第1步
口服泼尼松龙：最常见的初始剂量为1 mg/kg/天（76.9%）。最大剂量通常使用4周或更短。97.7%的专家在开始免疫调节药物时联合使用。
利妥昔单抗（非感染性葡萄膜炎）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是利妥昔单抗？
Section titled “1. 什么是利妥昔单抗？”利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可与CD20阳性B细胞表面的CD20抗原结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）耗竭B细胞。它最初被开发用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和类风湿关节炎。
在非感染性葡萄膜炎领域，它用于对标准免疫抑制治疗或TNF-α抑制剂耐药的难治性病例。国际眼炎症学会（IOIS）对来自53个国家的221名专科医生进行的调查显示，在14种生物制剂中，利妥昔单抗的使用频率排名第三1)。继阿达木单抗（98.6%）和英夫利西单抗（79.6%）之后，62.9%的专科医生有临床使用经验1)。
然而，只有0.9%的专科医生将利妥昔单抗作为一线生物制剂使用，低于阿达木单抗（97.7%）和英夫利西单抗（1.4%）1)。它通常在其他生物制剂无效时作为二线或三线治疗。
Q
利妥昔单抗在什么情况下使用？
A
用于阿达木单抗等TNF-α抑制剂无效或禁忌的难治性非感染性葡萄膜炎。它很少被选为一线生物制剂（0.9%），属于后线治疗1)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”在利妥昔单抗治疗所针对的非感染性葡萄膜炎中，以下症状是主要主诉。
与利妥昔单抗适应症判断相关的临床所见因原发病而异。非感染性葡萄膜炎包括多种自身免疫性和自身炎症性疾病。
- 前房炎症：前房积脓或角膜后沉着物。
- 玻璃体混浊：中间部和后部葡萄膜炎时明显。
- 黄斑水肿：影响视力预后的主要并发症。
- 脉络膜新生血管：后部葡萄膜炎的并发症。
- 青光眼和低眼压：慢性炎症的后遗症。
约70%的非感染性葡萄膜炎患者出现视力障碍，约20%在平均3年的病程中达到法定失明1)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”使用利妥昔单抗治疗的非感染性葡萄膜炎是由自身免疫性或自身炎症性机制引起的。开始全身免疫调节治疗的主要因素如下1)。
- 泼尼松龙控制不佳：94.1%的专家认为有适应症。
- 特定葡萄膜炎诊断：89.1%认为有适应症。
- 泼尼松龙不耐受：84.2%认为有适应症。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”在开始全身免疫调节治疗前，需要进行全面检查。IOIS调查显示，所有专科医生（221名，100%）均进行了治疗前检查1)。
主要治疗前检查项目及实施率如下所示1)。
| 检查项目 | 实施率 |
|---|---|
| 血液生化检查 | 98.2% |
| 血常规 | 93.7% |
| QuantiFERON检测 | 88.7% |
此外，还会进行胸部X线检查（83.3%）、乙型和丙型肝炎病毒血清学检查（72.4%）、HIV血清学检查（57.5%）1)。
治疗中的患者通常每6至12周评估一次。对于非活动性葡萄膜炎，72.9%的专家每6至12周评估一次，74.7%的专家以相同间隔进行药物毒性筛查1)。
5. 标准治疗
Section titled “5. 标准治疗”非感染性葡萄膜炎中治疗的地位
Section titled “非感染性葡萄膜炎中治疗的地位”非感染性葡萄膜炎的治疗是逐步进行的。根据IOIS调查，典型的治疗步骤如下1)。
第2步
第3步
利妥昔单抗位于包括传统药物和生物制剂的阶梯疗法之后。然而，60.2%的专家曾因特定葡萄膜炎诊断（91.0%）或传统药物禁忌（71.4%）而在传统药物之前使用生物制剂1)。
按疾病类型的使用情况
Section titled “按疾病类型的使用情况”利妥昔单抗的使用因疾病类型而异1)。
- 白塞病葡萄膜炎：利妥昔单抗使用报告最多（1.8%）。
- 伏格特-小柳-原田病：1.8%的专科医生使用。
- 扁平部炎：0.9%的专科医生使用。
- 结节病葡萄膜炎：0.9%的专科医生使用。
- 交感性眼炎：1.4%的专科医生使用。
药物疗效评估需要3至6个月，81.9%的专科医生在3至6个月的试验期后判断无效并换用其他药物1)。
85.1%的专科医生实施了全身性免疫调节药物的联合治疗1)。最常见的组合是甲氨蝶呤联合阿达木单抗（84.0%），但利妥昔单抗也与甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯联合使用。这些免疫抑制剂的联合使用可能抑制抗药物抗体的出现，有助于维持治疗效果2)。
停药前所需的不活动期，64.3%的专科医生设定为2年1)。
Q
当阿达木单抗无效时，可以使用利妥昔单抗吗？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”B细胞耗竭的作用机制
Section titled “B细胞耗竭的作用机制”利妥昔单抗与CD20抗原结合。CD20表达于前B细胞和成熟B细胞，但不表达于干细胞或浆细胞。结合后，通过以下机制清除B细胞：
- 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：自然杀伤细胞识别利妥昔单抗的Fc部分，并损伤靶B细胞。
- 补体依赖性细胞毒作用（CDC）：补体级联反应激活，形成膜攻击复合物，导致B细胞溶解。
- 直接诱导凋亡：通过CD20交联的细胞内信号诱导程序性细胞死亡。
B细胞是抗体产生的前体细胞，同时也参与抗原呈递和细胞因子产生。在非感染性葡萄膜炎中，存在B细胞参与维持炎症的病例，此时利妥昔单抗诱导的B细胞耗竭可能有效。
在基因治疗相关葡萄膜炎中的作用
Section titled “在基因治疗相关葡萄膜炎中的作用”近年来，利妥昔单抗在预防基因治疗中玻璃体内注射AAV（腺相关病毒）载体后发生的基因治疗相关葡萄膜炎方面受到关注2)。
玻璃体内注射AAV载体可诱导中和抗体（NAb）的产生，使得同侧眼的再次给药或对侧眼的给药变得困难。有研究表明，在首次给药时联合使用利妥昔单抗，暂时耗竭B细胞群，可能抑制NAb的升高2)。然而，在实验模型中，B细胞恢复后出现了抗药物抗体（ADA），限制了治疗性转基因的表达2)。
正在研究将皮质类固醇或其他免疫调节药物与利妥昔单抗联合使用，以减少ADA并改善NAb抑制效果的策略2)。
Q
利妥昔单抗也与基因治疗有关吗？
A
在使用AAV载体的视网膜基因治疗中，给药后会产生中和抗体，成为对侧眼治疗的障碍。利妥昔单抗诱导的B细胞耗竭被研究作为抑制这种体液免疫反应的手段2)。然而，这还不是一种确立的治疗方法。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗中的免疫调节策略
Section titled “基因治疗中的免疫调节策略”使用AAV载体的视网膜基因治疗正在迅速发展，但玻璃体内注射后的免疫反应仍是一个重大挑战。包括利妥昔单抗在内的免疫调节策略正在如下探讨中2)。
- 治疗前B细胞耗竭：首次玻璃体内注射时全身给予利妥昔单抗，以预防中和抗体（NAb）的产生。
- 与皮质类固醇联用：由于单用利妥昔单抗可能出现抗药物抗体，因此与免疫调节药物联用很重要。
- 甲氨蝶呤治疗基因治疗相关葡萄膜炎：在X连锁视网膜劈裂症AAV基因治疗后的3例慢性葡萄膜炎中，甲氨蝶呤减少了发作的频率和严重程度2)。
与抗TNF-α治疗的比较
Section titled “与抗TNF-α治疗的比较”抗TNF-α治疗已成为严重难治性葡萄膜炎的标准二线治疗，但在抗药物抗体出现影响疗效方面，与利妥昔单抗存在共同挑战2)。联用霉酚酸酯或甲氨蝶呤可能减少两种生物制剂的抗药物抗体2)。
儿童非感染性葡萄膜炎中的生物制剂
Section titled “儿童非感染性葡萄膜炎中的生物制剂”随着生物制剂的引入，儿童非感染性葡萄膜炎的治疗效果有所改善3)。
Cann等人（2018）分析了166名儿童非感染性葡萄膜炎患者，报告72.9%接受了甲氨蝶呤治疗，其中58名进展为生物制剂3)。视力下降（>0.3 LogMAR）的发生率为0.05/眼年，重度视力下降（≥1.0 LogMAR）为0.01/眼年，与以往报告相比有所改善。
在儿童中，白内障的发生率最高（0.05/眼年），幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎中青光眼更常见，特发性葡萄膜炎中黄斑水肿更常见3)。利妥昔单抗在儿童葡萄膜炎中的作用需要进一步研究。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, et al. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
- Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
- Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16:51.