptomlarını kontrol ederek göz inflamasyonunu iyileştirmeyi hedefler.
Karaca ve ark. (2023), nonenfeksiyöz retinal vaskülitte infliksimab (IFX grubu: 14 hasta, 24 göz) ve tosilizumabın (TCZ grubu: 8 hasta, 11 göz) 6 aylık tedavi etkinliğini retrospektif olarak karşılaştırmıştır2). TCZ grubunda ASUWOG FA skoru başlangıçtaki 11,6±4,4’ten 6. ayda 5,8±3,9’a anlamlı şekilde düşmüştür (p=0,001). Foveal retina kalınlığı (CST) da 353,2±97,3 μm’den 299,1±36,8 μm’ye anlamlı azalmıştır (p=0,010). Kistoid makula ödemi 5 gözün 4’ünde tamamen kaybolmuştur. IFX ve TCZ arasında iyileşme derecesinde anlamlı fark yoktu (p=0,923).
TCZ grubunun %75’i (6 hastanın 4’üne ait 9 göz) daha önce IFX kullanmış ve yetersiz yanıt veya yan etkiler nedeniyle değiştirilmişti2). Buna rağmen IFX’e benzer FA iyileşmesi göstermesi, TCZ’nin IFX’a dirençli vakalarda etkili bir alternatif olabileceğini düşündürmektedir2).
Çok sayıda rapor, adalimumab ve infliksimaba dirençli üveitte tosilizumabın etkinliğini göstermiştir. Karaca ve arkadaşlarının raporunda, IFX dirençli vakaları da içeren TCZ grubunda FA skoru anlamlı şekilde iyileşmiştir 2). Etki mekanizmasının (IL-6 inhibisyonu) TNF-α inhibitörlerinden farklı olması nedeniyle, dirençli vakalarda bu ilaca geçiş mantıklı bir seçenektir.
Tosilizumab, IL-6 reseptörüne karşı humanize monoklonal antikordur. Hem membrana bağlı hem de çözünür IL-6 reseptörüne bağlanarak IL-6 sinyal iletimini inhibe eder.
IL-6 aşağıdaki inflamatuar kaskadlarda rol oynar:
Non-enfeksiyöz üveit, otoimmün/otoinflamatuar mekanizmalarla oluşan intraoküler inflamasyondur. Geleneksel basamaklı yaklaşımda, önce oral steroidlerle inflamasyon baskılanır, ardından metotreksat veya mikofenolat mofetil gibi konvansiyonel immünosupresiflerle steroid dozu azaltılır 1).
Biyolojik ajanlar daha hedefe yönelik bir yaklaşım olarak kullanılır. TNF-α, inflamatuar kaskadın merkezi bir sitokinidir ve onu inhibe eden adalimumab ve infliksimab birinci basamak biyolojik ajanlardır 1). Öte yandan, IL-6 da TNF-α’dan bağımsız bir inflamatuar yol aracılığıyla intraoküler inflamasyonda rol oynar ve bu, TNF-α inhibitörlerine dirençli vakalarda IL-6 inhibisyonunun etkili olmasının temelidir.
Non-enfeksiyöz retinal vaskülitte, damar duvarına immün hücre infiltrasyonu ve inflamatuar sitokin salınımı vasküler sızıntı, iskemi, makula ödemi ve damar tıkanıklığına yol açar 2). Tosilizumabın, IL-6 aracılı vasküler endotel aktivasyonunu inhibe ederek damar duvarı inflamasyonunu azalttığı düşünülmektedir.
Juvenil idiyopatik artrit ile ilişkili üveitte subkutan tosilizumabın etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren Faz II klinik çalışması (APTITUDE; ISRCTN95363507) rapor edilmiştir3). Metotreksat ve TNF inhibitörlerine dirençli çocuklarda, 21 hastanın 7’si tedaviye yanıt vermiş ancak birincil sonlanım noktasına ulaşılamamıştır3).
IOIS anket sonuçları, tosilizumabın klinik pratikte yaygın olarak kullanılmaya başlandığını, ancak adalimumab veya infliksimab kadar standart hale gelmediğini göstermektedir1). Mikofenolat mofetil ile birlikte, ana öneri listelerinde yer almayan bir ilaçtır1).
Branford ve ark. (2025) tarafından 53 ülkeden 221 uzmanla yapılan bir ankette, biyolojik ajanları 3-6 ay denedikten sonra yetersiz bulan uzmanların oranı %81.9 idi1). Tosilizumab, Behçet hastalığı üveitinde %1.8, birdshot koryoretinopatide %1.4 ve multifokal koryoiditte %0.5 birinci basamak seçim oranına sahipti ve her durumda adalimumabın oldukça gerisindeydi1). Gelecekteki prospektif karşılaştırmalı çalışmalarla kanıt birikimi bir zorluktur.
Biyolojik ajanlarda anti-ilaç antikorlarının (anti-drug antibodies) üretimi, etkinlik azalmasının nedenlerinden biridir2). İnfliksimabda, anti-IFX antikorlarının ortaya çıkması nedeniyle doz artışı gerektiren vakalar bildirilmiştir. Tosilizumabın yan etki profili nispeten iyi kabul edilir ve anti-IFX antikoru geliştiren veya yan etkiler nedeniyle IFX’ı kesen hastalarda tosilizumaba geçişin etkili olduğu raporları vardır2).
Şu anda adalimumab birinci basamak biyolojik ajandır. APTITUDE çalışması Faz III çalışmayı destekleme kriterlerini karşılamamış olsa da, bazı TNF inhibitörü dirençli vakalarda bir tedavi seçeneği olabileceği gösterilmiştir3).
