종양괴사인자(TNF) 억제제

한눈에 보는 포인트

TNF 억제제는 난치성 비감염성 포도막염에 사용되는 생물학적 제제입니다.
일본에서는 인플릭시맙(레미케이드®)이 베체트병에, 아달리무맙(휴미라®)이 비감염성 포도막염에 보험 적용을 받고 있습니다.
아달리무맙은 성인 및 소아의 비감염성 중간부, 후부, 전포도막염에 대해 세계 최초이자 유일하게 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 생물학적 제제입니다.
국제 조사에서 97.7%의 전문의가 아달리무맙을 1차 선택 생물학적 제제로 꼽았습니다¹⁾.
에타너셉트는 항체 제제와 달리 안구 염증에 대한 효과가 낮아 권장되지 않습니다.
투여 전 결핵 검사와 투여 중 전신 모니터링이 필수적입니다.
일본 안구염증학회가 TNF 억제제 사용에 관한 가이드라인을 제시하고 있습니다.

1. TNF 억제제란?

종양괴사인자(TNF) 억제제는 염증성 사이토카인인 TNF의 작용을 차단하는 생물학적 제제의 총칭입니다. 최근 난치성 비감염성 포도막염의 치료 옵션으로 빠르게 보급되었습니다.

세계 최초의 TNF 억제제는 인플릭시맙(1998년)이며, 에타너셉트(1998년), 아달리무맙(2002년)이 뒤를 이었습니다. 안구 염증성 질환에서 연구된 것은 주로 이 세 가지입니다. 골리무맙과 세르톨리주맙은 안구 염증에 대한 연구가 이루어지지 않았습니다.

일본에서는 2007년에 인플릭시맙이 난치성 베체트병 포도막염에 보험 등재되었습니다. 2016년에는 아달리무맙이 비감염성 포도막염에 대해 보험 등재되었습니다.

국제 포도막염 학회의 전문의 221명을 대상으로 한 조사에서, 98.6%가 아달리무맙을 생물학적 제제로 사용한 경험이 있으며, 97.7%가 1차 선택 생물학적 제제로 아달리무맙을 꼽았습니다¹⁾. 인플릭시맙 사용 경험은 79.6%였습니다¹⁾.

Q TNF 억제제는 몇 종류가 있나요?

현재 시장에는 5종류의 TNF 억제제(인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙)가 있습니다. 그러나 안구 염증성 질환에서 연구된 것은 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타너셉트의 세 가지입니다. 일본에서 안과 영역의 보험 적용을 받는 것은 인플릭시맙과 아달리무맙 두 가지입니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

TNF 억제제는 치료 약물이며, 특정 질환에 대한 것이 아닙니다. 이 섹션에서는 TNF 억제제의 적응증이 되는 포도막염의 임상 양상과 치료 효과 평가 지표에 대해 설명합니다.

적응증이 되는 포도막염의 증상

TNF 억제제가 적응증이 되는 비감염성 포도막염의 주요 증상은 다음과 같습니다.

시야 흐림: 유리체 혼탁이나 황반 부종에 동반하여 나타납니다.
시력 저하: 후포도막염 및 범포도막염에서 두드러집니다.
비문증: 유리체 내 염증 세포에 의한 것입니다.
충혈: 전포도막염에서 나타납니다.
안통: 전방 염증이 심한 경우 발생합니다.

임상 소견과 치료 효과 평가

TNF 억제제의 치료 효과는 다음 소견의 개선을 통해 평가됩니다.

전방 세포: 전방 내 염증 세포 수의 감소가 소염의 지표입니다.
유리체 혼탁: 혼탁의 개선이 후포도막염 및 범포도막염의 치료 반응을 반영합니다.
황반 부종: 낭포황반부종의 감소가 시기능 개선과 상관관계가 있습니다.
망막 혈관염: 혈관 누출의 소실이 베체트병 등에서 소염의 지표가 됩니다.

Branford 등(2025)의 국제 조사에서는 90% 이상의 전문의가 비감염성 포도막염의 백내장 수술 전에 최소 3개월의 소염 기간을 요구했습니다¹⁾. 이는 낭포황반부종의 위험이 염증 활동성에 의해 유의하게 증가하기 때문입니다.

3. 원인 및 위험 요인

TNF 억제제의 적응증이 되는 비감염성 포도막염은 자가면역 기전에 의해 발생합니다. TNF는 염증 캐스케이드의 중심 사이토카인이며, 다음과 같은 기전으로 안구 염증에 관여합니다:

다른 사이토카인 자극: TNF-α가 염증성 사이토카인 생성을 촉진합니다.
염증 세포 동원: 호중구와 림프구의 이동을 유도합니다.
혈관 투과성 변화: 혈액-망막 장벽의 파괴를 유발합니다.

TNF 억제제가 필요한 주요 질환은 다음과 같습니다:

베체트병: 일본에서는 인플릭시맙이 1차 치료제로 사용됩니다.
소아 특발성 관절염(JIA) 관련 포도막염: 아달리무맙이 널리 사용됩니다 ²⁾.
사르코이드증: 국제 조사에서 92.8%가 아달리무맙을 선택했습니다 ¹⁾.
Vogt-고야나기-하라다병: 92.3%가 아달리무맙을 1차 치료제로 선택했습니다 ¹⁾.
모양체 편평부염: 92.3%가 아달리무맙을 선택했습니다 ¹⁾.
HLA-B27 양성 포도막염: 96.4%가 아달리무맙을 선택했습니다 ¹⁾.

4. 진단 및 검사 방법

TNF 억제제 투여 전과 투여 중에 필요한 검사에 대해 설명합니다.

투여 전 선별검사

TNF 억제제는 면역 억제 작용이 있으므로 투여 전에 다음 선별검사가 필수입니다.

잠복 결핵 배제: 투베르쿨린 반응 검사 또는 인터페론 감마 유리 검사(QuantiFERON®)를 시행합니다. 활동성 결핵이 동반된 경우 투여가 금기입니다.
B형 간염 선별검사: HBs 항원, HBs 항체, HBc 항체를 확인합니다. 보균자 상태에서는 활동성 간염을 유발할 수 있습니다.
혈액 검사: 전혈구 계산(CBC), 생화학 검사, 간 기능 검사를 시행합니다.
뇌 MRI: 다발성 경화증이 의심되는 포도막염(특히 모양체 평면부염)에서 탈수초 병변을 배제하기 위해 MRI를 시행합니다.

국제 조사에서 모든 전문의(100%)가 투여 전 선별검사를 시행했으며, 혈액 생화학 검사 98.2%, 혈구 계산 93.7%, QuantiFERON 88.7%였습니다 ¹⁾.

투여 중 모니터링

투여 중에는 감염성 합병증과 약물 유효성 평가가 필수적입니다.

검사 항목	인플릭시맙	아달리무맙
CBC 및 생화학 검사	각 주입 시	6개월마다
간 기능	각 주입 시	6개월마다
ANA	필요 시	필요 시

다른 면역억제제를 병용하는 경우, 1~2개월마다 더 자주 모니터링해야 합니다.

비활동기 포도막염 환자는 6~12주마다 임상 평가 및 약물 독성 선별검사를 권장합니다¹⁾.

Q 결핵 검사가 필요한 이유는 무엇인가요?

TNF-α는 결핵균을 억제하는 육아종 형성에 중요한 역할을 합니다. TNF 억제제가 이 방어 기전을 손상시키면 잠복 결핵이 활동성 결핵으로 재활성화될 위험이 있습니다. 치료 전 선별검사와 필요 시 잠복 결핵 치료가 필수적입니다.

5. 표준 치료법

일본에서의 보험 적용 및 사용법

일본에서는 TNF 억제제 사용 시 시설 기준, 안과 전문의 자격, 일본 안염증학회 가입, e-러닝 수강이 강력히 권장됩니다.

인플릭시맙

적응증: 난치성 베체트병 포도막염 (2007년 보험 등재)

투여법: 5 mg/kg 정맥 점적 주입. 0주, 2주, 6주 유도 투여 후 8주 간격으로 유지.

특징: 키메라형 단일클론항체. 유리 TNF-α와 세포 표면 TNF-α 모두에 결합.

투여 경로: 정맥 점적 주입 (1.2 μm 이하 인라인 필터 사용, 2시간 이상 투여)

아달리무맙

적응증: 비감염성 포도막염 (2016년 보험 등재)

투여법: 초회 80 mg 피하 주사, 1주 후 40 mg, 이후 2주마다 40 mg.

특징: 완전 인간형 단일클론항체. 펜형 기기로 자가 주사 가능.

투여 경로: 피하 주사 (매회 다른 부위 권장)

아달리무맙의 적응증

아달리무맙의 좋은 적응증은 다음과 같습니다.

스테로이드 경구 투여에 저항하여 소염이 얻어지지 않는 증례
스테로이드 감량으로 포도막염이 재발하는 증례

VISUAL I 및 VISUAL II 임상시험은 활동성 또는 비활동성 비감염성 중간부, 후부 및 전포도막염에 대한 아달리무맙의 유효성을 확인했습니다¹⁾. SYCAMORE 임상시험은 소아 특발성 관절염 관련 포도막염에 대한 메토트렉세이트와의 병용 요법의 유효성을 입증했습니다¹⁾.

인플릭시맙의 적응증

일본은 베체트병의 난치성 포도막염에 대해 인플릭시맙을 세계 최초로 보험 적용한 국가이며, 많은 연구 결과가 보고되었습니다. 염증 발작 억제뿐만 아니라 삶의 질 향상 및 베체트병의 안외 증상 완화도 인정됩니다.

인플릭시맙은 기존 치료로 염증 발작이 충분히 억제되지 않는 경우, 또는 발병 초기에 심각한 시각 장애를 동반한 안저 소견이 나타난 경우에 도입됩니다.

전문가 패널 권장사항

안구 염증성 질환에 대한 TNF 억제제 사용에 관한 전문가 권장사항은 다음과 같습니다.

인플릭시맙과 아달리무맙은 베체트병의 안구 증상에 대한 1차 선택제로 고려할 수 있습니다.
소아 특발성 관절염 관련 포도막염의 2차 선택제로 고려할 수 있습니다.
항대사약물이나 칼시뉴린 억제제에 반응하지 않는 중증 후부 또는 전포도막염, HLA-B27 관련 포도막염, 공막염의 2차 선택제로 고려할 수 있습니다.
에타너셉트보다 인플릭시맙과 아달리무맙이 권장됩니다.

병용 요법

메토트렉세이트와 아달리무맙의 병용이 가장 많이 사용됩니다¹⁾. 국제 조사에서 병용 요법 시행자의 84.0%가 이 조합을 선택했습니다¹⁾. 병용의 의의는 다음과 같습니다.

항약물 항체(항이디오타입 항체) 생성 억제⁵⁾
치료 효과 증강
유효성 지속 기간 연장

에타너셉트에 대하여

에타너셉트는 TNF 수용체의 데코이형 융합 단백질로, 가용성 TNF에는 결합하지만 세포 표면 TNF에는 결합하지 못합니다. 이러한 약리학적 특성 차이로 인해 안구 염증 질환에 대한 효과는 단클론 항체 제제보다 낮습니다.

에타너셉트는 포도막염 발병 위험을 낮추지 않으며, 오히려 다른 TNF 억제제(인플릭시맙, 아달리무맙)보다 포도막염 발병 빈도가 높다는 보고가 있습니다³⁾⁴⁾. 이러한 역설적 반응은 사이토카인 불균형과 혈액-망막 장벽에 대한 이차적 영향 때문으로 생각됩니다⁴⁾.

Q 아달리무맙과 인플릭시맙 중 어느 것을 선택해야 합니까?

두 약제의 직접 비교 시험은 수행되지 않았습니다. 인플릭시맙은 정맥 주입이 필요하여 병원 방문이 필요하지만, 베체트병에 대한 오랜 경험이 있습니다. 아달리무맙은 자가 주사가 가능하여 편리성이 높고, 비감염성 포도막염에 대해 광범위한 보험 적용을 받습니다. 선택은 질환의 종류, 환자의 상황, 의사의 판단에 따릅니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

TNF-α의 역할

TNF-α는 급성기 염증에 관여하는 사이토카인의 일종으로, 포도막염의 활동성에 강하게 관여합니다. TNF 패밀리에는 TNF-α(구칭 TNF)가 포함되며, 다음 기전을 통해 면역 반응에 중요한 역할을 합니다.

사이토카인 자극: IL-1, IL-6 등의 하류 사이토카인 생산을 유도합니다.
염증 세포 동원: 호중구, 대식세포, 림프구의 이동을 촉진합니다.
혈관 투과성 증가: 혈액-망막 장벽(BRB)의 치밀 결합을 손상시켜 혈관 투과성을 증가시킵니다⁴⁾.
세포사멸 유도: 표적 세포에 프로그램된 세포 사멸을 유도합니다.

각 제제의 작용 기전 차이

단클론 항체

인플릭시맙: 키메라형(인간-마우스) 항TNF-α 단클론 항체. 유리 TNF-α와 세포 표면 TNF-α 모두에 결합합니다.

아달리무맙: 완전 인간형 항TNF-α 단클론 항체. 인플릭시맙과 마찬가지로 TNF-α에 높은 친화력으로 결합합니다.

융합 단백질

에타너셉트: TNF 수용체 P75의 데코이형 융합 단백질. 유리 TNF를 포착하지만 세포 표면 TNF에는 결합할 수 없습니다.

림포톡신 A 결합: 에타너셉트는 림포톡신 A(구 TNF-β)에도 결합합니다. 단클론 항체는 TNF-α에만 특이적으로 결합합니다.

에타너셉트가 단클론 항체 제제보다 안구 염증에 대해 열등한 기전으로, 세포 표면 TNF에 결합할 수 없는 것이 가장 중요한 요인으로 생각됩니다. 또한 에타너셉트가 사이토카인 균형을 교란하고 정상적인 면역 반응을 방해하여 역설적으로 포도막염을 유발할 가능성이 제시되었습니다⁴⁾.

항약물 항체 문제

인플릭시맙에 대한 항이디오타입 항체가 생성되면 시간이 지남에 따라 유효성이 감소합니다. 메토트렉세이트 또는 마이코페놀산 모페틸의 병용은 이 항체 생성을 감소시키거나 지연시킬 수 있습니다⁵⁾. 병용 요법을 견딜 수 없는 환자에서는 인플릭시맙 증량으로 대응되기도 합니다.

Q 에타너셉트가 포도막염을 악화시킬 수 있습니까?

에타너셉트는 다른 TNF 억제제에 비해 포도막염 발생 위험이 높다는 보고가 있습니다⁴⁾. 최근 증거에 따르면 에타너셉트는 안구 질환 예방에 효과가 낮지만 직접적인 원인 인자는 아닐 가능성이 높습니다. 안구 염증성 질환에는 단클론 항체 제제(인플릭시맙 또는 아달리무맙)가 권장됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

생물학적 제제의 선행 사용

기존의 단계적 접근법(step-ladder approach)에서는 전통적 면역억제제를 먼저 사용했지만, 최근에는 생물학적 제제를 먼저 사용하는 임상 현장이 증가하고 있습니다.

국제 조사에 따르면 전문의의 60.2%가 기존 약물보다 먼저 생물학적 제제를 사용한 경험이 있으며, 그중 91.0%는 특정 포도막염 진단에 기반한 판단이었습니다¹⁾.

아달리무맙 주 1회 투여

표준적인 격주 투여로 효과가 불충분한 증례에 대해 주 1회 투여가 검토되고 있습니다. 안구 염증 질환 환자 25명을 대상으로 한 후향적 증례 시리즈에서 주 1회 투여 시 6개월 시점에 56%(14/25명), 12개월 시점에 54%(13/24명)에서 치료 성공이 보고되었습니다.

소아 특발성 관절염 관련 포도막염으로의 확장

소아 특발성 관절염 관련 포도막염에서 생물학적 제제의 사용률은 증가 추세에 있습니다.

Cann 등(2018)은 2007년에는 소아 특발성 관절염 관련 포도막염의 11%에서 항TNF 제제가 사용되었지만, 지난 10년 동안 생물학적 제제가 더 널리 보급되었다고 보고했습니다²⁾. 소아 포도막염에서 27~48%가 염증 조절 불량이며, 20%에서 유해 사례가 발생한다는 보고가 있습니다²⁾.

아달리무맙과 메토트렉세이트 병용 요법은 소아 특발성 관절염 환자에서 포도막염 발병 위험을 위험비 0.09까지 낮춘다는 보고가 있습니다³⁾.

8. 참고문헌

Branford JA, et al. Systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis: real-world practice by uveitis experts—report of the International Study Group. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
Cann M, et al. Outcomes of non-infectious paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatric Rheumatology. 2018;16:51.
Leinonen ST, et al. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmol. 2022.
Nicolela Susanna F, Pavesio C. Blood-retinal barrier dysfunction in uveitis. Surv Ophthalmol. 2024.
Bellur S, et al. Giant cell arteritis and the role of anti-drug antibodies in biologic therapy. Prog Retin Eye Res. 2025.