La sclerosi tuberosa (tuberous sclerosis complex; TSC) è una malattia genetica caratterizzata da mutazioni autosomiche dominanti dei geni oncosoppressori TSC1 e TSC2. Chiamata anche malattia di Bourneville-Pringle, la sua triade classica comprende angiofibromi facciali (adenoma sebaceo), epilessia e disabilità intellettiva.
Nel 1880, Bourneville denominò sclerosi tuberosa una malattia con multiple aree di sclerosi cerebrale in casi autoptici con epilessia e disabilità intellettiva. Nel 1890, Pringle aggiunse l’adenoma sebaceo, stabilendo il concetto di malattia. Tuttavia, questa triade è completa solo in circa il 29% dei pazienti.
L’incidenza della TSC è stimata in 1 su 5.000-10.000 nati2). Colpisce allo stesso modo maschi e femmine di tutte le etnie. Circa il 60% dei casi è dovuto a mutazioni sporadiche, il 40% è familiare a trasmissione autosomica dominante. In Giappone, il numero di pazienti è stimato tra 4.000 e 12.000.
Il segno oftalmologico più caratteristico è l’amartoma retinico a cellule astrocitarie. È presente in circa il 50% dei pazienti con TSC ed è bilaterale nel 25% dei casi. Di solito è non progressivo e benigno.
Circa il 60% dei casi è dovuto a mutazioni sporadiche (nuove mutazioni) e non è necessariamente ereditato dai genitori. Il restante 40% circa è familiare a trasmissione autosomica dominante, ma all’interno della stessa famiglia si osserva una grande variabilità fenotipica.
L’astrocitoma retinico a cellule stellate è spesso asintomatico. Di solito viene scoperto incidentalmente durante una visita pediatrica o neuropsichiatrica, o in un esame del fondo oculare di routine.
Raramente compaiono i seguenti sintomi:
In caso di idrocefalo ostruttivo da SEGA, compaiono cefalea in peggioramento, nausea/vomito e disturbi visivi transitori.
Nella TSC, gli amartomi retinici sono classificati principalmente in tre tipi.
Tipo piatto
Tipo più frequente: il più comune nei pazienti con TSC.
Aspetto: grigio chiaro o giallo, traslucido, a bordi netti. Assenza di calcificazione.
Sede preferita: situato all’estremità temporale dell’arcata vascolare, con vasi che diventano indistinti, il che è un indizio.
Complicanze: I vasi ricoperti sono fragili e soggetti a emorragia vitreale.
Tipo multinodulare
Lesione a mora: Rilievo nodulare bianco con calcificazioni.
Sedi preferenziali: Polo posteriore, regione peripapillare e sulla papilla ottica.
Dimensioni: 0,5–4 diametri papillari.
Nota: Può essere confuso con le drusen della papilla ottica.
Tipo di transizione
Frequenza: Presente nel 9–12% dei pazienti con TSC.
Caratteristiche: Combina le caratteristiche del tipo piatto e di quello multinodulare.
Aspetto: Base piatta e traslucida, centro nodulare e calcificato.
Di solito non causano una riduzione della vista. Tuttavia, le lesioni della papilla ottica possono causare alterazioni essudative o disseminazione, richiedendo attenzione. La forma invasiva è estremamente rara, ma se progredisce può portare alla cecità.
La TSC è causata da mutazioni con perdita di funzione del gene TSC1 (9q34) o TSC2 (16p13).
I casi sporadici sono per lo più dovuti ad anomalie di TSC2. Le mutazioni TSC2 sono più fortemente associate a epilessia, angiomiolipomi renali, SEGA e gravi deficit cognitivi rispetto alle mutazioni TSC1. Dal punto di vista oftalmologico, anche le mutazioni TSC2 correlano con reperti retinici più gravi.
Gli amartomi retinici derivano da una proliferazione disordinata di astrociti gliali e vasi sanguigni. I pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale tendono ad avere lesioni più numerose anche al fondo oculare.
I criteri diagnostici stabiliti dal Gruppo di Consenso Internazionale sulla Sclerosi Tuberosa nel 2012 sono riportati di seguito.
Per una diagnosi definitiva è necessario soddisfare uno dei seguenti criteri.
I principali criteri maggiori e minori sono i seguenti.
| Criteri maggiori | Criteri minori |
|---|---|
| Amartomi retinici multipli | Macchie retiniche di depigmentazione |
| ≥ 3 angiofibromi facciali | Lesioni cutanee a coriandoli |
| Noduli subependimali / SEGA | > 3 fossette dello smalto dentale |
| Rabdomioma cardiaco | Cisti renali multiple |
L’amartoma retinico multiplo è uno dei criteri maggiori per la diagnosi di TSC e l’esame oftalmologico svolge un ruolo importante nella diagnosi.
L’identificazione di una mutazione patogena in TSC1 o TSC2 consente una diagnosi definitiva2). Viene eseguita un’analisi con pannello multigenico utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS). Tuttavia, nel 10-25% dei pazienti non viene rilevata alcuna mutazione con l’analisi genetica convenzionale, quindi i criteri clinici svolgono un ruolo importante.
La diagnosi differenziale dell’amartoma retinico astrocitario include quanto segue.
In caso di diagnosi di TSC, si raccomanda un esame periodico del fondo oculare. La progressione degli amartomi retinici è generalmente lenta, ma le lesioni della papilla ottica o le forme invasive possono raramente aumentare di dimensioni, quindi è importante una valutazione longitudinale. Nei pazienti con SEGA è necessaria anche l’attenzione alle «complicanze neuro-oftalmologiche».
Gli amartomi retinici di solito non mostrano tendenza all’accrescimento e non richiedono trattamento. L’osservazione è la regola.
Le indicazioni al trattamento per i reperti oculari sono limitate ai seguenti casi:
Il trattamento sistemico della TSC è multidisciplinare.
Il centro della patologia della TSC è la disfunzione del complesso formato da amartina e tuberina, prodotti dei geni TSC1/TSC2.
Questo complesso funge da regolatore negativo della via di segnalazione mTOR (mechanistic target of rapamycin). Normalmente, l’amartina stabilizza la tuberina, e la tuberina agisce come proteina attivatrice della GTPasi per Rheb-GTPasi, inibendo mTORC1 (complesso mTOR 1) 2).
Quando si verifica una mutazione con perdita di funzione in TSC1 o TSC2, si verifica la seguente cascata:
Gli amartomi retinici sono formati da una rete di cellule gliali e vasi sanguigni nello strato delle fibre nervose. Con lo sviluppo della lesione, si verifica calcificazione in vari gradi.
L’«ipotesi dei due colpi» di Knudson spiega la diversità fenotipica. Il primo colpo è una mutazione preesistente in TSC1/TSC2, e quando il secondo colpo si verifica nello stesso gene, portando alla perdita di eterozigosi, si sviluppa un tumore.
Kamel et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 40 anni con SEGA bilaterali, trattata con radioterapia stereotassica frazionata (60 Gy in 30 frazioni), con una riduzione del volume tumorale del 72-82% in circa 8 anni1). Successivamente, è stato iniziato everolimus (2,5 mg/die) per il trattamento di un angiomiolipoma renale, con un’ulteriore riduzione del volume del tumore residuo di SEGA, fino a meno del 10% del volume originale. È stato suggerito un effetto additivo della radioterapia e degli inibitori di mTOR.
Storicamente, la radioterapia per SEGA era considerata inefficace, ma questo rapporto suggerisce l’efficacia della radioterapia stereotassica frazionata. La radioterapia dopo la riduzione tumorale con everolimus potrebbe ridurre gli effetti collaterali grazie al minor volume di irradiazione, ed è stata proposta una strategia combinata per prevenire la ricrescita dopo la sospensione del farmaco1).
Jurca et al. (2023) hanno suggerito, in un case report di una paziente di 33 anni con mutazione del gene TSC1 (esone 13, c.1270A>T), che la metformina, un farmaco per il diabete di tipo 2, inibendo la via mTOR, potrebbe avere effetti benefici sulla progressione dei tumori associati a TSC e sulle crisi epilettiche2).
Il legame tra TSC e la via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR è un importante tema di ricerca nell’esplorazione di nuovi bersagli terapeutici2). La via mTOR è coinvolta anche nella regolazione della sensibilità all’insulina e del metabolismo del glucosio, e la sua associazione con le malattie metaboliche è di interesse.
