NF1的眼部所見
神經纖維瘤病
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是神經纖維瘤病？
Section titled “1. 什麼是神經纖維瘤病？”神經纖維瘤病（NF）是一種影響外胚層來源器官（中樞神經系統、皮膚和眼睛）的神經皮膚症候群（母斑症）。大致分為NF1和NF2兩型。
NF1（von Recklinghausen病）
Section titled “NF1（von Recklinghausen病）”NF1是最常見的類型。盛行率為1/3000～5000，呈體染色體顯性遺傳。致病基因NF1位於染色體17q11.2，編碼腫瘤抑制蛋白神經纖維蛋白。神經纖維蛋白調控包括Ras/RAF/MEK/ERK路徑和Akt/mTOR路徑在內的多條訊息傳導路徑，其功能喪失導致腫瘤形成1)。
約50%的患者因新生突變（de novo mutation）發病，無家族史1)。NF1的外顯率幾乎完全，但表現型個體差異很大。
NF2比NF1少見，盛行率約為1/25,000。致病基因NF2位於染色體22q12，編碼merlin蛋白。Merlin調節參與細胞增殖的下游訊息傳遞路徑，如PI3K和MAP激酶。
Q
NF1和NF2有何不同？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”NF1患者通常眼部症狀不明顯。Lisch結節本身無症狀。以下症狀可能促使患者就診眼科：
NF2以與前庭神經鞘瘤相關的症狀為主，如聽力下降、耳鳴、不穩感和眩暈。視力下降由白內障或視神經鞘腦膜瘤引起。
臨床所見（醫師檢查時確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的發現）”NF2的眼部表現
NF1的全身表現包括咖啡斑、腋窩/腹股溝雀斑樣色素沉著、皮膚神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤和骨病變（蝶骨缺損、脊柱側彎、假關節）。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”NF1和NF2均呈體染色體顯性遺傳。
- NF1：17q11.2的NF1基因功能喪失性突變。約50%為新發突變1)。神經纖維蛋白缺失導致Ras路徑持續活化，細胞增殖失控。
- NF2：22q12的NF2基因突變。由merlin功能喪失引起。
NF1相關的惡性腫瘤風險
Section titled “NF1相關的惡性腫瘤風險”NF1患者發生良性與惡性腫瘤的風險增加。
- 惡性周邊神經鞘瘤（MPNST）：約2%的NF1患者發生4)。主要途徑是叢狀神經纖維瘤的惡性轉化。快速增大或出現疼痛可能提示惡化。
- 幼年型粒單核細胞白血病（JMML）：NF1患者發生JMML的風險高出300-350倍2)。86.1%的JMML細胞中發現NF1雙等位基因失活2)。
- 視神經膠質瘤：15-20%的NF1患者合併此病。
在NF1中，神經纖維蛋白缺乏可導致血管壁梭形細胞增殖和平滑肌發育不良5)。已有血管狹窄、閉塞、動脈瘤、假性動脈瘤和動靜脈瘻管的報告。血管破裂是年輕NF1患者僅次於惡性腫瘤的第二大死因5)。
Q
NF1會遺傳嗎？對孩子有什麼影響？
A
NF1為體染色體顯性遺傳，患病父母傳給子女的機率為50%。但約半數病例為無家族史的新生突變（de novo）1)。外顯率接近100%，但症狀嚴重程度在家族內差異很大。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”NF1的診斷標準
Section titled “NF1的診斷標準”根據美國國家衛生研究院（NIH）的診斷標準，需要滿足以下7項中的2項或以上。
| 項目 | 內容 |
|---|---|
| 1 | 6個或以上咖啡牛奶斑 |
| 2 | 2個或以上神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤 |
| 3 | 腋窩或腹股溝區雀斑樣色素沉著 |
| 4 | 視神經膠質瘤 |
| 5 | 2個或以上Lisch結節 |
| 6 | 特徵性骨病變 |
| 7 | NF1的第一等親 |
咖啡牛奶斑的標準：青春期前直徑≥5毫米，青春期後直徑≥15毫米。約半數散發性NF1突變患者在1歲時不符合診斷標準，因此建議每年監測直至8歲左右1)。
日本皮膚科學會的診斷標準（2008年）也採用相同的7項標準。
NF2的診斷標準
Section titled “NF2的診斷標準”NF2的診斷需滿足以下任一條件：
- CT：評估眼眶內腫瘤。有助於確認視神經的圓柱狀腫大和眼眶骨缺損。
- MRI：最適合評估視神經膠質瘤。T1加權像呈低信號，Gd-DTPA增強後強化。腦部MRI顯示90%以上的NF1患者存在FASI（局部信號強度區域）8)。
- 視覺誘發電位（VEP）：用於檢測視神經損傷。
- Legius症候群：表現為咖啡牛奶斑和雀斑，但不產生神經纖維瘤。
- 努南症候群：伴隨身材矮小和先天性心臟病。
- 結節性硬化症：伴隨視網膜星狀神經膠細胞錯構瘤，但無Lisch結節。
Q
如果有咖啡牛奶斑，是否立即診斷為NF1？
A
僅有咖啡牛奶斑無法確診NF1。正常人也可能有1~3個咖啡牛奶斑1)。需要滿足NIH診斷標準7項中的至少2項，兒童期需透過反覆追蹤觀察評估。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”神經纖維瘤病尚無根治方法。基本原則是根據各器官症狀進行症狀治療和定期追蹤。
視神經膠質瘤
Section titled “視神經膠質瘤”- 如果局限於眼眶內視神經且無症狀，原則上定期影像學檢查（MRI）追蹤。
- 如果出現進行性視力障礙或侵犯視交叉，考慮化學治療（鉑類藥物+長春新鹼合併使用）。
- 手術切除有喪失視功能的高風險，適應症需謹慎判斷。對放射治療敏感性低。
- 近年來，有報告指出IMRT（強度調控放射治療）和伽瑪刀等立體定位放射治療有效。
眼眶和眼瞼病變
Section titled “眼眶和眼瞼病變”- 眼眶叢狀神經纖維瘤完全切除困難且易復發。根據視力障礙程度與手術損失比較決定治療方針。
- 進展期病例可能需要眼眶內容物剜除術。
- 對於NF1相關的先天性青光眼，已有報告植入Ahmed青光眼閥1)。
- 依照常規青光眼治療進行藥物及手術治療。
叢狀神經纖維瘤的藥物治療
Section titled “叢狀神經纖維瘤的藥物治療”- 司美替尼（selumetinib）：一種MEK抑制劑。2020年美國FDA核准用於患有症狀性、無法手術的叢狀神經纖維瘤之NF1兒童（2歲以上）。
- 米達美替尼（mirdametinib）：2025年3月FDA核准的第二種MEK抑制劑。適用於兒童及成人NF1患者。
神經纖維瘤的手術切除
Section titled “神經纖維瘤的手術切除”當外觀或生活品質受到顯著影響時考慮手術。手術切除及病理診斷為基本原則。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”NF1的分子機制
Section titled “NF1的分子機制”NF1基因產物神經纖維蛋白（neurofibromin）作為GTP酶活化蛋白（GAP）抑制Ras活性。NF1基因的功能喪失突變導致Ras/RAF/MEK/ERK級聯持續活化1)。這解釋了周邊神經鞘瘤和神經膠質瘤的形成傾向。
神經纖維蛋白也參與Akt/mTOR路徑和AC/cAMP路徑，多方面調控細胞增殖和分化1)。
眼部病變的發生機轉
Section titled “眼部病變的發生機轉”- Lisch結節：虹膜黑色素細胞過誤瘤。黑色素細胞過度增生形成結節。
- 視神經膠質瘤：視神經星狀細胞（膠質細胞）增殖形成的良性腫瘤（毛細胞型星狀細胞瘤）。15-20%的NF1患者發生，25-60%的視神經膠質瘤發生於NF1患者。
- 青光眼：叢狀神經纖維瘤阻塞房水流出通道被認為是原因之一。有先天性（單眼）和遲發型。
NF1血管病變的機轉
Section titled “NF1血管病變的機轉”神經纖維蛋白缺失導致血管壁平滑肌細胞中梭形細胞增殖以及中膜和內膜發育不良5)。這成為動脈瘤、假性動脈瘤和動靜脈瘻形成的基礎。血管壁脆弱使創傷後止血困難，可能導致致命性出血5)。
惡性轉化的機轉
Section titled “惡性轉化的機轉”叢狀神經纖維瘤向MPNST的惡性轉化被認為是由NF1基因的雙等位基因失活（二次打擊）觸發的4)8)。組織學上，H3K27me3（組蛋白H3離胺酸27三甲基化）的完全消失被認為有助於診斷MPNST4)。
Meyer等人（2023）的系統性回顧分析了177例NF1患者，發現JMML是最常見的白血病亞型，伴有NF1和幼年性黃色肉芽腫的患者JMML合併率更高（86.7% vs 55.1%，P=0.024）2)。在86.1%的病例中確認了JMML細胞中NF1的雙等位基因失活。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”MEK抑制劑的進展
Section titled “MEK抑制劑的進展”繼司美替尼（2020年FDA核准）之後，2025年3月，米達美替尼獲得FDA核准，用於治療患有無法手術的叢狀神經纖維瘤的NF1患者。MEK抑制劑已被證實具有腫瘤縮小效果，NF1的治療選擇正在擴大。
抗NGF抗體（他尼珠單抗）
Section titled “抗NGF抗體（他尼珠單抗）”在2024年後期的一項先導試驗中，抗NGF單株抗體他尼珠單抗被研究用於治療神經鞘瘤病引起的慢性疼痛。20名患者接受12週治療後，疼痛評分（VAS量表）降低了30%，且副作用極小。與SMARCB1或LZTR1突變相關的神經鞘瘤病目前尚無獲核准的治療方法，未來的發展值得關注。
中樞性巨細胞肉芽腫（CGCG）的治療
Section titled “中樞性巨細胞肉芽腫（CGCG）的治療”Barut等人（2024）報告了一名NF1患者下頷骨發生的中樞性巨細胞肉芽腫和神經纖維瘤的3年管理情況8)。對CGCG進行了階段性治療：保守切除→皮質類固醇骨內注射→牙槽突切除術，最終無復發。從CGCG病變中檢測到NF1基因的兩個失活突變，證實了NF1相關CGCG的腫瘤性質。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
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- Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
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- Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.