Bệnh xơ cứng củ (tuberous sclerosis complex; TSC) là một bệnh di truyền đặc trưng bởi đột biến gen trội trên nhiễm sắc thể thường của các gen ức chế khối u TSC1 và TSC2. Còn được gọi là bệnh Bourneville-Pringle, với bộ ba kinh điển gồm u xơ mạch mặt (u tuyến bã), động kinh và thiểu năng trí tuệ.
Năm 1880, Bourneville đã đặt tên là bệnh xơ cứng củ cho các trường hợp tử thi có nhiều ổ xơ cứng não kèm động kinh và thiểu năng trí tuệ. Năm 1890, Pringle đã bổ sung u tuyến bã và thiết lập khái niệm bệnh. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 29% bệnh nhân có đủ cả ba triệu chứng này.
Tỷ lệ mắc TSC ước tính khoảng 1 trên 5.000–10.000 ca sinh sống2). Bệnh xảy ra ở cả hai giới với tỷ lệ ngang nhau ở mọi chủng tộc. Khoảng 60% trường hợp là do đột biến lẻ tẻ, 40% là di truyền trội nhiễm sắc thể thường có tính gia đình. Tại Nhật Bản, số bệnh nhân ước tính từ 4.000 đến 12.000 người.
Về dấu hiệu nhãn khoa, u tế bào hình sao ở võng mạc là điển hình nhất. Khoảng 50% bệnh nhân TSC có biểu hiện này, và 25% trong số đó có biểu hiện ở cả hai mắt. Thông thường, u này lành tính, không tiến triển và có diễn biến tốt.
Khoảng 60% trường hợp là do đột biến lẻ tẻ (đột biến mới) và không nhất thiết di truyền từ cha mẹ. Khoảng 40% còn lại là di truyền trội nhiễm sắc thể thường có tính gia đình, nhưng biểu hiện kiểu hình có thể khác biệt lớn ngay trong cùng một gia đình.
U tế bào hình sao võng mạc thường không có triệu chứng. Hầu hết được phát hiện tình cờ qua giới thiệu từ khoa nhi hoặc tâm thần kinh, hoặc trong quá trình khám đáy mắt định kỳ.
Hiếm khi xuất hiện các triệu chứng sau đây.
Khi xảy ra não úng thủy tắc nghẽn do SEGA, sẽ xuất hiện đau đầu nặng hơn, buồn nôn/nôn mửa, và rối loạn thị giác thoáng qua.
U mỡ võng mạc trong TSC được phân loại chủ yếu thành 3 loại.
Loại phẳng
Loại phổ biến nhất: Gặp nhiều nhất ở bệnh nhân TSC.
Hình dạng: Màu xám nhạt đến vàng, trong mờ, ranh giới rõ. Không có vôi hóa.
Vị trí thường gặp: Ở đầu thái dương của cung mạch, mạch máu trở nên mờ là dấu hiệu nhận biết.
Biến chứng: Các mạch máu bị bao phủ rất mỏng manh, dễ gây xuất huyết dịch kính.
Dạng đa nốt
Tổn thương dạng quả dâu tằm: Biểu hiện dưới dạng các nốt lồi màu trắng kèm vôi hóa.
Vị trí thường gặp: Vùng cực sau, quanh gai thị, và trên gai thị.
Kích thước: 0,5–4 đường kính gai thị.
Lưu ý: Có thể bị nhầm với drusen gai thị.
Dạng chuyển tiếp
Tần suất: Gặp ở 9–12% bệnh nhân TSC.
Đặc điểm: Kết hợp cả đặc điểm của dạng phẳng và dạng đa nốt.
Hình dạng bên ngoài: Phần đáy phẳng và trong mờ, phần trung tâm có dạng nốt và vôi hóa.
Thông thường không gây giảm thị lực. Tuy nhiên, tổn thương trên gai thị có thể gây ra biến đổi tiết dịch hoặc lan tỏa, cần chú ý. Thể xâm lấn rất hiếm gặp, nhưng nếu phát triển có thể dẫn đến mù lòa.
TSC phát sinh do đột biến mất chức năng của gen TSC1 (9q34) hoặc gen TSC2 (16p13).
Trong các trường hợp lẻ tẻ, phần lớn là do bất thường của TSC2. Đột biến TSC2 có liên quan chặt chẽ hơn đến động kinh, u mỡ mạch thận, SEGA và suy giảm nhận thức nghiêm trọng so với đột biến TSC1. Về mặt nhãn khoa, đột biến TSC2 cũng tương quan với các phát hiện võng mạc nghiêm trọng hơn.
U mô thừa võng mạc phát sinh do sự tăng sinh vô tổ chức của các tế bào hình sao thần kinh đệm và mạch máu. Ở những trường hợp có tổn thương thần kinh trung ương, tổn thương đáy mắt cũng có xu hướng xuất hiện nhiều.
Dưới đây là tiêu chuẩn chẩn đoán được Nhóm đồng thuận quốc tế về xơ cứng củ thiết lập năm 2012.
Để chẩn đoán xác định, cần đáp ứng một trong các tiêu chí sau.
Các tiêu chuẩn chính và phụ chính như sau.
| Tiêu chuẩn chính | Tiêu chuẩn phụ |
|---|---|
| U mô thần kinh đệm võng mạc đa ổ | Đốm giảm sắc tố võng mạc |
| U xơ mạch mặt ≥ 3 cái | Tổn thương da dạng confetti |
| Nốt dưới màng nội thất / SEGA | Hơn 3 lõm men răng |
| U cơ tim | Nhiều nang thận |
U màng thần kinh đệm võng mạc nhiều ổ là một trong những tiêu chuẩn chính để chẩn đoán TSC, và khám mắt đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán.
Việc xác định đột biến gây bệnh ở TSC1 hoặc TSC2 có thể chẩn đoán xác định2). Phân tích bảng gen đa gen sử dụng giải trình tự thế hệ mới (NGS) được thực hiện. Tuy nhiên, ở 10–25% bệnh nhân, đột biến không được phát hiện bằng phân tích di truyền thông thường, do đó vai trò của tiêu chuẩn lâm sàng rất quan trọng.
Chẩn đoán phân biệt u tế bào hình sao võng mạc bao gồm:
Khi được chẩn đoán TSC, nên khám đáy mắt định kỳ. Sự tiến triển của u hamartoma võng mạc thường chậm, nhưng các tổn thương trên đĩa thị giác hoặc dạng xâm lấn hiếm khi to ra, do đó đánh giá theo thời gian rất quan trọng. Ở bệnh nhân có SEGA, cần chú ý đến “biến chứng thần kinh nhãn khoa”.
U màng đệm thường không có xu hướng phát triển và không cần điều trị. Theo dõi là chính.
Chỉ định điều trị cho các biểu hiện ở mắt chỉ giới hạn trong các trường hợp sau:
Điều trị toàn thân cho TSC được thực hiện với sự phối hợp đa chuyên khoa.
Trung tâm của bệnh lý TSC là sự rối loạn chức năng của phức hợp hamartin và tuberin, là sản phẩm của gen TSC1/TSC2.
Phức hợp này hoạt động như một yếu tố điều hòa âm tính của con đường tín hiệu mTOR (mechanistic target of rapamycin). Bình thường, hamartin ổn định tuberin, và tuberin hoạt động như một protein hoạt hóa GTPase đối với Rheb-GTPase, ức chế mTORC1 (phức hợp mTOR 1)2).
Khi đột biến mất chức năng xảy ra ở TSC1 hoặc TSC2, dòng thác sau đây sẽ diễn ra:
Hamartoma võng mạc là sự hình thành mạng lưới tế bào thần kinh đệm và mạch máu trong lớp sợi thần kinh. Khi tổn thương phát triển, vôi hóa xảy ra ở các mức độ khác nhau.
Giả thuyết “hai cú đánh” của Knudson giải thích sự đa dạng về kiểu hình. Cú đánh đầu tiên là đột biến có sẵn của TSC1/TSC2, và khi cú đánh thứ hai xảy ra trong cùng một gen dẫn đến mất tính dị hợp tử, khối u sẽ phát triển.
Kamel và cộng sự (2024) đã báo cáo trường hợp một phụ nữ 40 tuổi mắc SEGA hai bên, được điều trị bằng xạ trị định vị phân đoạn (60 Gy, 30 phân đoạn), giúp giảm 72–82% thể tích khối u trong khoảng 8 năm1). Sau đó, bệnh nhân được bắt đầu dùng everolimus (2,5 mg/ngày) để điều trị u mỡ cơ mạch thận, thể tích khối u SEGA còn lại tiếp tục giảm, cuối cùng còn dưới 10% thể tích ban đầu. Điều này gợi ý tác dụng cộng hợp giữa xạ trị và thuốc ức chế mTOR.
Xạ trị đối với SEGA trước đây được cho là không hiệu quả, nhưng báo cáo này cho thấy tiềm năng của xạ trị định vị phân đoạn. Xạ trị sau khi thu nhỏ khối u bằng everolimus có thể giảm tác dụng phụ nhờ thể tích chiếu xạ nhỏ hơn, và chiến lược kết hợp này được đề xuất để ngăn ngừa tái phát sau khi ngừng thuốc1).
Jurca và cộng sự (2023), trong báo cáo ca bệnh về một bệnh nhân nữ 33 tuổi có đột biến gen TSC1 (exon 13, c.1270A>T), đã gợi ý rằng metformin, một thuốc điều trị đái tháo đường type 2, có thể mang lại lợi ích cho sự tiến triển của khối u liên quan đến TSC và cơn động kinh thông qua ức chế con đường mTOR2).
Mối liên quan giữa TSC và con đường tín hiệu PI3K/AKT/mTOR là một chủ đề nghiên cứu quan trọng trong việc tìm kiếm các mục tiêu điều trị mới2). Con đường mTOR cũng tham gia vào điều hòa độ nhạy insulin và chuyển hóa glucose, do đó mối liên hệ với các bệnh chuyển hóa cũng được chú ý.
