Тоцилизумаб (торговое название: Актемра®) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно ингибирует рецептор интерлейкина-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 является провоспалительным цитокином, участвующим в усилении аутоиммунного ответа.
Он одобрен FDA для ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита. Хотя его применение при увеите является офф-лейбл, несколько сообщений показали его эффективность в рефрактерных к ингибиторам ФНО-α случаях. 2)
В опросе Международного общества глазных воспалений (IOIS) среди 221 участника 58,8% (130) специалистов по увеиту имели опыт применения тоцилизумаба. 1) По частоте использования он уступает адалимумабу (98,6%), инфликсимабу (79,6%) и ритуксимабу (62,9%). 1)
В Японии он входит в число вариантов биологических препаратов для лечения увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом, наряду с метотрексатом и ингибиторами рецептора ФНО-α (этанерцепт). Он покрывается страховкой для симптомов артрита.
В основном он используется в рефрактерных к ингибиторам ФНО-α случаях. Имеются сообщения об эффективности при увеите, ассоциированном с болезнью Бехчета, увеите, ассоциированном с ювенильным идиопатическим артритом, неинфекционном васкулите сетчатки и рефрактерном увеитическом кистозном макулярном отеке. 2) Применение при увеите в настоящее время является офф-лейбл.
При неинфекционном увеите, леченном тоцилизумабом, основными жалобами являются следующие симптомы.
При неинфекционном увеите, для которого рассматривается тоцилизумаб, наблюдаются следующие воспалительные изменения.
Находки переднего отрезка
Клетки в передней камере : воспалительные клетки, взвешенные в передней камере. Оцениваются по шкале SUN.
Флер передней камеры : указывает на нарушение гематоофтальмического барьера.
Преципитаты на задней поверхности роговицы (ПЗПР) : сальные ПЗПР указывают на гранулематозное воспаление.
Задние синехии : при хроническом течении образуются спайки между радужкой и хрусталиком.
Находки заднего отрезка
Помутнения стекловидного тела : наблюдаются при промежуточном и заднем увеите.
Кистозный макулярный отек (КМО) : основная причина снижения остроты зрения.
Ретинальный васкулит : проявляется периваскулярными муфтами и просачиванием флуоресцеина.
Просачивание диска зрительного нерва : оценивается с помощью флуоресцентной ангиографии.
В отчете Karaca и соавт. средняя степень флэра передней камеры на исходном уровне в группе тоцилизумаба (11 глаз) составила 1,27, а кистозный макулярный отек наблюдался в 45,5% случаев 2).
Основные этиологии неинфекционного увеита, при которых рассматривается тоцилизумаб, следующие:
Неинфекционные увеиты представляют собой разнообразные патологические состояния на основе аутоиммунных/аутовоспалительных заболеваний, и нарушение зрения из-за таких осложнений, как макулярный отек, хориоидальная неоваскуляризация, глаукома и гипотония, является проблемой 1).
Перед началом биологического препарата скрининговое обследование обязательно 1). Согласно опросу IOIS, почти все специалисты проводили следующие исследования.
Для оценки эффективности лечения неинфекционного ретинального васкулита используются следующие исследования.
| Метод исследования | Объект оценки | Примечания |
|---|---|---|
| ФА (флюоресцентная ангиография) | Сосудистая проницаемость и степень воспаления | Полуколичественная оценка по шкале ASUWOG2) |
| ОКТ | Толщина сетчатки в фовеа (CST) | Объективная оценка макулярного отека |
| Щелевая лампа | Клетки и флер передней камеры | Оценка по шкале SUN |
В исследовании Karaca et al. было показано, что система оценки флуоресцентной ангиографии ASUWOG позволяет объективно оценить тяжесть ретинального васкулита 2). Эта система полуколичественно оценивает данные флуоресцентной ангиографии по 40-балльной шкале.
Оценка проводится комплексно: балльная оценка флуоресцентной ангиографии (ФА), измерение толщины сетчатки с помощью ОКТ, подсчет клеток в передней камере и т.д. В отчете Karaca et al. использовалась система балльной оценки ФА ASUWOG, и было подтверждено значительное улучшение через 6 месяцев 2).
Системное лечение неинфекционного увеита усиливается поэтапно по ступенчатой схеме.
В этой ступенчатой схеме тоцилизумаб рассматривается как следующий вариант для случаев, резистентных к ингибиторам ФНО-α (адалимумаб, инфликсимаб). 60,2% специалистов использовали биологические препараты без предшествующих традиционных иммуносупрессоров, причиной чего является специфический диагноз увеита (91,0%) 1).
Стандартный способ введения тоцилизумаба следующий:
В отчете Karaca и соавт. 7 из 11 глаз (63,6%) начинали с 8 мг/кг, а 4 глаза (36,4%) начинали с 4 мг/кг с последующим увеличением до 8 мг/кг 2). 87,5% пациентов получали сопутствующую внутривенную инфузию метилпреднизолона (250–1000 мг/сут, 1–3 дня/мес) 2).
В Японии тоцилизумаб является одним из вариантов лечения увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом. Для симптомов артрита метотрексат, тоцилизумаб (анти-IL-6 антитело) и этанерцепт (ингибитор рецептора TNF-α) одобрены страховкой. При переднем увеите основой лечения являются местные стероидные капли и мидриатики, а системные биологические препараты в основном направлены на улучшение воспаления глаз через контроль суставных симптомов.
Karaca и соавт. (2023) ретроспективно сравнили 6-месячный эффект лечения инфликсимабом (группа IFX: 14 пациентов, 24 глаза) и тоцилизумабом (группа TCZ: 8 пациентов, 11 глаз) при неинфекционном ретинальном васкулите 2). Показатель ASUWOG FA в группе TCZ значительно снизился с 11,6±4,4 исходно до 5,8±3,9 через 6 месяцев (p=0,001). Центральная фовеолярная толщина сетчатки (CST) также значительно уменьшилась с 353,2±97,3 мкм до 299,1±36,8 мкм (p=0,010). Кистозный макулярный отек полностью исчез в 4 из 5 глаз. Значимой разницы в улучшении между IFX и TCZ не было (p=0,923).
75% группы TCZ (9 глаз, соответствующих 4 из 6 пациентов) имели предшествующее применение IFX и были переведены из-за недостаточной эффективности или побочных эффектов 2). Несмотря на это, они показали улучшение FA, эквивалентное IFX, что позволяет предположить, что TCZ может быть эффективной альтернативой для случаев, рефрактерных к IFX 2).
В нескольких сообщениях была показана эффективность тоцилизумаба при увеитах, рефрактерных к адалимумабу или инфликсимабу. В исследовании Karaca и соавт. группа ТЦЗ, включая случаи, рефрактерные к ИФЛ, показала значительное улучшение показателя ФА 2). Из-за другого механизма действия (ингибирование ИЛ-6) по сравнению с ингибиторами ФНО-α, переключение на тоцилизумаб является разумным вариантом для резистентных к лечению случаев.
Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6. Он связывается как с мембраносвязанными, так и с растворимыми рецепторами ИЛ-6, ингибируя передачу сигнала ИЛ-6.
ИЛ-6 участвует в следующих воспалительных каскадах:
Неинфекционный увеит представляет собой внутриглазное воспаление, обусловленное аутоиммунными/аутовоспалительными механизмами. При традиционном ступенчатом подходе сначала воспаление контролируется пероральными стероидами, затем используются традиционные иммуносупрессоры, такие как метотрексат или микофенолата мофетил, для снижения дозы стероидов 1).
Биологические препараты используются как более целенаправленный подход. ФНО-α является центральным цитокином в воспалительном каскаде, и адалимумаб или инфликсимаб, ингибирующие его, являются биологическими препаратами первой линии 1). С другой стороны, ИЛ-6 также участвует во внутриглазном воспалении через независимые от ФНО-α воспалительные пути, что является основанием для эффективности ингибирования ИЛ-6 в случаях, рефрактерных к ингибиторам ФНО-α.
При неинфекционном ретинальном васкулите инфильтрация иммунными клетками сосудистой стенки и высвобождение воспалительных цитокинов приводят к сосудистой проницаемости, ишемии, макулярному отеку и окклюзии сосудов 2). Считается, что тоцилизумаб подавляет опосредованную ИЛ-6 активацию сосудистого эндотелия и уменьшает воспаление сосудистой стенки.
Было сообщено о клиническом исследовании фазы II (APTITUDE; ISRCTN95363507), оценивающем эффективность и безопасность подкожного тоцилизумаба при увеите, ассоциированном с ювенильным идиопатическим артритом 3). У детей, рефрактерных к метотрексату и ингибиторам ФНО, 7 из 21 пациента продемонстрировали ответ на лечение, но первичная конечная точка не была достигнута 3).
Результаты опроса IOIS показывают, что тоцилизумаб всё шире используется в клинической практике, но ещё не стандартизирован так, как адалимумаб или инфликсимаб 1). Вместе с микофенолата мофетилом это препарат, не включённый в основные списки рекомендаций 1).
В опросе Брэнфорда и соавт. (2025) с участием 221 человека из 53 стран 81,9% специалистов сочли 3–6-месячный курс биологических препаратов недостаточно эффективным 1). Тоцилизумаб был препаратом первой линии в 1,8% случаев увеита при болезни Бехчета, 1,4% при хориоретинопатии «Бёрдшот» и 0,5% при мультифокальном хориоидите, что во всех случаях значительно уступает адалимумабу 1). Накопление доказательств в будущих проспективных сравнительных исследованиях остаётся задачей.
При биологических препаратах продукция антилекарственных антител (ADA) является одной из причин снижения эффективности 2). При инфликсимабе сообщалось о случаях, требующих увеличения дозы из-за появления анти-IFX антител. Профиль побочных эффектов тоцилизумаба считается относительно благоприятным, и имеются сообщения об эффективности перехода на тоцилизумаб у пациентов с продукцией анти-IFX антител или отменой IFX из-за побочных эффектов 2).
В настоящее время адалимумаб является биологическим препаратом первой линии. Исследование APTITUDE не соответствовало критериям для поддержки исследования фазы III, но показало, что тоцилизумаб может быть вариантом лечения для некоторых пациентов, рефрактерных к ингибиторам ФНО 3).
