Факоматозы (phakomatoses) — это группа врожденных заболеваний, характеризующихся гамартомными поражениями кожи, центральной нервной системы и глаз. Их также называют нейрокожными синдромами.
Название дано голландским офтальмологом Ван дер Хуве и происходит от греческого слова «phakos» (линза/пятно). Первоначально включало три заболевания: нейрофиброматоз, туберозный склероз и болезнь фон Гиппеля-Линдау, позже были добавлены синдром Штурге-Вебера и атаксия-телеангиэктазия. В настоящее время описано более 60 синдромов.
Общей патогенетической основой является аномалия формирования, миграции и дифференцировки клеток нервного гребня. Клетки нервного гребня происходят из эктодермы и продуцируют различные клетки, такие как шванновские клетки и меланоциты, что приводит к поражению нескольких органов: нервов, кожи и глаз. Вовлеченные сигнальные пути включают RAS, MAPK/MEK, mTOR, PI3K/AKT, GNAQ и VHL-HIF.
Частота встречаемости шести основных заболеваний следующая.
Заболевание
Частота (1 на … человек)
НФ1 (нейрофиброматоз 1-го типа)
3 000–5 000
Туберозный склероз (ТС)
6 000–10 000
SWS (синдром Стерджа-Вебера)
20 000–50 000
VHL (болезнь фон Гиппеля-Линдау)
36 000
NF2 (нейрофиброматоз 2 типа)
25 000–100 000
АТ (атаксия-телеангиэктазия)
88 000 – менее 100 000
QКакие заболевания относятся к факоматозам?
A
Шесть основных заболеваний: НФ1, НФ2, туберозный склероз, синдром Стерджа-Вебера, болезнь фон Гиппеля-Линдау и атаксия-телеангиэктазия. Все они вызваны генными мутациями и приводят к поражению нескольких органов, включая нервную, кожную и глазную системы. В настоящее время к категории факоматозов относят более 60 синдромов.
An Update on Multimodal Ophthalmological Imaging of Diffuse Choroidal Hemangioma in Sturge–Weber Syndrome. Vision (Basel). 2023 Oct 6; 7(4):64. Figure 1. PMCID: PMC10594527. License: CC BY.
(a) Пятно цвета портвейна на верхнем веке с узловатостью у пациента с синдромом Стерджа-Вебера. (b) Диффузная конъюнктивальная васкуляризация у пациента с синдромом Стерджа-Вебера. Из [15].
Типы глазных осложнений различаются в зависимости от заболевания, и субъективные симптомы также разнообразны.
NF1 : При прогрессировании опухоли зрительного пути (глиомы зрительного нерва) возникают снижение остроты зрения, потеря цветового зрения и дефекты поля зрения. Плексиформная нейрофиброма может вызывать экзофтальм.
Туберозный склероз : Ретинальная астроцитарная гамартома обычно бессимптомна. При поражении макулы или диска зрительного нерва может возникнуть нарушение зрения.
SWS : При врожденной глаукоме возникают помутнение роговицы, слезотечение и светобоязнь. При глаукоме с поздним началом происходит безболезненное прогрессирующее сужение поля зрения.
VHL: на ранних стадиях бессимптомно. При прогрессировании ретинальной капиллярной гемангиомы появляются экссудативные изменения, макулярный отек и кольцевидные белые пятна, приводящие к снижению зрения.
AT: зрение обычно сохранено. Преобладают нарушения глазодвигательной функции (нистагм, апраксия взора).
Узелки Лиша: наиболее частый глазной признак NF1. Светло-коричневые, с четкими границами, куполообразные мелкие узелки (менее 1–2 мм) множественные на радужке. Распространенность по возрасту увеличивается с возрастом: до 3 лет 5%, 3–4 года 42%, 5–6 лет 55%, 21 год и старше 100%; входит в диагностические критерии NF1 (≥2). У японцев из-за коричневого цвета радужки важно тщательное исследование с помощью щелевой лампы.
Опухоль зрительного пути (глиома зрительного нерва): встречается примерно у 15–25% пациентов с NF1. Чаще всего низкозлокачественная пилоцитарная астроцитома, часто бессимптомная. При прогрессировании может вызывать атрофию зрительного нерва, снижение зрения и дефекты поля зрения. Возможна инфильтрация хиазмы.
Плексиформная нейрофиброма: встречается менее чем у 10% пациентов с НФ1. Характерна «S-образная деформация» века, при пальпации ощущение «мешка с червями». Может вызывать экзофтальм, косоглазие, амблиопию и врожденную глаукому.
Дисплазия крыла клиновидной кости: врожденный дефект стенки глазницы, который может привести к пульсирующему экзофтальму.
Глаукома: встречается у 1–2% пациентов с НФ1. Существует два типа: врожденная (односторонняя) и с поздним началом.
Менингиома оболочки зрительного нерва: характерный признак НФ2. Тип опухоли, противоположный глиоме зрительного пути при НФ1.
Катаракта: ювенильная катаракта.
Гамартома сетчатки/РПЭ, эпиретинальная мембрана: могут сочетаться.
Экспозиционный кератит: вследствие двусторонней невриномы слухового нерва, вызывающей поражение V и VII черепных нервов, что приводит к онемению лица, диплопии и лагофтальму.
Астроцитарная гамартома сетчатки: встречается примерно в 50% случаев. Классифицируется на 3 типа: (i) плоский, полупрозрачный, некальцифицированный; (ii) возвышающийся, многоузловой, кальцифицированный (вид «тутовой ягоды»); (iii) переходный тип. Обычно множественные в заднем полюсе.
Депигментированные поражения сетчатки : вид «выбитых» (punched-out) очагов.
Сосудистые аномалии сетчатки : аневризматические расширения и артериовенозные мальформации, которые могут привести к кровоизлиянию в стекловидное тело, пролиферативной витреоретинопатии и отслойке сетчатки.
Другое : ангиофибромы век, депигментированные пятна радужки, атипичная колобома сосудистой оболочки.
Триада включает (1) лицевую ангиому в области тройничного нерва, (2) интракраниальную ангиому на той же стороне, (3) глаукому или ангиому сосудистой оболочки на той же стороне.
Глаукома : наиболее важное глазное проявление SWS, встречается в 30–70% случаев. Врожденная глаукома (от рождения до 4 лет) составляет около 60%, приводя к буфтальму, помутнению роговицы и мегалокорнеа. Этиология включает дисплазию угла передней камеры, повышение эписклерального венозного давления и участие ангиомы сосудистой оболочки. Часто возникает при наличии ангиомы века.
Хориоидальная гемангиома: встречается примерно в 20–70% случаев. Она диффузная, с нечеткими границами, что затрудняет ее выявление при обычном осмотре глазного дна. Глазное дно имеет вид «томатного кетчупа». Обычно не имеет тенденции к росту, но может вызывать экссудативные изменения и экссудативную отслойку сетчатки.
Другое : расширение и извитость сосудов конъюнктивы, эписклеры и радужки.
Глазные проявления болезни VHL (фон Гиппеля-Линдау)
Ретинальная капиллярная гемангиома (гемангиобластома): встречается у 43–85% пациентов с БГЛ (около 60% по национальным данным). Примерно в одной трети случаев поражение двустороннее и множественное. Чаще всего локализуется в височной периферии сетчатки и наблюдается в виде красновато-оранжевого узла с расширенными извитыми приводящими и отводящими сосудами. Средний возраст начала — 25 лет, обычно проявляется до 30 лет.
При прогрессировании возникают экссудативные изменения, кровоизлияние в сетчатку, макулярный отек, кольцевидные белые пятна и снижение остроты зрения.
При дальнейшем прогрессировании могут возникнуть кровоизлияние в стекловидное тело, тракционная отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома, что может привести к слепоте.
При флюоресцентной ангиографии наблюдается поступление красителя из приносящей артерии в отводящую вену, с ранним и выраженным просачиванием красителя в области опухоли.
Телеангиэктазии конъюнктивы : наиболее частый глазной признак. Обычно развивается к 5–8 годам и встречается у 80–90% пациентов1).
Нарушения движений глаз : нистагм, глазодвигательная апраксия, нарушения саккад, нарушения конвергенции и аккомодации, косоглазие.
Острота зрения обычно сохраняется.
QКак меняются узелки Лиша с возрастом?
A
Узелки Лиша при НФ1 становятся более частыми с возрастом. У детей младше 3 лет они встречаются только в 5% случаев, но у лиц старше 21 года наблюдаются почти в 100%. У молодых пациентов их может быть трудно обнаружить даже при осмотре с помощью щелевой лампы, поэтому необходима интерпретация с учетом возраста.
Генетические особенности каждого заболевания следующие.
NF1: около 50% составляют мутации de novo. Почти полная пенетрантность, но фенотип разнообразен. Нейрофибромин функционирует как RAS-GAP, превращая GTP-RAS в GDP-RAS2).
NF2: потеря функции белка мерлина. Опухолевый супрессор, экспрессируемый в основном в шванновских клетках и клетках мозговых оболочек; его дефицит приводит к шванномам, менингиомам и эпендимомам.
TSC: около 2/3 случаев являются спорадическими. Мутации TSC2 составляют 75–80% спорадических случаев и имеют более тяжелый фенотип, чем мутации TSC11). Гамартин/туберин напрямую ингибирует путь mTOR2).
SWS: спорадическое, вызванное соматической мозаичной мутацией гена GNAQ1). Порт-вайн пятно (PWB), покрывающее всю область первой ветви тройничного нерва (V1), несет высокий риск офтальмологических и неврологических осложнений.
VHL: пенетрантность почти 100%, около 20% мутаций de novo. pVHL участвует в убиквитинировании и протеасомной деградации HIF-α2). Тип 1 (без феохромоцитомы) около 80%, тип 2 (с феохромоцитомой) около 20%2).
АТ : аутосомно-рецессивное заболевание, при котором киназа ATM участвует в репарации двуцепочечных разрывов ДНК и поддержании стабильности генома 1). Риск злокачественных опухолей (лимфоидных) и радиочувствительность значительно повышены.
Диагностические критерии NF1 (критерии NIH, Японское дерматологическое общество, 2008) устанавливают, что окончательный диагноз ставится при наличии не менее 2 из следующих 7 пунктов.
6 или более пятен цвета кофе с молоком (до полового созревания: максимальный диаметр ≥5 мм; после полового созревания: ≥15 мм)
2 или более нейрофибромы или плексиформная нейрофиброма
Веснушки в подмышечных впадинах или паховой области
Глиома зрительного нерва
2 или более узелков Лиша на радужке
Характерные поражения костей (например, дисплазия крыла клиновидной кости)
Родственник первой степени родства с тем же заболеванием
Роль офтальмологического обследования заключается в следующем.
Щелевая лампа: Выявление узелков Лиша (у молодых пациентов может быть затруднено).
ОКТ переднего сегмента и ультразвуковая биомикроскопия: Полезны для вспомогательного выявления узелков Лиша.
МРТ: Наилучший метод диагностики опухолей зрительного пути. Обязателен для оценки хиазмы и зрительного тракта.
Исследование поля зрения: Скрининг опухолей зрительного пути (трудно выполнить у маленьких детей).
Клинические критерии характеризуются двусторонней вестибулярной шванномой. Из-за скудности кожных симптомов диагностика может быть сложнее, чем при НФ1. Генетическое тестирование выявляет более 90% мутаций. КТ и МРТ подтверждают двусторонние невриномы слухового нерва.
Диагноз подтверждается наличием 2 основных признаков или 1 основного и 2 и более второстепенных признаков. Выявление патогенной мутации TSC1/TSC2 признано независимым диагностическим критерием 1).
Для оценки ретинальной астроцитарной гамартомы используются офтальмоскопия, флюоресцентная ангиография и ОКТ. Наиболее важным дифференциальным диагнозом является ретинобластома. Дифференциация возможна по отсутствию кальцификации, скудности питающих сосудов и наличию системных симптомов в детском возрасте, однако отличить от тутовообразной опухоли может быть сложно.
Согласно диагностической шкале Роуча, диагноз ставится при наличии как минимум двух из следующих признаков: лицевое пламенеющее пятно, повышение внутриглазного давления и лептоменингеальная ангиома 1). Для оценки хориоидальной гемангиомы полезны ЭД-ОКТ и МРТ. На КТ головы выявляются кальцификаты в коре головного мозга.
Мониторинг глаукомы включает регулярное измерение внутриглазного давления, оценку зрительного нерва и исследование полей зрения. У младенцев помимо осмотра с помощью щелевой лампы может потребоваться офтальмоскопия и измерение внутриглазного давления под наркозом.
Генетическое тестирование выявляет мутации VHL почти в 100% случаев и в настоящее время является основным методом окончательной диагностики. Рекомендуется ежегодное исследование глазного дна с расширением зрачка, начиная с 1 года. Характерными признаками являются красновато-оранжевые шаровидные опухоли на периферии с расширенными извитыми сосудами. Флюоресцентная ангиография глазного дна полезна для выявления мелких периферических гемангиобластом, а ОКТ используется для оценки мелких поражений.
Для клинической диагностики важна триада: атаксия, телеангиэктазии конъюнктивы и нарушения движений глаз. Лабораторные данные включают повышение сывороточного АФП, повышение СА125 и дефицит белка ATM (вестерн-блот). Телеангиэктазии конъюнктивы являются патогномоничными для этого заболевания. МРТ показывает диффузную атрофию мозжечка в задней черепной ямке (особенно червя и полушарий)1).
Узелки Лиша: бессимптомные гамартомы, не требующие лечения.
Глиома зрительного нерва : при прогрессировании рассматривается хирургическое удаление, но зрительная функция утрачивается, а послеоперационные осложнения часты. При инфильтрации хиазмы показана химиотерапия.
Плексиформная нейрофиброма : полное хирургическое удаление затруднительно, рецидивы часты. В прогрессирующих случаях может потребоваться экзентерация орбиты. При нерезектабельных случаях используется селуметиниб (ингибитор MEK) в качестве нового лечения 1).
Глаукома : ведение в соответствии со стандартным лечением глаукомы.
При вестибулярной шванноме основой является хирургическое удаление; при опухолях менее 3 см сохранение слуха возможно в 65% случаев 1). Экспозиционный кератит лечится искусственными слезами, защитными очками для роговицы и, при необходимости, тарзорафией.
Ретинальная астроцитарная гамартома : обычно не имеет тенденции к росту и не требует лечения.
Сосудистые аномалии сетчатки (аневризматическое расширение, артериовенозная мальформация) : профилактическая фотокоагуляция из-за риска кровоизлияния в стекловидное тело и отслойки сетчатки. При возникновении кровоизлияния в стекловидное тело или отслойки сетчатки рассмотреть витрэктомию.
Эпилепсия: Вигабатрин считается препаратом первой линии при парциальных приступах и инфантильных спазмах (синдром Веста) у младенцев1). SEGA (субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома) является показанием для нейрохирургической резекции1).
Лечение глаукомы зависит от возраста начала заболевания.
Врожденная глаукома (раннее начало) : Хирургическое лечение обязательно. Предпочтительны трабекулотомия и гониотомия. Необходимо уделять достаточное внимание отслойке сосудистой оболочки и кровоизлияниям, так как риск осложнений выше обычного из-за повышения эписклерального венозного давления. Отмечается высокая устойчивость к медикаментозному лечению.
Поздняя форма : сначала медикаментозное лечение, при неэффективности рассмотреть хирургическое вмешательство.
Лечение хориоидальной гемангиомы выбирается в зависимости от наличия экссудативных изменений из следующих вариантов.
При возникновении экссудативных изменений → фотокоагуляция
Фотокоагуляция неэффективна или экссудативная отслойка сетчатки → лучевая терапия (общая доза около 20 Гр). Можно ожидать прилегания буллезной отслойки сетчатки и уменьшения гемангиомы.
Рефрактерные случаи → витрэктомия
Фотодинамическая терапия (ФДТ) и наружная лучевая терапия также могут быть вариантами3).
Фотокоагуляция (первая линия) : С использованием аргонового или красительного лазера, плотная коагуляция сетчатки вокруг гемангиомы и питающих сосудов, затем прямая коагуляция опухоли. При опухолях более 2 диаметров диска зрительного нерва после коагуляции приносящей артерии и окружающей сетчатки проводится прямая коагуляция опухоли.
Криокоагуляция : Проводится трансклерально, когда фотокоагуляция затруднена из-за периферического расположения на глазном дне или гигантской гемангиомы.
Витрэктомия : рассматривается при выраженных экссудативных изменениях, отслойке сетчатки или пролиферативных изменениях.
Терминальная стадия : требуется лечение неоваскулярной глаукомы.
При наличии семейного анамнеза проведите офтальмоскопию всем членам семьи; раннее лечение позволяет ожидать благоприятного прогноза.
Специфического лечения конъюнктивальных телеангиэктазий не существует. При иммунодефиците проводят профилактическую антибиотикотерапию и внутривенное введение иммуноглобулинов (ВВИГ) 1). Атаксия лечится в основном симптоматически.
QКогда следует начинать обследование на ретинальные гемангиомы при болезни VHL?
A
При БГЛ рекомендуется ежегодное исследование глазного дна с расширением зрачка, начиная с 1 года. Важно, чтобы все члены семьи пациентов с подтвержденной мутацией гена VHL также прошли исследование глазного дна, так как раннее лечение позволяет ожидать благоприятного зрительного прогноза.
Молекулярные механизмы развития каждого заболевания представлены ниже.
НФ1 и ТСК (путь mTOR)
НФ1 (нейрофибромин) : функционирует как RAS-GAP. Он способствует превращению RAS, связанного с GTP (активная форма), в RAS, связанный с GDP (неактивная форма). Мутация приводит к устойчивой активации RAS, дерегуляции путей MAP-киназы и PI3K-Akt-mTOR, а также неконтролируемой клеточной пролиферации2).
ТСК (гамартин/туберин) : опухолевый супрессорный комплекс, напрямую ингибирующий комплексы mTOR 1 и 2. Мутация приводит к гиперактивации mTOR, нарушениям энергетического метаболизма, синтеза белков/липидов и выживаемости клеток2). Мутации TSC2 вызывают более тяжелый фенотип, чем мутации TSC11).
VHL (путь HIF)
pVHL : компонент комплекса E3-убиквитинлигазы (элонгин B/C, куллин 2, RBX1). В условиях нормоксии пролилгидроксилаза гидроксилирует HIF-α → pVHL распознает его → убиквитинирование → деградация протеасомой.
Мутация VHL : Постоянно возникает псевдогипоксическое состояние → накопление HIF-α → образование гетеродимера с HIF-1β → транскрипционная активация генов, связанных с VEGF, продукцией эритроцитов, метаболизмом и клеточной пролиферацией → образование сосудистых опухолей2).
NF2 (мерлин) : белок-супрессор опухоли, экспрессирующийся в шванновских клетках и клетках мягкой мозговой оболочки. Мутации приводят к шванномам, менингиомам и эпендимомам.
SWS (соматическая мозаичная мутация GNAQ) : аномалия G-белок-связанной трансмембранной передачи сигнала. Время и место мутации в эмбрионе определяют паттерны экспрессии в области тройничного нерва, внутричерепно и в глазу1). GNAQ также является общей молекулярной основой для SWS, KTS и PPV3).
AT (киназа ATM) : опухолевый супрессор, участвующий в репарации двуцепочечных разрывов ДНК и поддержании стабильности генома. Мутация → нарушение репарации ДНК → предрасположенность к раку, значительное повышение радиочувствительности, иммунодефицит1).
Chevalier и соавт. (2021) изучили связь между факоматозами и эндокринными опухолями и сообщили, что сигнальные пути NF1, TSC и VHL (путь RAS-PI3K-Akt-mTOR, путь HIF) участвуют в развитии множественных эндокринных опухолей 2).
QПочему факоматозы вызывают поражения нескольких органов?
A
Общей патофизиологической основой факоматозов является нарушение формирования, миграции и дифференцировки клеток нервного гребня. Клетки нервного гребня происходят из эктодермы и продуцируют различные клетки, такие как шванновские клетки и меланоциты, что приводит к поражению нескольких органов: нервной системы, кожи и глаз. Кроме того, мутации в общих сигнальных путях, таких как путь RAS-mTOR и путь VHL-HIF, способствуют развитию опухолей за пределами органов.
7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Клинические испытания проводятся консорциумом INTUITT-NF2 для шванном, ассоциированных с НФ2, и прогрессирующих опухолей, с сообщением многообещающих результатов1).
В настоящее время проводится исследование фазы 2 для светлоклеточного почечно-клеточного рака и панкреатических нейроэндокринных опухолей, ассоциированных с VHL.
В исследовании MK6482, проведенном Chevalier и соавт. (2021), объективный ответ наблюдался у 64% пациентов с панкреатическими нейроэндокринными опухолями, а 12-месячная выживаемость без прогрессирования составила 98,3% 2).
Ингибитор mTOR эверолимус (опухоли, связанные с ТСК)
Исследование EXIST при TSC-ассоциированных ангиомиолипомах почки и SEGA подтвердило морфологический ответ, и ожидается его применение при эндокринных опухолях 2).
Было обнаружено, что мутация гена GNAQ является общей молекулярной основой синдрома Штурге-Вебера (SWS), синдрома Клиппеля-Треноне (KTS) и пигментно-сосудистого невуса (PPV)3). Из-за риска меланомы хориоидеи в этих перекрывающихся случаях рекомендуется проводить офтальмоскопию с расширением зрачка 1-2 раза в год3).
Gama SM, Tamanini JVG, Moraes MPM, et al. A diagnostic approach to neurocutaneous syndromes. Arq Neuro-Psiquiatr. 2025;83(7):s00451809664.
Chevalier B, Dupuis H, Jannin A, et al. Phakomatoses and endocrine gland tumors: noteworthy and (not so) rare associations. Front Endocrinol. 2021;12:678869.
Senthilkumar VA, Kohli P, Mishra C, et al. Ocular features in a patient presenting with a rare combination of multiple phakomatoses. BMJ Case Rep. 2022;15:e252746.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
