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葡萄膜炎

肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是TNF抑制剂？

Section titled “1. 什么是TNF抑制剂？”

肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂是一类阻断炎症细胞因子TNF作用的生物制剂。近年来，它们迅速成为难治性非感染性葡萄膜炎的治疗选择。

首个TNF抑制剂是英夫利西单抗（1998年），随后是依那西普（1998年）和阿达木单抗（2002年）。这三种药物是眼部炎症性疾病研究的主要药物。戈利木单抗和赛妥珠单抗尚未进行眼部炎症的研究。

在日本，英夫利西单抗于2007年被批准用于难治性白塞病葡萄膜炎。2016年，阿达木单抗被批准用于非感染性葡萄膜炎。

一项针对国际葡萄膜炎学会221名专家的调查显示，98.6%的专家有使用阿达木单抗作为生物制剂的经验，97.7%的专家将阿达木单抗列为首选生物制剂1)。英夫利西单抗的使用经验为79.6%1)。

Q TNF抑制剂有多少种？
A

目前市场上有五种TNF抑制剂（英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗）。但只有英夫利西单抗、阿达木单抗和依那西普被研究用于眼部炎症性疾病。在日本，只有英夫利西单抗和阿达木单抗在眼科领域有保险覆盖。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

TNF抑制剂是治疗药物，并非针对特定疾病。本节介绍TNF抑制剂适用的葡萄膜炎的临床表现以及疗效评估指标。

适用葡萄膜炎的症状

Section titled “适用葡萄膜炎的症状”

TNF抑制剂适用的非感染性葡萄膜炎的主要症状如下。

  • 视物模糊：伴随玻璃体混浊或黄斑水肿出现。
  • 视力下降：在后葡萄膜炎和全葡萄膜炎中显著。
  • 飞蚊症：由玻璃体中的炎症细胞引起。
  • 眼红：见于前葡萄膜炎。
  • 眼痛：当前房炎症严重时发生。

临床表现与疗效评估

Section titled “临床表现与疗效评估”

TNF抑制剂的治疗效果通过以下发现的改善来评估。

  • 前房细胞：前房内炎症细胞数量的减少是炎症消退的指标。
  • 玻璃体混浊：混浊的改善反映后葡萄膜炎和全葡萄膜炎的治疗反应。
  • 黄斑水肿：囊样黄斑水肿的减轻与视功能的改善相关。
  • 视网膜血管炎：血管渗漏的消失是白塞病等炎症消退的指标。

Branford等人（2025）的国际调查显示，超过90%的专家要求非感染性葡萄膜炎的白内障手术前至少要有3个月的炎症静止期1)。这是因为炎症活动会显著增加囊样黄斑水肿的风险。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

适用TNF抑制剂治疗的非感染性葡萄膜炎是由自身免疫机制引起的。TNF是炎症级联反应的核心细胞因子，通过以下机制参与眼部炎症：

  • 刺激其他细胞因子：TNF-α促进炎症细胞因子的产生。
  • 募集炎症细胞：诱导中性粒细胞和淋巴细胞的迁移。
  • 血管通透性改变：引起血-视网膜屏障的破坏。

需要TNF抑制剂的主要疾病如下：

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

本节介绍TNF抑制剂治疗前和治疗期间所需的检查。

治疗前筛查

Section titled “治疗前筛查”

由于TNF抑制剂具有免疫抑制作用，因此在给药前必须进行以下筛查。

  • 排除潜伏性结核：进行结核菌素试验或干扰素γ释放试验（QuantiFERON®）。合并活动性结核时禁用。
  • 乙型肝炎筛查：检查HBs抗原、HBs抗体和HBc抗体。携带者状态可能诱发活动性肝炎。
  • 血液检查：进行全血细胞计数（CBC）、生化检查和肝功能检查。
  • 脑部MRI：对于怀疑与多发性硬化相关的葡萄膜炎（尤其是扁平部炎），进行MRI以排除脱髓鞘病变。

一项国际调查显示，所有专科医生（100%）均进行了治疗前筛查，其中血液生化检查98.2%、血常规93.7%、QuantiFERON 88.7% 1)。

治疗期间监测

Section titled “治疗期间监测”

治疗期间，必须评估感染性并发症和药物疗效。

检查项目英夫利西单抗阿达木单抗
血常规和生化检查每次输液时每6个月
肝功能每次输液时每6个月
抗核抗体（ANA）根据需要根据需要

如果同时使用其他免疫抑制剂，则需要更频繁的监测，每1至2个月一次。

对于非活动期葡萄膜炎患者，建议每6至12周进行一次临床评估和药物毒性筛查1)。

Q 为什么需要进行结核检查？
A

TNF-α在形成包裹结核分枝杆菌的肉芽肿中起重要作用。TNF抑制剂破坏这一防御机制时，潜伏性结核可能作为活动性结核复发。治疗前的筛查和必要时对潜伏性结核的治疗至关重要。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

日本的保险适用与使用方法

Section titled “日本的保险适用与使用方法”

在日本，使用TNF抑制剂时，强烈推荐满足设施标准、具备眼科专科医师资格、加入日本眼炎症学会并完成在线学习。

英夫利西单抗

适应症：难治性白塞病葡萄膜炎（2007年纳入医保）

用法：5 mg/kg静脉滴注。第0、2、6周诱导给药后，每8周维持一次。

特点：嵌合型单克隆抗体。同时结合游离TNF-α和细胞表面TNF-α。

给药途径：静脉滴注（使用≤1.2 μm的在线过滤器，输注时间至少2小时）

阿达木单抗

适应症：非感染性葡萄膜炎（2016年纳入医保）

用法：首次皮下注射80 mg，1周后40 mg，之后每2周40 mg。

特点：全人源单克隆抗体。可使用笔式装置自行注射。

给药途径：皮下注射（每次更换注射部位）

阿达木单抗的适应症

Section titled “阿达木单抗的适应症”

阿达木单抗的良好适应症如下：

  • 口服类固醇治疗无法控制炎症的病例
  • 类固醇减量后葡萄膜炎复发的病例

VISUAL I和VISUAL II试验证实了阿达木单抗对活动性或静止期非感染性中间部、后部和全葡萄膜炎的有效性1)。SYCAMORE试验显示了阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的有效性1)。

英夫利西单抗的适应症

Section titled “英夫利西单抗的适应症”

日本是全球首个批准英夫利西单抗用于白塞病难治性葡萄膜炎的国家，已有许多研究报道。它不仅抑制炎症发作，还能改善生活质量并减轻白塞病的眼外症状。

英夫利西单抗适用于现有治疗无法充分抑制炎症发作的病例，或疾病早期出现伴有严重视力障碍的眼底病变时。

专家小组推荐

Section titled “专家小组推荐”

关于TNF抑制剂在眼炎性疾病中使用的专家推荐如下。

  1. 英夫利西单抗和阿达木单抗可考虑作为白塞病眼部症状的一线药物。
  2. 它们可考虑作为幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的二线药物。
  3. 它们可考虑作为对抗代谢药或钙调神经磷酸酶抑制剂无效的重度后部或全葡萄膜炎、HLA-B27相关葡萄膜炎和巩膜炎的二线药物。
  4. 推荐英夫利西单抗和阿达木单抗优于依那西普。

联合治疗

Section titled “联合治疗”

甲氨蝶呤和阿达木单抗的联合使用最为常见1)。一项国际调查显示，84.0%接受联合治疗的患者选择了该方案1)。联合治疗的意义如下。

  • 抑制抗药物抗体（抗独特型抗体）的产生5)
  • 增强治疗效果
  • 延长疗效持续时间

关于依那西普

Section titled “关于依那西普”

依那西普是一种TNF受体诱饵型融合蛋白，可与可溶性TNF结合，但不能与细胞表面TNF结合。由于这种药理学差异，其对眼炎性疾病的疗效低于单克隆抗体药物。

依那西普不能降低葡萄膜炎的发病风险，反而有报告称其葡萄膜炎发生率高于其他TNF抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗）3)4)。这种矛盾反应被认为是由细胞因子失衡和对血-视网膜屏障的继发影响所致4)。

Q 应选择阿达木单抗还是英夫利西单抗？
A

两者之间没有进行过直接比较试验。英夫利西单抗需要静脉输注，需去医院，但在白塞病方面有长期使用经验。阿达木单抗可自行注射，方便性高，且对非感染性葡萄膜炎有广泛的医保覆盖。选择取决于疾病类型、患者情况和医生判断。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

TNF-α的作用

Section titled “TNF-α的作用”

TNF-α是一种参与急性炎症的细胞因子，与葡萄膜炎的活动性密切相关。TNF家族包括TNF-α（原名TNF），通过以下机制在免疫应答中发挥重要作用。

  • 细胞因子刺激：诱导下游细胞因子如IL-1、IL-6的产生。
  • 炎症细胞募集：促进中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的迁移。
  • 血管通透性增加：破坏血-视网膜屏障（BRB）的紧密连接，增加血管通透性4)。
  • 诱导凋亡：诱导靶细胞程序性死亡。

各制剂作用机制的差异

Section titled “各制剂作用机制的差异”

融合蛋白

依那西普：TNF受体P75的诱饵型融合蛋白。捕获游离TNF，但不能结合细胞表面TNF。

淋巴毒素A结合：依那西普也能结合淋巴毒素A（原名TNF-β）。单克隆抗体仅特异性结合TNF-α。

依那西普在眼部炎症方面不如单克隆抗体的最重要因素是其无法结合细胞表面TNF。此外，有研究表明依那西普可能通过扰乱细胞因子平衡和干扰正常免疫反应，矛盾地诱发葡萄膜炎4)。

抗药物抗体问题

Section titled “抗药物抗体问题”

当产生针对英夫利西单抗的抗独特型抗体时，疗效会随时间下降。联合使用甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯可能减少或延迟这种抗体的产生5)。对于不能耐受联合治疗的患者，可考虑增加英夫利西单抗的剂量。

Q 依那西普会加重葡萄膜炎吗？
A

据报道，与其他TNF抑制剂相比，依那西普发生葡萄膜炎的风险更高4)。最近的证据表明，虽然依那西普预防眼病的效果较差，但不太可能是直接致病因素。对于眼炎性疾病，推荐使用单克隆抗体药物（英夫利西单抗或阿达木单抗）。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

生物制剂的优先使用

Section titled “生物制剂的优先使用”

传统的阶梯疗法是先使用传统免疫抑制剂，但近年来，临床上越来越多地优先使用生物制剂。

一项国际调查显示，60.2%的专科医生曾先于传统药物使用生物制剂，其中91.0%是基于特定葡萄膜炎的诊断做出的判断1)。

阿达木单抗每周给药

Section titled “阿达木单抗每周给药”

对于标准隔周给药效果不佳的病例，正在研究每周给药方案。一项针对25名眼炎性疾病患者的回顾性病例系列显示，每周给药后6个月时56%（14/25名）和12个月时54%（13/24名）达到治疗成功。

在幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎中的应用

Section titled “在幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎中的应用”

生物制剂在幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎中的使用率呈上升趋势。

Cann等人（2018）报告称，2007年仅有11%的幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎患者使用抗TNF药物，但过去十年中生物制剂已得到更广泛的应用2)。据报道，儿童葡萄膜炎中27%至48%炎症控制不佳，20%出现不良事件2)。

阿达木单抗与甲氨蝶呤联合使用可将幼年特发性关节炎患者发生葡萄膜炎的风险降低至风险比0.093)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Branford JA, Bodaghi B, Barros Ferreira L, et al. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482-489. doi:10.1136/bjo-2024-326239.
  2. Cann M, Ramanan AV, Crawford A, Dick AD, Clarke SLN, Rashed F, Guly CM.. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):51. doi:10.1186/s12969-018-0266-5. PMID:30081917; PMCID:PMC6080499.
  3. Leinonen S. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmol. 2023;101(4):465-468. doi:10.1111/aos.15299. PMID:36458735.
  4. Nicolela Susanna F, Pavesio C. Blood-retinal barrier dysfunction in uveitis. Surv Ophthalmol. 2024.
  5. Bellur S, et al. Giant cell arteritis and the role of anti-drug antibodies in biologic therapy. Prog Retin Eye Res. 2025.

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