التصلب الحدبي (tuberous sclerosis complex; TSC) هو مرض وراثي يتميز بطفرات سائدة في الجينات الكابتة للورم TSC1 وTSC2. يُعرف أيضًا بمرض بورنفيل-برينجل، وتتمثل ثلاثيته الكلاسيكية في الورم الوعائي الليفي الوجهي (الورم الغدي الدهني)، والصرع، والإعاقة الذهنية.
في عام 1880، أطلق بورنفيل اسم التصلب الحدبي على مرض يتميز بتصلبات دماغية متعددة مع صرع وإعاقة ذهنية في حالات تشريح الجثث. وفي عام 1890، أضاف برينجل الورم الغدي الدهني لتكتمل الفكرة المرضية. ومع ذلك، فإن هذه الثلاثية لا تتوفر إلا في حوالي 29% من المرضى.
يقدر معدل حدوث التصلب الحدبي (TSC) بحالة واحدة لكل 5000 إلى 10000 ولادة 2). يصيب الذكور والإناث بالتساوي في جميع الأعراق. حوالي 60% من الحالات ناتجة عن طفرات متفرقة، و40% منها وراثية جسمية سائدة. يقدر عدد المرضى في اليابان بين 4000 و12000 شخص.
أكثر العلامات العينية شيوعًا هي الورم العقدي النجمي الشبكي. يوجد في حوالي 50% من مرضى التصلب الحدبي، ويكون ثنائي الجانب في 25% من الحالات. عادة ما يكون غير تقدمي ويسير بشكل حميد.
حوالي 60% من الحالات ناتجة عن طفرات متفرقة (طفرات جديدة)، وليست بالضرورة موروثة من الوالدين. أما الـ 40% المتبقية فهي وراثية سائدة جسمية، ولكن هناك تباين كبير في النمط الظاهري داخل نفس العائلة.
غالبًا ما يكون الورم العابي النجمي الشبكي عديم الأعراض. يتم اكتشافه بالصدفة في معظم الحالات عن طريق الإحالة من أقسام طب الأطفال أو الطب النفسي العصبي، أو أثناء فحص قاع العين الروتيني.
نادرًا ما تظهر الأعراض التالية.
عند حدوث استسقاء الرأس الانسدادي الناتج عن ورم الخلايا النجمية تحت البطانية (SEGA)، تظهر أعراض مثل تفاقم الصداع والغثيان والقيء واضطرابات الرؤية العابرة.
يُصنف الورم العابي الشبكي في التصلب الحدبي (TSC) إلى ثلاثة أنواع رئيسية.
نوع مسطح
النوع الأكثر شيوعًا: الأكثر شيوعًا في مرضى التصلب الحدبي.
المظهر: رمادي فاتح إلى أصفر، شفاف، ذو حدود واضحة. يفتقر إلى التكلس.
الموقع المفضل: يقع في الطرف الصدغي للقوس الوعائي، ويعد عدم وضوح الأوعية علامة إرشادية.
المضاعفات: الأوعية الدموية المغطاة هشة وعرضة للنزف الزجاجي.
النوع متعدد العقيدات
آفة تشبه التوت: تظهر على شكل نتوءات عقيدية بيضاء مع تكلسات.
المواقع الشائعة: القطب الخلفي، حول القرص البصري، وفوق رأس العصب البصري.
الحجم: من 0.5 إلى 4 أضعاف قطر القرص البصري.
ملاحظة: قد يُخلط بينه وبين دروزن القرص البصري.
النوع الانتقالي
التكرار: يُلاحظ في 9-12% من مرضى التصلب الحدبي.
الخصائص: يجمع بين خصائص النوع المسطح والنوع متعدد العقيدات.
المظهر: القاعدة مسطحة وشفافة، بينما يكون المركز عقيديًا ومتكلسًا.
عادة لا يسبب انخفاض الرؤية. ومع ذلك، فإن الآفات الموجودة على رأس العصب البصري قد تؤدي إلى تغيرات نضحية أو انتشار، مما يستدعي الحذر. النوع الغازي نادر جدًا، لكنه قد يؤدي إلى العمى إذا زاد حجمه.
ينجم TSC عن طفرات فقدان الوظيفة في جين TSC1 (9q34) أو جين TSC2 (16p13).
في الحالات المتفرقة، تكون معظم الحالات ناتجة عن خلل في TSC2. ترتبط طفرات TSC2 بقوة أكبر بالصرع، والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي، والورم النجمي ذو الخلايا العملاقة تحت البطانية، والإعاقة الإدراكية الشديدة مقارنة بطفرات TSC1. من الناحية العينية، ترتبط طفرات TSC2 أيضًا بنتائج شبكية أكثر خطورة.
يحدث الورم العابي الشبكي بسبب التكاثر غير المنتظم للخلايا النجمية الدبقية والأوعية الدموية. في الحالات التي توجد فيها آفات في الجهاز العصبي المركزي، تميل الآفات إلى التعدد في قاع العين أيضًا.
فيما يلي معايير التشخيص التي وضعتها المجموعة الدولية لتوافق التصلب الحدبي في عام 2012.
لتأكيد التشخيص، يجب استيفاء أحد المعايير التالية.
المعايير الرئيسية والثانوية الرئيسية هي كما يلي:
| المعايير الرئيسية | المعايير الثانوية |
|---|---|
| ورم عديد في شبكية العين | بقع ناقصة الصباغ في الشبكية |
| ثلاثة أورام ليفية وعائية أو أكثر على الوجه | آفات جلدية شبيهة بالحلوى المبعثرة |
| العقيدات تحت البطانية / ورم الخلايا النجمية العملاق تحت البطانية | أكثر من 3 حفر في مينا الأسنان |
| ورم عضلي مخطّط قلبي | أكياس كلوية متعددة |
يُعد الورم العابي الشبكي المتعدد أحد المعايير الرئيسية لتشخيص التصلب الحدبي، ويلعب فحص العيون دورًا مهمًا في التشخيص.
يمكن تأكيد التشخيص عن طريق تحديد الطفرات الممرضة في TSC1 أو TSC2 2). يتم إجراء تحليل اللوحة الجينية متعددة الجينات باستخدام التسلسل من الجيل التالي (NGS). ومع ذلك، نظرًا لعدم اكتشاف الطفرات في 10-25% من المرضى باستخدام التحليل الجيني التقليدي، فإن دور المعايير السريرية مهم.
يشمل التشخيص التفريقي للورم الوعائي الشبكي النجمي ما يلي:
عند تشخيص التصلب الحدبي، يُوصى بإجراء فحص قاع العين بانتظام. عادةً ما يكون تقدم الورم العابي الشبكي بطيئًا، ولكن الآفات الموجودة على رأس العصب البصري أو النوع الغازي قد تتضخم نادرًا، لذا فإن التقييم الدوري مهم. في المرضى الذين يعانون من الورم النجمي العملاق تحت البطاني العصبي، يجب الانتباه إلى المضاعفات العصبية العينية.
عادةً لا يحتاج الورم العابي الشبكي إلى علاج نظرًا لعدم ميله للنمو. المتابعة هي الأساس.
يقتصر العلاج للعلامات العينية على الحالات التالية فقط.
يتم العلاج الجهازي لتصلب الحدبة (TSC) من خلال التعاون متعدد التخصصات.
يتمحور الفيزيولوجيا المرضية لـ TSC حول خلل وظيفي في مركب هامارتين وتوبيرين، وهما ناتجا جيني TSC1/TSC2.
يعمل هذا المركب كمنظم سلبي لمسار إشارات mTOR (الهدف الميكانيكي للرابامايسين). في الحالة الطبيعية، يعمل هامارتين على تثبيت توبيرين، ويعمل توبيرين كبروتين منشط لـ GTPase تجاه Rheb-GTPase، مما يثبط mTORC1 (مركب mTOR 1) 2).
عند حدوث طفرة فقدان وظيفة في TSC1 أو TSC2، يحدث التسلسل التالي:
الورم العابِر الشبكي هو تكوّن شبكة من الخلايا النجمية الدبقية والأوعية الدموية في طبقة الألياف العصبية. مع تطور الآفة، يحدث تكلس بدرجات متفاوتة.
تشرح فرضية “الضربتين” لكنودسون تنوع الأنماط الظاهرية. الضربة الأولى هي طفرة موجودة مسبقًا في TSC1/TSC2، وعند حدوث الضربة الثانية داخل نفس الجين مما يؤدي إلى فقدان التغايرية، يتكون الورم.
أبلغ Kamel وآخرون (2024) عن حالة امرأة تبلغ من العمر 40 عامًا مصابة بـ SEGA ثنائي الجانب، خضعت للعلاج الإشعاعي التجزيئي الموضعي (60 غراي، 30 جزءًا)، مما أدى إلى تقليص حجم الورم بنسبة 72-82٪ على مدى حوالي 8 سنوات1). بعد ذلك، بدأت العلاج بـ إيفيروليموس (2.5 ملغ/يوم) لعلاج الورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي، مما أدى إلى تقليص إضافي في حجم الورم المتبقي من SEGA، ليصل في النهاية إلى أقل من 10٪ من حجمه الأصلي. يُقترح تأثير إضافي للعلاج الإشعاعي ومثبطات mTOR.
على الرغم من أن العلاج الإشعاعي لـ SEGA كان يُعتبر تاريخيًا غير فعال، إلا أن هذا التقرير يشير إلى فعالية العلاج الإشعاعي التجزيئي الموضعي. يُتوقع أن يؤدي العلاج الإشعاعي بعد تقليص الورم بواسطة إيفيروليموس إلى تقليل الآثار الجانبية عن طريق تقليل حجم الإشعاع، وقد تم اقتراح استراتيجية مشتركة لمنع إعادة النمو بعد التوقف عن الدواء1).
أشارت تقارير حالة Jurca وآخرون (2023) إلى أن الميتفورمين، وهو دواء لعلاج داء السكري من النوع 2، قد يكون له تأثير مفيد على تطور الأورام المرتبطة بـ TSC ونوبات الصرع عن طريق تثبيط مسار mTOR لدى مريضة تبلغ من العمر 33 عامًا لديها طفرة في جين TSC1 (exon 13, c.1270A>T)2).
تُعد العلاقة بين TSC ومسار إشارات PI3K/AKT/mTOR موضوعًا بحثيًا مهمًا في استكشاف أهداف علاجية جديدة2). يشارك مسار mTOR أيضًا في تنظيم حساسية الأنسولين واستقلاب الجلوكوز، مما يلفت الانتباه إلى ارتباطه بالأمراض الاستقلابية.
