Ритуксимаб — это химерное моноклональное антитело человека и мыши, которое связывается с поверхностным антигеном CD20 CD20-положительных B-клеток и вызывает их истощение за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC). Первоначально он был разработан для лечения B-клеточной неходжкинской лимфомы и ревматоидного артрита.
В области неинфекционных увеитов он применяется при рефрактерных случаях, устойчивых к стандартной иммуносупрессивной терапии и ингибиторам ФНО-α. Согласно международному опросу Международного общества по воспалению глаз (IOIS) среди 221 специалиста из 53 стран, ритуксимаб занимает третье место по частоте использования среди 14 биологических препаратов 1). После адалимумаба (98,6%) и инфликсимаба (79,6%) 62,9% специалистов имеют клинический опыт его применения 1).
Однако только 0,9% специалистов используют ритуксимаб в качестве биологического препарата первой линии, что ниже по сравнению с адалимумабом (97,7%) и инфликсимабом (1,4%) 1). Обычно он применяется в качестве терапии второй или третьей линии при неэффективности других биологических препаратов.
Он применяется при рефрактерном неинфекционном увеите, когда ингибиторы ФНО-α, такие как адалимумаб, неэффективны или противопоказаны. Он редко выбирается в качестве биологического препарата первой линии (0,9%) и относится к терапии последующих линий 1).
При неинфекционном увеите, являющемся целью терапии ритуксимабом, основными жалобами являются следующие симптомы.
Клинические признаки, влияющие на решение о применении ритуксимаба, различаются в зависимости от основного заболевания. Неинфекционный увеит включает различные аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания.
Примерно у 70% пациентов с неинфекционным увеитом развивается нарушение зрения, и около 20% становятся юридически слепыми в среднем через 3 года 1).
Неинфекционный увеит, при котором применяется ритуксимаб, обусловлен аутоиммунными и аутовоспалительными механизмами. Основные факторы, являющиеся показанием для начала системной иммуномодулирующей терапии, следующие 1) :
Перед началом системной иммуномодулирующей терапии необходимо комплексное обследование. Согласно опросу IOIS, все специалисты (221, 100%) проводили скрининг перед лечением 1).
Основные обследования перед лечением и частота их проведения приведены ниже 1).
| Обследование | Частота проведения |
|---|---|
| Биохимический анализ крови | 98,2% |
| Общий анализ крови | 93,7% |
| Тест QuantiFERON | 88,7% |
Кроме того, проводятся рентгенография грудной клетки (83,3%), серологические тесты на гепатиты B и C (72,4%) и серологический тест на ВИЧ (57,5%) 1).
Пациенты на лечении обычно оцениваются каждые 6–12 недель. Частота оценки неактивного увеита составляет 6–12 недель у 72,9% специалистов, а скрининг лекарственной токсичности проводится с тем же интервалом у 74,7% специалистов 1).
Лечение неинфекционного увеита проводится поэтапно. Согласно опросу IOIS, типичная схема лечения следующая 1).
Первый этап
Пероральный преднизолон: начальная доза чаще всего составляет 1 мг/кг/сут (76,9%). Продолжительность применения максимальной дозы в большинстве случаев менее 4 недель. 97,7% специалистов используют его в начале иммуномодулирующей терапии.
Второй этап
Традиционные иммуномодуляторы: метотрексат является препаратом первого выбора (57,0%). Далее следуют микофенолата мофетил (19,9%) и азатиоприн (14,9%).
Третий этап
Биологические препараты: адалимумаб является препаратом первого выбора (97,7%). При отсутствии ответа рассмотрите переход на инфликсимаб или ритуксимаб.
Ритуксимаб находится после ступенчатого подхода, включающего традиционные и биологические препараты. Однако 60,2% специалистов использовали биологический препарат до традиционного из-за специфического диагноза увеита (91,0%) или противопоказаний к традиционным препаратам (71,4%) 1).
Использование ритуксимаба варьируется в зависимости от типа заболевания 1).
Оценка эффективности препарата занимает 3–6 месяцев, и 81,9% специалистов переходят на следующий препарат после 3–6-месячного пробного периода при неэффективности 1).
Совместное применение системных иммуномодуляторов проводилось 85,1% специалистов 1). Наиболее частой комбинацией является метотрексат + адалимумаб (84,0%), однако ритуксимаб также применяется в комбинации с метотрексатом или микофенолата мофетилом. Совместное применение этих иммуносупрессоров может подавлять появление антител к препарату и способствовать поддержанию терапевтической эффективности 2).
Необходимый период неактивности перед отменой препарата составляет 2 года для 64,3% специалистов 1).
Он применяется в качестве терапии второй линии при рефрактерных случаях, не отвечающих на ингибиторы ФНО-α, такие как адалимумаб и инфликсимаб. Согласно международному опросу, 62,9% специалистов имеют опыт его применения 1). Однако, поскольку он не является терапией первой линии, консультация со специалистом обязательна.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20. CD20 экспрессируется на пре-B-клетках и зрелых B-клетках, но не на стволовых клетках или плазматических клетках. После связывания он удаляет B-клетки следующими механизмами:
B-клетки являются клетками-предшественниками продукции антител, а также участвуют в презентации антигенов и продукции цитокинов. При неинфекционном увеите в некоторых случаях B-клетки способствуют поддержанию воспаления, и в этих случаях истощение B-клеток ритуксимабом эффективно.
В последние годы ритуксимаб привлек внимание для профилактики увеита, ассоциированного с генной терапией, который возникает после интравитреального введения векторов AAV (аденоассоциированных вирусов), используемых в генной терапии 2).
Интравитреальное введение векторов AAV индуцирует продукцию нейтрализующих антител (NAb), что затрудняет повторное введение в тот же глаз или введение в контралатеральный глаз. Одновременное введение ритуксимаба при первом введении, временно истощающее популяцию B-клеток, может подавить повышение уровня NAb 2). Однако в экспериментальных моделях после восстановления B-клеток появлялись антилекарственные антитела (ADA), которые ограничивали экспрессию терапевтического трансгена 2).
Изучаются стратегии комбинирования ритуксимаба с кортикостероидами или другими иммуномодуляторами для снижения ADA и улучшения подавления NAb 2).
При ретинальной генной терапии с использованием векторов AAV после введения вырабатываются нейтрализующие антитела, что создает препятствие для лечения контралатерального глаза. Истощение B-клеток ритуксимабом изучается как средство подавления этого гуморального иммунного ответа 2). Однако это еще не устоявшаяся терапия.
Генная терапия сетчатки с использованием AAV-векторов быстро развивается, но иммунный ответ после интравитреального введения остаётся серьёзной проблемой. Стратегии иммуномодуляции, включая ритуксимаб, изучаются следующим образом 2).
Анти-ФНО-α терапия уже установлена как стандартная терапия второй линии при тяжёлом рефрактерном увеите, но появление антител к препарату является препятствием для эффективности, что является общей проблемой с ритуксимабом 2). Комбинация с микофенолата мофетилом или метотрексатом может снизить антитела к препарату для обоих биологических агентов 2).
Результаты лечения детского неинфекционного увеита улучшились с внедрением биологических препаратов 3).
Cann и соавт. (2018) проанализировали 166 случаев детского неинфекционного увеита: 72,9% получали метотрексат, из них 58 перешли на биологический препарат 3). Частота снижения зрения (>0,3 LogMAR) составила 0,05/глаз-год, тяжёлого снижения зрения (≥1,0 LogMAR) — 0,01/глаз-год, что является улучшением по сравнению с предыдущими отчётами.
У детей частота катаракты была самой высокой (0,05/глаз-год), глаукома чаще встречалась при увеите, ассоциированном с ювенильным идиопатическим артритом, а макулярный отёк — при идиопатическом увеите 3). Роль ритуксимаба при детском увеите требует дальнейшего изучения.
