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葡萄膜炎

腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是TNF抑制劑？

Section titled “1. 什麼是TNF抑制劑？”

腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑是一類阻斷發炎細胞激素TNF作用的生物製劑。近年來，它們迅速成為難治性非感染性葡萄膜炎的治療選擇。

首個TNF抑制劑是英夫利昔單抗（1998年），隨後是依那西普（1998年）和阿達木單抗（2002年）。這三種藥物是眼部發炎性疾病研究的主要藥物。戈利木單抗和賽妥珠單抗尚未進行眼部發炎的研究。

在日本，英夫利昔單抗於2007年被核准用於難治性貝西氏症葡萄膜炎。2016年，阿達木單抗被核准用於非感染性葡萄膜炎。

一項針對國際葡萄膜炎學會221名專家的調查顯示，98.6%的專家有使用阿達木單抗作為生物製劑的經驗，97.7%的專家將阿達木單抗列為首選生物製劑1)。英夫利昔單抗的使用經驗為79.6%1)。

Q TNF抑制劑有多少種？
A

目前市場上有五種TNF抑制劑（英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗）。但只有英夫利昔單抗、阿達木單抗和依那西普被研究用於眼部發炎性疾病。在日本，只有英夫利昔單抗和阿達木單抗在眼科領域有保險給付。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

TNF抑制劑是治療藥物，並非針對特定疾病。本節介紹TNF抑制劑適用的葡萄膜炎的臨床表現以及療效評估指標。

適用葡萄膜炎的症狀

Section titled “適用葡萄膜炎的症狀”

TNF抑制劑適用的非感染性葡萄膜炎的主要症狀如下。

  • 視物模糊：伴隨玻璃體混濁或黃斑水腫出現。
  • 視力下降：在後葡萄膜炎和全葡萄膜炎中顯著。
  • 飛蚊症：由玻璃體中的發炎細胞引起。
  • 眼睛紅：見於前葡萄膜炎。
  • 眼痛：當前房發炎嚴重時發生。

臨床表現與療效評估

Section titled “臨床表現與療效評估”

TNF抑制劑的治療效果透過以下發現的改善來評估。

  • 前房細胞：前房內發炎細胞數量的減少是發炎消退的指標。
  • 玻璃體混濁：混濁的改善反映後葡萄膜炎和全葡萄膜炎的治療反應。
  • 黃斑水腫：囊樣黃斑水腫的減輕與視功能的改善相關。
  • 視網膜血管炎：血管滲漏的消失是貝西氏症等發炎消退的指標。

Branford等人（2025）的國際調查顯示，超過90%的專家要求非感染性葡萄膜炎的白內障手術前至少要有3個月的發炎靜止期1)。這是因為發炎活動會顯著增加囊樣黃斑水腫的風險。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

適用TNF抑制劑治療的非感染性葡萄膜炎是由自體免疫機制引起的。TNF是發炎級聯反應的核心細胞因子，透過以下機制參與眼部發炎：

  • 刺激其他細胞因子：TNF-α促進發炎細胞因子的產生。
  • 募集發炎細胞：誘導嗜中性球和淋巴球的遷移。
  • 血管通透性改變：引起血-視網膜屏障的破壞。

需要TNF抑制劑的主要疾病如下：

  • 貝西氏症：在日本，英夫利昔單抗被用作一線治療。
  • 幼年型特發性關節炎（JIA）相關葡萄膜炎：阿達木單抗被廣泛使用2)。
  • 類肉瘤病：一項國際調查顯示，92.8%的患者選擇了阿達木單抗1)。
  • Vogt-小柳-原田病：92.3%的患者將阿達木單抗作為一線治療1)。
  • 睫狀體扁平部炎：92.3%的患者選擇了阿達木單抗1)。
  • HLA-B27陽性葡萄膜炎：96.4%的患者選擇了阿達木單抗1)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

本節描述TNF抑制劑治療前和治療期間所需的檢查。

治療前篩查

Section titled “治療前篩查”

由於TNF抑制劑具有免疫抑制作用，因此在給藥前必須進行以下篩查。

  • 排除潛伏性結核：進行結核菌素試驗或干擾素γ釋放試驗（QuantiFERON®）。合併活動性結核時禁用。
  • B型肝炎篩查：檢查HBs抗原、HBs抗體和HBc抗體。攜帶者狀態可能誘發活動性肝炎。
  • 血液檢查：進行全血細胞計數（CBC）、生化檢查和肝功能檢查。
  • 腦部MRI：對於懷疑與多發性硬化相關的葡萄膜炎（尤其是扁平部炎），進行MRI以排除脫髓鞘病變。

一項國際調查顯示，所有專科醫生（100%）均進行了治療前篩查，其中血液生化檢查98.2%、血常規93.7%、QuantiFERON 88.7% 1)。

治療期間監測

Section titled “治療期間監測”

治療期間，必須評估感染性併發症和藥物療效。

檢查項目英夫利西單抗阿達木單抗
全血細胞計數和生化檢查每次輸液時每6個月
肝功能每次輸液時每6個月
抗核抗體（ANA）視需要視需要

如果同時使用其他免疫抑制劑，則需要更頻繁的監測，每1至2個月一次。

對於非活動期葡萄膜炎患者，建議每6至12週進行一次臨床評估和藥物毒性篩查1)。

Q 為什麼需要進行結核檢查？
A

TNF-α在形成包裹結核分枝桿菌的肉芽腫中扮演重要角色。TNF抑制劑破壞此防禦機制時，潛伏性結核可能作為活動性結核復發。治療前的篩查和必要時對潛伏性結核的治療至關重要。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

日本的保險適用與使用方法

Section titled “日本的保險適用與使用方法”

在日本，使用TNF抑制劑時，強烈建議符合設施標準、具備眼科專科醫師資格、加入日本眼炎症學會並完成線上學習。

英夫利昔單抗

適應症：難治性貝西氏症葡萄膜炎（2007年納入健保）

用法：5 mg/kg靜脈滴注。第0、2、6週誘導給藥後，每8週維持一次。

特點：嵌合型單株抗體。同時結合游離TNF-α和細胞表面TNF-α。

給藥途徑：靜脈滴注（使用≤1.2 μm的線上過濾器，輸注時間至少2小時）

阿達木單抗

適應症：非感染性葡萄膜炎（2016年納入健保）

用法：首次皮下注射80 mg，1週後40 mg，之後每2週40 mg。

特點：全人源單株抗體。可使用筆型裝置自行注射。

給藥途徑：皮下注射（每次更換注射部位）

阿達木單抗的適應症

Section titled “阿達木單抗的適應症”

阿達木單抗的良好適應症如下：

  • 口服類固醇治療無法控制發炎的病例
  • 類固醇減量後葡萄膜炎復發的病例

VISUAL I和VISUAL II試驗證實了阿達木單抗對活動性或靜止期非感染性中間部、後部和全葡萄膜炎的有效性1)。SYCAMORE試驗顯示了阿達木單抗聯合甲氨蝶呤治療幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎的有效性1)。

英夫利西單抗的適應症

Section titled “英夫利西單抗的適應症”

日本是全球首個批准英夫利西單抗用於貝西氏症難治性葡萄膜炎的國家，已有許多研究報告。它不僅抑制炎症發作，還能改善生活品質並減輕貝西氏症的眼外症狀。

英夫利西單抗適用於現有治療無法充分抑制炎症發作的病例，或疾病早期出現伴有嚴重視力障礙的眼底病變時。

專家小組建議

Section titled “專家小組建議”

關於TNF抑制劑在眼發炎性疾病中使用的專家建議如下。

  1. 英夫利西單抗和阿達木單抗可考慮作為貝西氏症眼部症狀的第一線藥物。
  2. 它們可考慮作為幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎的第二線藥物。
  3. 它們可考慮作為對抗代謝藥或鈣調神經磷酸酶抑制劑無效的重度後部或全葡萄膜炎、HLA-B27相關葡萄膜炎和鞏膜炎的第二線藥物。
  4. 推薦英夫利西單抗和阿達木單抗優於依那西普。

聯合治療

Section titled “聯合治療”

甲氨蝶呤和阿達木單抗的聯合使用最為常見1)。一項國際調查顯示，84.0%接受聯合治療的患者選擇了該方案1)。聯合治療的意義如下。

  • 抑制抗藥物抗體（抗獨特型抗體）的產生5)
  • 增強治療效果
  • 延長療效持續時間

關於依那西普

Section titled “關於依那西普”

依那西普是一種TNF受體誘餌型融合蛋白，可與可溶性TNF結合，但不能與細胞表面TNF結合。由於這種藥理學差異，其對眼發炎性疾病的療效低於單株抗體藥物。

依那西普不能降低葡萄膜炎的發生風險，反而有報告指出其葡萄膜炎發生率高於其他TNF抑制劑（英夫利昔單抗、阿達木單抗）3)4)。這種矛盾反應被認為是由於細胞因子失衡和對血-視網膜屏障的次發影響所致4)。

Q 應選擇阿達木單抗還是英夫利昔單抗？
A

兩者之間沒有進行過直接比較試驗。英夫利昔單抗需要靜脈輸注，需到醫院，但在貝西氏症方面有長期使用經驗。阿達木單抗可自行注射，方便性高，且對非感染性葡萄膜炎有廣泛的健保給付。選擇取決於疾病類型、患者情況和醫師判斷。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

TNF-α的角色

Section titled “TNF-α的角色”

TNF-α是一種參與急性發炎的細胞激素，與葡萄膜炎的活動性密切相關。TNF家族包括TNF-α（原名TNF），透過以下機制在免疫反應中扮演重要角色。

  • 細胞激素刺激：誘導下游細胞激素如IL-1、IL-6的產生。
  • 發炎細胞動員：促進嗜中性球、巨噬細胞和淋巴球的遷移。
  • 血管通透性增加：破壞血-視網膜屏障（BRB）的緊密連接，增加血管通透性4)。
  • 誘導細胞凋亡：誘導標的細胞程式性死亡。

各製劑作用機制的差異

Section titled “各製劑作用機制的差異”

單株抗體

英夫利昔單抗：嵌合型（人-鼠）抗TNF-α單株抗體。與游離TNF-α和細胞表面TNF-α均結合。

阿達木單抗：完全人源化抗TNF-α單株抗體。與英夫利昔單抗類似，對TNF-α具有高親和力。

融合蛋白

依那西普：TNF受體P75的誘餌型融合蛋白。捕獲游離TNF，但不能結合細胞表面TNF。

淋巴毒素A結合：依那西普也能結合淋巴毒素A（原名TNF-β）。單株抗體僅特異性結合TNF-α。

依那西普在眼部發炎方面不如單株抗體的最重要因素是其無法結合細胞表面TNF。此外，有研究指出依那西普可能通過擾亂細胞激素平衡和干擾正常免疫反應，矛盾地誘發葡萄膜炎4)。

抗藥物抗體問題

Section titled “抗藥物抗體問題”

當產生針對英夫利昔單抗的抗獨特型抗體時，療效會隨時間下降。合併使用甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯可能減少或延遲這種抗體的產生5)。對於不能耐受合併治療的患者，可考慮增加英夫利昔單抗的劑量。

Q 依那西普會加重葡萄膜炎嗎？
A

據報導，與其他TNF抑制劑相比，依那西普發生葡萄膜炎的風險較高4)。最近的證據顯示，雖然依那西普預防眼病的效果較差，但不太可能是直接致病因素。對於眼發炎性疾病，建議使用單株抗體藥物（英夫利昔單抗或阿達木單抗）。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

生物製劑的優先使用

Section titled “生物製劑的優先使用”

傳統的階梯療法是先使用傳統免疫抑制劑，但近年來，臨床上越來越多地優先使用生物製劑。

一項國際調查顯示，60.2%的專科醫師曾先於傳統藥物使用生物製劑，其中91.0%是基於特定葡萄膜炎的診斷做出的判斷1)。

阿達木單抗每週給藥

Section titled “阿達木單抗每週給藥”

對於標準隔週給藥效果不佳的病例，正在研究每週給藥方案。一項針對25名眼炎性疾病患者的回顧性病例系列顯示，每週給藥後6個月時56%（14/25名）和12個月時54%（13/24名）達到治療成功。

在幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎中的應用

Section titled “在幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎中的應用”

生物製劑在幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎中的使用率呈上升趨勢。

Cann等人（2018）報告稱，2007年僅有11%的幼年特發性關節炎相關葡萄膜炎患者使用抗TNF藥物，但過去十年中生物製劑已得到更廣泛的應用2)。據報導，兒童葡萄膜炎中27%至48%炎症控制不佳，20%出現不良事件2)。

阿達木單抗與甲氨蝶呤聯合使用可將幼年特發性關節炎患者發生葡萄膜炎的風險降低至風險比0.093)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Branford JA, et al. Systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis: real-world practice by uveitis experts—report of the International Study Group. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
  2. Cann M, et al. Outcomes of non-infectious paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatric Rheumatology. 2018;16:51.
  3. Leinonen ST, et al. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmol. 2022.
  4. Nicolela Susanna F, Pavesio C. Blood-retinal barrier dysfunction in uveitis. Surv Ophthalmol. 2024.
  5. Bellur S, et al. Giant cell arteritis and the role of anti-drug antibodies in biologic therapy. Prog Retin Eye Res. 2025.

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