Туберозный склероз (tuberous sclerosis complex; TSC) — это генетическое заболевание, характеризующееся аутосомно-доминантными мутациями в генах-супрессорах опухолей TSC1 и TSC2. Также известное как болезнь Бурневилля-Прингла, его классическая триада включает ангиофибромы лица (аденома сальных желез), эпилепсию и умственную отсталость.
В 1880 году Бурневилль назвал туберозным склерозом заболевание с множественными очагами склероза мозга у пациентов с эпилепсией и умственной отсталостью на аутопсии. В 1890 году Прингл добавил аденому сальных желез, установив концепцию заболевания. Однако эта триада полностью встречается лишь примерно у 29% пациентов.
Заболеваемость TSC оценивается как 1 на 5 000–10 000 рождений2). Он поражает мужчин и женщин всех рас в равной степени. Около 60% случаев обусловлены спорадическими мутациями, 40% — семейные с аутосомно-доминантным наследованием. В Японии число пациентов оценивается в 4 000–12 000.
Наиболее характерным офтальмологическим признаком является ретинальная астроцитарная гамартома. Она встречается примерно у 50% пациентов с TSC и в 25% случаев бывает двусторонней. Обычно она непрогрессирующая и доброкачественная.
Около 60% случаев обусловлены спорадическими мутациями (новыми мутациями) и не обязательно наследуются от родителей. Остальные примерно 40% являются семейными с аутосомно-доминантным наследованием, но в одной семье наблюдается большая фенотипическая вариабельность.
Ретинальная астроцитома из звездчатых клеток часто протекает бессимптомно. Обычно она обнаруживается случайно при направлении от педиатра или психиатра, либо при профилактическом осмотре глазного дна.
Редко появляются следующие симптомы:
При обструктивной гидроцефалии, вызванной SEGA, появляются усиление головной боли, тошнота/рвота и преходящие зрительные нарушения.
При TSC ретинальные гамартомы в основном классифицируются на три типа.
Плоский тип
Самый частый тип: наиболее часто встречается у пациентов с TSC.
Внешний вид: бледно-серый до желтого, полупрозрачный, с четкими границами. Отсутствие кальцификации.
Излюбленная локализация: расположен на височном конце сосудистой дуги, сосуды становятся нечеткими, что служит подсказкой.
Осложнения: Покрытые сосуды хрупкие и склонны к кровоизлиянию в стекловидное тело.
Многоузловой тип
Поражение в виде тутовой ягоды: Белое узловатое возвышение с кальцификацией.
Излюбленная локализация: Задний полюс, перипапиллярная область и диск зрительного нерва.
Размер: 0,5–4 диаметра диска.
Примечание: Может быть ошибочно принят за друзы диска зрительного нерва.
Переходный тип
Частота: Наблюдается у 9–12% пациентов с ТСК.
Особенности: Сочетает признаки плоского и многоузлового типов.
Внешний вид: Основание плоское и полупрозрачное, центр узловатый и кальцифицированный.
Обычно они не являются причиной снижения зрения. Однако поражения диска зрительного нерва могут приводить к экссудативным изменениям или диссеминации, что требует внимания. Инвазивная форма крайне редка, но при прогрессировании может привести к слепоте.
TSC вызывается мутациями с потерей функции в гене TSC1 (9q34) или TSC2 (16p13).
Спорадические случаи в основном обусловлены аномалиями TSC2. Мутации TSC2 сильнее ассоциированы с эпилепсией, почечными ангиомиолипомами, SEGA и тяжелыми когнитивными нарушениями, чем мутации TSC1. Офтальмологически мутации TSC2 также коррелируют с более тяжелыми ретинальными находками.
Ретинальные гамартомы возникают вследствие неупорядоченной пролиферации глиальных астроцитов и сосудов. У пациентов с поражениями ЦНС наблюдается тенденция к множественным поражениям глазного дна.
Диагностические критерии, установленные Международной консенсусной группой по туберозному склерозу в 2012 году, приведены ниже.
Для окончательного диагноза необходимо выполнение одного из следующих условий.
Основные большие и малые критерии следующие.
| Большие критерии | Малые критерии |
|---|---|
| Множественные ретинальные гамартомы | Депигментированные пятна сетчатки |
| ≥ 3 лицевых ангиофибром | Поражения кожи в виде конфетти |
| Субэпендимальные узелки / SEGA | > 3 ямок эмали зубов |
| Рабдомиома сердца | Множественные кисты почек |
Множественные ретинальные гамартомы являются одним из больших критериев диагностики ТСК, и офтальмологическое обследование играет важную роль в диагностике.
Выявление патогенной мутации в TSC1 или TSC2 позволяет поставить окончательный диагноз2). Проводится мультигенный панельный анализ с использованием секвенирования нового поколения (NGS). Однако у 10–25% пациентов мутации не обнаруживаются при стандартном генетическом анализе, поэтому важную роль играют клинические критерии.
Дифференциальная диагностика ретинальной астроцитарной гамартомы включает следующее.
При диагностированном TSC рекомендуется регулярное исследование глазного дна. Прогрессирование ретинальных гамартом обычно медленное, но поражения диска зрительного нерва или инвазивные формы редко могут увеличиваться, поэтому важна динамическая оценка. У пациентов с SEGA также необходимо обращать внимание на «нейроофтальмологические осложнения».
Ретинальные гамартомы обычно не имеют тенденции к росту и не требуют лечения. Основой является наблюдение.
Показания к лечению глазных проявлений ограничены следующими случаями:
Системное лечение TSC проводится мультидисциплинарно.
В основе патологии ТС лежит дисфункция комплекса, образованного продуктами генов TSC1/TSC2 — гамартином и туберином.
Этот комплекс функционирует как негативный регулятор сигнального пути mTOR (mechanistic target of rapamycin). В норме гамартин стабилизирует туберин, а туберин действует как GTPase-активирующий белок для Rheb-GTPase, подавляя mTORC1 (комплекс mTOR 1) 2).
При возникновении мутации с потерей функции в TSC1 или TSC2 происходит следующий каскад:
Ретинальные гамартомы представляют собой сеть глиальных звездчатых клеток и кровеносных сосудов в слое нервных волокон. По мере развития поражения в различной степени происходит кальцификация.
«Гипотеза двух ударов» Кнудсона объясняет фенотипическое разнообразие. Первый удар — это уже существующая мутация в TSC1/TSC2, а когда второй удар происходит в том же гене, что приводит к потере гетерозиготности, возникает опухоль.
Kamel и соавт. (2024) сообщили о случае 40-летней женщины с двусторонними SEGA, которой была проведена фракционированная стереотаксическая лучевая терапия (60 Гр, 30 фракций), что привело к уменьшению объема опухоли на 72–82% в течение примерно 8 лет1). Впоследствии для лечения почечной ангиомиолипомы был начат эверолимус (2,5 мг/сут), что привело к дальнейшему уменьшению объема остаточной опухоли SEGA, в конечном итоге до менее 10% от исходного объема. Был предположен аддитивный эффект лучевой терапии и ингибиторов mTOR.
Исторически лучевая терапия при SEGA считалась неэффективной, но данное сообщение предполагает эффективность фракционированной стереотаксической лучевой терапии. Лучевая терапия после уменьшения опухоли эверолимусом может снизить побочные эффекты за счет уменьшения объема облучения, и была предложена комбинированная стратегия для предотвращения повторного роста после отмены препарата1).
Jurca и соавт. (2023) в отчете о случае 33-летней пациентки с мутацией гена TSC1 (экзон 13, c.1270A>T) предположили, что метформин, препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, подавляя путь mTOR, может оказывать благоприятное влияние на прогрессирование опухолей, связанных с TSC, и эпилептические припадки2).
Связь между TSC и сигнальным путем PI3K/AKT/mTOR является важной темой исследований в поиске новых терапевтических мишеней2). Путь mTOR также участвует в регуляции чувствительности к инсулину и метаболизма глюкозы, и его связь с метаболическими заболеваниями также привлекает внимание.
