扁平型
結節性硬化症的眼科徵候
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 結節性硬化症的眼科徵象是什麼？
Section titled “1. 結節性硬化症的眼科徵象是什麼？”結節性硬化症（TSC）是一種以腫瘤抑制基因TSC1和TSC2體染色體顯性（顯性）突變為特徵的遺傳性疾病。又稱Bourneville-Pringle病，其經典三聯徵包括臉部血管纖維瘤（皮脂腺瘤）、癲癇和智力障礙。
1880年，Bourneville將具有多發腦硬化灶的屍檢病例中表現為癲癇和智力障礙的疾病命名為結節性硬化症。1890年，Pringle加入皮脂腺瘤，確立了疾病概念。然而，僅約29%的患者同時具備這三項特徵。
TSC的發生率估計為每5,000至10,000名新生兒中有1例2)。所有種族中男女發生率相等。約60%的病例由散發突變引起，40%為家族性體染色體顯性遺傳。日本的病人數估計為4,000至12,000人。
眼科徵象中最具代表性的是視網膜星狀細胞過誤瘤。約50%的TSC患者可見，25%為雙眼性。通常為非進行性，呈良性經過。
Q
結節性硬化症一定會遺傳嗎？
A
約60%的病例由散發突變（新發突變）引起，並非一定從父母遺傳。其餘40%為家族性體染色體顯性遺傳，但同一家系內表型差異很大。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”視網膜星狀細胞過誤瘤通常無症狀。大多在兒科或神經精神科轉診，或眼底健檢時偶然發現。
罕見情況下可能出現以下症狀：
- 視力下降：當視神經乳頭或黃斑部的病變增大時發生。
- 玻璃體出血：扁平型過誤瘤上的脆弱血管可能出血。
- 視野缺損：罕見情況下，大的過誤瘤對應位置可能出現弓形視野缺損。
如果SEGA導致阻塞性水腦症，可能出現頭痛加劇、噁心/嘔吐和一過性視覺障礙。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”視網膜過誤瘤
Section titled “視網膜過誤瘤”TSC中的視網膜過誤瘤主要分為三型。
多結節型
桑椹樣病變：表現為伴有鈣化的白色結節狀隆起。
好發部位：多見於後極部、視乳頭周圍及視乳頭上。
大小：0.5～4個視乳頭直徑。
注意：有時會被誤認為視乳頭玻璃膜疣。
移行型
其他眼部表現
Section titled “其他眼部表現”- 視神經過誤瘤：視神經表面發生星形細胞過誤瘤。表現為邊界不清的隆起視乳頭，需與視乳頭水腫鑑別。通常無症狀且非進行性，但罕見情況下會增大並導致視力下降。
- 視網膜脫色素斑：中周邊部可見脫色素的鑿孔樣病變。是TSC的次要標準之一。
- 眼前節表現：已報告有眼瞼血管纖維瘤、虹膜脫色素斑、虹膜/睫狀體過誤瘤，以及非典型性缺損（位於鼻下側以外的眼缺損）。
- 屈光異常：有報告指出與近視和散光的關聯增加，與遠視的關聯減少。
Q
視網膜過誤瘤會影響視力嗎？
A
通常不會導致視力下降。但視神經盤上的病變可能引起滲出性變化或播散，需注意。侵襲型極為罕見，但若增大可能導致失明。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”TSC由TSC1基因（9q34）或TSC2基因（16p13）的功能喪失性突變引起。
散發病例多由TSC2異常引起。TSC2突變比TSC1突變與癲癇、腎血管平滑肌脂肪瘤、SEGA和嚴重認知障礙的關聯更強。在眼科方面，TSC2突變也與更嚴重的視網膜表現相關。
視網膜過誤瘤由神經膠質星形細胞和血管的無序增殖引起。有中樞神經系統病變的患者，眼底病變也常多發。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”TSC的臨床診斷標準
Section titled “TSC的臨床診斷標準”2012年國際結節性硬化症共識小組建立的診斷標準如下所示。
確診需滿足以下任一條件：
主要標準和次要標準如下：
| 主要標準 | 次要標準 |
|---|---|
| 多發性視網膜過誤瘤 | 視網膜脫色素斑 |
| 面部血管纖維瘤≥3個 | 紙屑樣皮膚病變 |
| 室管膜下結節或SEGA | 牙釉質凹陷>3個 |
| 心臟橫紋肌瘤 | 多發性腎囊腫 |
多發性視網膜過誤瘤是TSC診斷的主要標準之一，眼科檢查在診斷中扮演重要角色。
- 裂隙燈顯微鏡和眼底檢查：評估眼前段和後段的發現。檢查虹膜脫色素斑和視網膜過誤瘤的存在。
- 眼底照相：用於評估視網膜過誤瘤隨時間的進展。
- 光學同調斷層掃描（OCT）：評估過誤瘤厚度和相關液體積聚。非鈣化型呈蟲蝕樣外觀，鈣化型呈桑椹樣外觀。
- B型超音波檢查：檢測多結節型過誤瘤的鈣化，表現為高回音伴後方陰影。
- 視野檢查：當懷疑視神經過誤瘤或SEGA導致視野缺損時進行。
- 神經影像學檢查（CT/MRI）：用於鑑別視神經過誤瘤和視乳頭水腫，以及評估SEGA。
鑑定TSC1或TSC2的致病性變異可確診2)。採用次世代定序（NGS）進行多基因面板分析。然而，10-25%的患者通過常規基因分析未檢測到突變，因此臨床標準仍然重要。
視網膜星狀細胞過誤瘤的鑑別診斷包括以下內容：
- 視網膜母細胞瘤：最重要的鑑別診斷。在兒童期，由於無鈣化、營養血管稀少和隆起平坦，鑑別相對容易，但桑椹狀隆起型可能難以鑑別。
- 後天性視網膜膠質增生：發生於無結節性硬化症的中老年人。是一種反應性病變，而非過誤瘤。
- 視網膜有髓神經纖維：作為白色視網膜病變需要鑑別。
- 視神經盤玻璃膜疣：需要與多結節型過誤瘤進行鑑別。
Q
結節性硬化症的眼科檢查應該多久進行一次？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”視網膜過誤瘤的管理
Section titled “視網膜過誤瘤的管理”視網膜過誤瘤通常沒有生長趨勢，無需治療。觀察是基本原則。
眼部表現的治療適應症僅限於以下情況：
- 合併視網膜血管異常：對於合併動脈瘤樣血管擴張或動靜脈畸形的病例，由於可能導致玻璃體出血、增殖性玻璃體視網膜病變或視網膜剝離，需進行預防性光凝治療。
- 侵襲型過誤瘤：對於顯示進行性增殖的病例，考慮手術或雷射治療。有報導稱玻璃體內注射貝伐珠單抗有效，但也有最終需要眼球摘除的病例。
TSC的全身治療通過多學科協作進行。
- 抗癲癇藥物：藥物控制癲癇發作很重要。氨己烯酸用於嬰兒點頭痙攣，但有報導稱在52%的成人TSC患者和34%的兒童中引起周邊視野狹窄。
- mTOR抑制劑（依維莫司）：對縮小SEGA有效，適用於手術切除困難的情況1)。也用於腎血管平滑肌脂肪瘤。
- 手術治療：對於SEGA，完全切除是首選治療1)。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”TSC病理的核心是TSC1/TSC2基因產物——錯構瘤蛋白和結節蛋白複合體的功能障礙。
該複合體作為mTOR（雷帕黴素的機械靶點）信號通路的負調控因子發揮作用。正常情況下，錯構瘤蛋白穩定結節蛋白，結節蛋白作為Rheb-GTP酶的GTP酶激活蛋白，抑制mTORC1（mTOR複合體1）2)。
當TSC1或TSC2發生功能喪失突變時，會發生以下級聯反應：
- Rheb-GTP積累：結節蛋白的GTP酶激活功能喪失，導致Rheb-GTP積累。
- mTORC1持續激活：下游p70 S6激酶和4E-BP1被磷酸化。
- 細胞增殖增強：發生不受抑制的細胞增殖，全身形成錯構瘤。
- VEGF增加：mTOR持續激活導致血管內皮生長因子增加，促進腫瘤生長。
視網膜錯構瘤是由神經纖維層中的膠質星形細胞和血管網絡形成的。隨著病變發展，會出現不同程度的鈣化。
Knudson的「二次打擊假說」解釋了表型多樣性。第一次打擊是TSC1/TSC2的既有突變，當同一基因內發生第二次打擊導致雜合性缺失時，就會發生腫瘤。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”mTOR抑制劑與放射療法併用於SEGA
Section titled “mTOR抑制劑與放射療法併用於SEGA”Kamel等人（2024）報告一例40歲女性雙側SEGA患者，接受分割立體定向放射治療（60 Gy，分30次），約8年內腫瘤體積縮小72-82% 1)。隨後為治療腎血管平滑肌脂肪瘤開始使用everolimus（2.5 mg/天），SEGA殘餘腫瘤體積進一步縮小，最終降至原始體積的10%以下。提示放射治療與mTOR抑制劑具有相加效應。
歷史上認為SEGA對放射治療無效，但本報告提示分割立體定向放射治療的有效性。everolimus使腫瘤縮小後進行放射治療，可因照射體積減小而減少副作用，並提出了防止停藥後腫瘤再增大的聯合治療策略 1)。
針對TSC和mTOR路徑的新型治療
Section titled “針對TSC和mTOR路徑的新型治療”Jurca等人（2023）在一例帶有TSC1基因突變（外顯子13，c.1270A>T）的33歲女性患者的病例報告中提出，第2型糖尿病治療藥物metformin可能通過抑制mTOR路徑，對TSC相關腫瘤進展和癲癇發作產生有益效果 2)。
TSC與PI3K/AKT/mTOR信號路徑的關係是探索新治療標靶的重要研究課題 2)。mTOR路徑也參與胰島素敏感性和糖代謝的調節，其與代謝疾病的關係也備受關注。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Kamel R, Van den Berge D. Radiotherapy for subependymal giant cell astrocytoma: time to challenge a historical ban? A case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2024;18:330.
- Jurca CM, Kozma K, Petchesi CD, Zaha DC, Magyar I, Munteanu M, et al. Tuberous sclerosis, type II diabetes mellitus and the PI3K/AKT/mTOR signaling pathways—case report and literature review. Genes. 2023;14:433.
- Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, Bissler J, Darling TN, de Vries PJ, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. PMID: 34399110.