อาการทางตาของโรคเนวัส (กลุ่มอาการผิวหนังและระบบประสาท)

จุดสำคัญที่เห็นได้ในพริบตา

โรคเนื้องอกผิวหนังและระบบประสาท (neurocutaneous syndrome) เป็นคำรวมสำหรับกลุ่มโรคแต่กำเนิดที่ทำให้เกิดรอยโรคแฮมาร์โทมาในผิวหนัง ระบบประสาท และดวงตา
โรคที่เป็นตัวแทนมี 6 โรค ได้แก่ NF1, NF2, โรคทูเบอรัสสเกลอโรซิส, กลุ่มอาการสเตอร์จ-เวเบอร์, โรคฟอนฮิปเพล-ลินเดา และโรคอะแท็กเซียเทแลงเจียกเทเซีย
ใน NF1 พบก้อนลิช (แฮมาร์โทมาของม่านตา) ในผู้ใหญ่มากกว่า 90% และเป็นอาการทางตาที่สำคัญสำหรับการวินิจฉัย
ใน SWS เกิดต้อหินใน 30-70% ของกรณี และจำเป็นต้องผ่าตัดในต้อหินแต่กำเนิด
ใน VHL เกิดเนื้องอกหลอดเลือดฝอยจอตาในผู้ป่วยประมาณ 60% และแนะนำให้ตรวจอวัยวะภายในตาด้วยการขยายม่านตาทุกปีตั้งแต่อายุ 1 ปี
ภาวะแทรกซ้อนทางตาของแต่ละโรคมักดำเนินไปโดยไม่มีอาการ ดังนั้นการจัดการทางตาอย่างสม่ำเสมอจึงเป็นสิ่งจำเป็น
ยาที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุล (สารยับยั้ง MEK, สารยับยั้ง mTOR ฯลฯ) ได้ถูกนำมาใช้เป็นมาตรฐานการรักษาหรือการรักษาใหม่สำหรับโรคบางชนิด

1. อาการทางตาของโรคกลุ่มฟาโคมาโทซิสคืออะไร?

โรคกลุ่มฟาโคมาโทซิส (phakomatoses) เป็นคำเรียกรวมของกลุ่มโรคแต่กำเนิดที่มีลักษณะเฉพาะคือรอยโรคชนิดแฮมาร์โทมา (hamartoma) ที่ผิวหนัง ระบบประสาทส่วนกลาง และดวงตา เรียกอีกอย่างว่า กลุ่มอาการทางผิวหนังและระบบประสาท (neurocutaneous syndromes)

การตั้งชื่อโดยจักษุแพทย์ชาวดัตช์ Van der Hoeve มาจากภาษากรีก «phakos» (เลนส์/จุด) เดิมรวมสามโรค: เนื้องอกเส้นประสาท, โรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส, และโรคฟอน ฮิปเพล-ลินเดา ต่อมาเพิ่มกลุ่มอาการสเตอร์จ-เวเบอร์ และภาวะเสียการทรงตัวจากหลอดเลือดฝอยขยาย ปัจจุบันมีการอธิบายมากกว่า 60 กลุ่มอาการ

พื้นฐานทางพยาธิวิทยาร่วมคือความผิดปกติในการสร้าง การเคลื่อนย้าย และการแยกตัวของเซลล์ประสาทคริสตา (neural crest cells) เซลล์ประสาทคริสตามาจากเอ็กโทเดิร์มและสร้างเซลล์หลายชนิด เช่น เซลล์ชวานน์และเมลาโนไซต์ ทำให้เกิดรอยโรคในหลายอวัยวะรวมถึงระบบประสาท ผิวหนัง และดวงตา วิถีสัญญาณที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ RAS, MAPK/MEK, mTOR, PI3K/AKT, GNAQ และ VHL-HIF

ความถี่ของการเกิดโรคหลัก 6 โรคมีดังนี้:

โรค	ความถี่ (1 ในจำนวนคน)
NF1 (นิวโรไฟโบรมาโตซิสชนิดที่ 1)	3,000-5,000
ทูเบอรัส สเกลอโรซิส (TSC)	6,000-10,000
กลุ่มอาการสเตอร์จ-เวเบอร์ (SWS)	20,000-50,000
โรคฟอน ฮิปเพล-ลินเดา (VHL)	36,000
โรคนิวโรไฟโบรมาโทซิสชนิดที่ 2 (NF2)	25,000-100,000
โรคเอแทกเซีย เทเลนเจียกเทเซีย (AT)	88,000 ถึงน้อยกว่า 100,000

Q โรคกลุ่มฟาโคมาโทซิสมีโรคอะไรบ้าง?

โรคหลัก 6 ชนิด ได้แก่ NF1, NF2, วัณโรคเส้นโลหิตตีบ, กลุ่มอาการสเตอร์จ-เวเบอร์, โรคฟอน ฮิปเพล-ลินเดา และภาวะเสียการทรงตัวจากหลอดเลือดฝอยขยายตัว ทั้งหมดเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนและทำให้เกิดรอยโรคในระบบประสาท ผิวหนัง และดวงตา ปัจจุบันมีกลุ่มอาการมากกว่า 60 ชนิดที่จัดอยู่ในกลุ่มโรคเนื้องอกผิวหนังและระบบประสาท

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

ภาพเปลือกตาและเยื่อบุตาในกลุ่มอาการสเตอร์จ-เวเบอร์ที่มีฟาโคมาโทซิส

An Update on Multimodal Ophthalmological Imaging of Diffuse Choroidal Hemangioma in Sturge–Weber Syndrome. Vision (Basel). 2023 Oct 6; 7(4):64. Figure 1. PMCID: PMC10594527. License: CC BY.

(a) ปานสีไวน์พอร์ตที่เปลือกตาบนมีก้อนในผู้ป่วย Sturge–Weber syndrome (b) หลอดเลือดเยื่อบุตากระจายในผู้ป่วย Sturge–Weber syndrome จาก [15].

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้

ชนิดของภาวะแทรกซ้อนทางตาแตกต่างกันในแต่ละโรค และอาการที่ผู้ป่วยรับรู้ก็หลากหลาย

NF1: เมื่อเนื้องอกทางเดินสายตา (optic glioma) ดำเนินไป จะเกิดการมองเห็นลดลง สูญเสียการมองเห็นสี และข้อบกพร่องของลานสายตา Neurofibroma แบบ plexiform อาจทำให้เกิดตาโปน
Tuberous sclerosis: Hamartoma เซลล์รูปดาวจอประสาทตามักไม่มีอาการ ทำให้เกิดความบกพร่องทางการมองเห็นเมื่อกระทบต่อจอประสาทตาหรือจานประสาทตา
SWS: เมื่อมีต้อหินแต่กำเนิดร่วมด้วย จะเกิดกระจกตาขุ่น น้ำตาไหล และกลัวแสง ในต้อหินที่เกิดช้า จะเกิดข้อบกพร่องลานสายตาที่ดำเนินไปโดยไม่เจ็บปวด
VHL: ไม่มีอาการในระยะแรก เมื่อ hemangioblastoma ฝอยจอประสาทตาดำเนินไป จะมีการเปลี่ยนแปลงแบบ exudative, macular edema และวงแหวนสีขาว ทำให้การมองเห็นลดลง
AT: การมองเห็นมักปกติ ความผิดปกติหลักคือความผิดปกติของการเคลื่อนไหวลูกตา (อาตา, apraxia การเคลื่อนไหวลูกตา)

อาการแสดงทางคลินิก

อาการแสดงทางตาของ NF1 (Neurofibromatosis type 1)

Lisch nodules: อาการแสดงทางตาที่พบบ่อยที่สุดใน NF1 เป็นก้อนเล็กๆ (1-2 มม.) สีน้ำตาลอ่อน ขอบเขตชัด รูปโดม หลายก้อนบนม่านตา ความชุกตามอายุ: <5% ในอายุ <3 ปี, 42% ในอายุ 3-4 ปี, 55% ในอายุ 5-6 ปี, 100% ในอายุ >21 ปี รวมอยู่ในเกณฑ์การวินิจฉัย NF1 (≥2 ก้อน) เนื่องจากม่านตาของคนญี่ปุ่นเป็นสีน้ำตาล การตรวจด้วย slit-lamp จึงสำคัญ
เนื้องอกทางเดินประสาทตา (optic glioma): เกิดขึ้นประมาณ 15-25% ของผู้ป่วย NF1 มักเป็น pilocytic astrocytoma ระดับต่ำ มักไม่มีอาการ เมื่อดำเนินไป จะทำให้ optic atrophy, การมองเห็นบกพร่อง และ visual field defect อาจลุกลามถึง optic chiasm
เนื้องอกเส้นประสาทแบบเพล็กซิฟอร์ม: เกิดขึ้นในผู้ป่วย NF1 น้อยกว่า 10% มีลักษณะเฉพาะคือหนังตาผิดรูปเป็นรูปตัว S และเมื่อคลำจะรู้สึกเหมือนถุงไส้เดือน อาจทำให้เกิดตาโปน ตาเหล่ ตาขี้เกียจ และต้อหินแต่กำเนิด
กระดูกปีกใหญ่ของกระดูกสฟีนอยด์เจริญผิดปกติ: ความบกพร่องแต่กำเนิดของผนังเบ้าตา ซึ่งอาจทำให้เกิดตาโปนเป็นจังหวะ
ต้อหิน: เกิดขึ้นในผู้ป่วย NF1 ร้อยละ 1-2 มีสองประเภท: แต่กำเนิด (ข้างเดียว) และเกิดช้า
อื่นๆ: เส้นประสาทมีเยื่อไมอีลินที่กระจกตาเด่นชัด, คอรอยด์หนา, และเส้นใยประสาทมีเยื่อไมอีลินที่จอตา

อาการทางตาใน NF2 (นิวโรไฟโบรมาโตซิสชนิดที่ 2)

เยื่อหุ้มเส้นประสาทตาอักเสบ: เป็นลักษณะเฉพาะของ NF2 เป็นเนื้องอกชนิดที่ตรงกันข้ามกับไกลโอมาของทางเดินประสาทตาใน NF1
ต้อกระจก: อาจพบต้อกระจกในวัยหนุ่มสาว
แฮมาร์โทมาของจอประสาทตา/อาร์พีอี, เยื่อเหนือจอประสาทตา: อาจพบร่วมได้
กระจกตาอักเสบจากการเปิดเปลือกตาไม่สนิท: เกิดจากความผิดปกติของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 5 และ 7 จากเนื้องอกประสาทหูทั้งสองข้าง ทำให้ชาใบหน้า เห็นภาพซ้อน และตาเปิดค้าง
ก้อนลิชพบได้น้อย

ความผิดปกติทางตาของโรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส (TSC)

แฮมาร์โทมาของเซลล์แอสโทรไซต์ในจอประสาทตา: พบร่วมประมาณ 50% แบ่งเป็น 3 ชนิด: (1) แบบราบ โปร่งแสง ไม่มีหินปูน (2) แบบนูน เป็นก้อนกลม มีหินปูน (ลักษณะคล้ายผลหม่อน) (3) แบบเปลี่ยนผ่าน มักพบหลายก้อนที่ขั้วหลังลูกตา
รอยโรคจอประสาทตาที่ไม่มีเม็ดสี: มีลักษณะ “ถูกเจาะทะลุ” (punched-out)
ความผิดปกติของหลอดเลือดจอประสาทตา: การโป่งพองคล้ายหลอดเลือดโป่งพองและความผิดปกติของหลอดเลือดแดง-ดำ ซึ่งอาจทำให้เกิดเลือดออกในน้ำวุ้นตา จอประสาทตาผิดปกติแบบเพิ่มจำนวน และจอประสาทตาลอก
อื่นๆ: หลอดเลือดฝอยขยายที่เปลือกตา จุดด่างขาวที่ม่านตา รอยแยกของคอรอยด์ผิดปกติ

อาการทางตาใน SWS (กลุ่มอาการสเตอร์จ-เวเบอร์)

สามอาการหลักคือ (1) หลอดเลือดฝอยขยายบนใบหน้าบริเวณเส้นประสาทไทรเจมินัล (2) หลอดเลือดฝอยขยายในกะโหลกศีรษะข้างเดียวกัน (3) ต้อหินหรือหลอดเลือดฝอยขยายที่คอรอยด์ข้างเดียวกัน

ต้อหิน: อาการทางตาที่สำคัญที่สุดใน SWS เกิดขึ้นใน 30-70% ของผู้ป่วย ต้อหินแต่กำเนิด (แรกเกิดถึง 4 ปี) คิดเป็นประมาณ 60% ทำให้เกิดตาบวม กระจกตาขุ่น และกระจกตาโต สาเหตุเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของมุมลูกตา ความดันหลอดเลือดดำเหนือตาขาวสูง และหลอดเลือดฝอยขยายที่คอรอยด์ มักเกิดร่วมกับหลอดเลือดฝอยขยายที่เปลือกตา
Hemangioma คอรอยด์: เกิดขึ้นประมาณ 20-70% ของผู้ป่วย ตรวจพบได้ยากในการตรวจอวัยวะภายในตาปกติเนื่องจากกระจายและขอบเขตไม่ชัดเจน อวัยวะภายในตามีลักษณะคล้ายซอสมะเขือเทศ โดยปกติไม่มีแนวโน้มขยายใหญ่ แต่อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแบบมีน้ำซึมหรือจอประสาทตาลอกแบบมีน้ำซึม
อื่นๆ: การขยายและคดเคี้ยวของหลอดเลือดเยื่อบุตา เอพิสเกลอรา และม่านตา

อาการทางตาใน VHL (โรค Von Hippel-Lindau)

Hemangioblastoma หลอดเลือดฝอยจอประสาทตา (angioma): เกิดขึ้นในผู้ป่วย VHL 43-85% (ประมาณ 60% ในรายงานในประเทศ) ประมาณหนึ่งในสามเป็นสองตาและหลายตำแหน่ง พบได้บ่อยบริเวณขมับส่วนปลายของจอประสาทตาเป็นก้อนสีส้มแดงร่วมกับหลอดเลือดนำเข้าและออกที่ขยายและคดเคี้ยว อายุเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการคือ 25 ปี มักปรากฏก่อนอายุ 30 ปี
เมื่อดำเนินไป จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแบบมีน้ำซึม เลือดออกในจอประสาทตา → จุดรับภาพบวม วงแหวนขาว → การมองเห็นลดลง
เมื่อดำเนินไปมากขึ้น อาจทำให้เกิดเลือดออกในน้ำวุ้นตา จอประสาทตาลอกแบบดึงรั้ง ต้อหินชนิดเส้นเลือดใหม่ → ตาบอด
ในการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน จะเห็นการไหลของสีเข้าสู่หลอดเลือดแดงนำเข้า → หลอดเลือดดำระบายออก โดยมีการรั่วของสีอย่างชัดเจนจากก้อนเนื้องอกในระยะแรก

อาการทางตาของโรค AT (Ataxia Telangiectasia)

หลอดเลือดฝอยขยายที่เยื่อบุตา: อาการทางตาที่พบบ่อยที่สุด มักเกิดขึ้นเมื่ออายุ 5–8 ปี พบในผู้ป่วย 80–90%¹⁾
ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวตา: อาตา (nystagmus), ภาวะเสียการประสานงานการเคลื่อนไหวลูกตา (oculomotor apraxia), ความผิดปกติของการกลอกตาแบบกระตุก (saccade), ความผิดปกติของการหยีตาและการปรับโฟกัส, และตาเหล่
โดยทั่วไปการมองเห็นยังคงปกติ

Q ก้อน Lisch เปลี่ยนแปลงอย่างไรตามอายุ?

ก้อน Lisch ที่เกี่ยวข้องกับ NF1 มีความถี่เพิ่มขึ้นตามอายุ ในเด็กอายุต่ำกว่า 3 ปี พบเพียง 5% แต่ในผู้ที่มีอายุมากกว่า 21 ปี พบเกือบ 100% ในวัยเด็กอาจตรวจพบได้ยากแม้ใช้กล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด จึงต้องตีความโดยคำนึงถึงอายุ

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ยีนก่อโรค และตำแหน่งบนโครโมโซมของแต่ละโรคแสดงไว้ด้านล่าง

โรค	รูปแบบการถ่ายทอด	ยีนก่อโรค	ตำแหน่งบนโครโมโซม
NF1	ถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น	NF1	17q11.2
NF2	ถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น	NF2	22q11.1-q13.1
TSC	ถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น	TSC1/TSC2	9q34/16p13
VHL	ถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น	VHL	3p25-26
SWS	ประปราย (โมเสกโซมาติก)	GNAQ	9q21
AT	ถ่ายทอดทางออโตโซมแบบด้อย	ATM	11q22

ลักษณะทางพันธุกรรมของแต่ละโรคมีดังนี้:

NF1: ประมาณ 50% เป็นการกลายพันธุ์แบบ de novo การแทรกซึมเกือบสมบูรณ์แต่ฟีโนไทป์หลากหลาย นิวโรไฟโบรมีนทำหน้าที่เป็น RAS-GAP เปลี่ยน GTP-RAS เป็น GDP-RAS²⁾.
NF2: การสูญเสียการทำงานของโปรตีนเมอร์ลิน (merlin) เป็นยีนต้านเนื้องอกที่แสดงออกหลักในเซลล์ชวานน์และเซลล์เยื่อหุ้มสมอง การขาดทำให้เกิดชวานโนมา เมนินจิโอมา และอีเพนไดโมมา
TSC: ประมาณ 2/3 ของผู้ป่วยเป็นแบบประปราย การกลายพันธุ์ TSC2 คิดเป็น 75-80% ของผู้ป่วยประปรายและมีฟีโนไทป์รุนแรงกว่าการกลายพันธุ์ TSC1¹⁾ ฮามาร์ติน/ทูเบอรีนยับยั้งวิถี mTOR โดยตรง²⁾.
SWS: เกิดแบบประปรายจากการกลายพันธุ์แบบโมเสกในร่างกายของยีน GNAQ¹⁾ ปานสีพอร์ตไวน์ (PWB) ที่ครอบคลุมบริเวณสาขาแรกของเส้นประสาทไทรเจมินัล (V1) ทั้งหมดมีความเสี่ยงสูงต่อภาวะแทรกซ้อนทางจักษุวิทยาและระบบประสาท
VHL: การแทรกซึมเกือบ 100% ประมาณ 20% เป็นการกลายพันธุ์แบบ de novo pVHL เกี่ยวข้องกับการยูบิควิติเนชันและการย่อยสลาย HIF-α โดยโปรตีอาโซม²⁾ ชนิดที่ 1 (ไม่มีฟีโอโครโมไซโตมา) ประมาณ 80% ชนิดที่ 2 (มีฟีโอโครโมไซโตมา) ประมาณ 20%²⁾.
AT: การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมด้อย ATM kinase เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอสายคู่ขาดและการรักษาเสถียรภาพของจีโนม ¹⁾ ความเสี่ยงของเนื้องอกมะเร็ง (ระบบน้ำเหลือง) และความไวต่อรังสีสูงอย่างมีนัยสำคัญ

ผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคเนื้องอกเนื้อเยื่อประสาทหรือมีสมาชิกในครอบครัวเป็นโรคนี้ ควรตรวจตาเป็นประจำ สำหรับโรค VHL แนะนำให้ตรวจขยายรูม่านตาทุกปีตั้งแต่อายุ 1 ปี สำหรับโรค SWS การควบคุมความดันลูกตามีความสำคัญตั้งแต่วัยทารก หากสังเกตเห็นความผิดปกติทางตา (สายตาแย่ลง การเปลี่ยนแปลงของลานตา ตาโปน) ควรปรึกษาแพทย์แต่เนิ่นๆ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัย NF1 และการตรวจตา

เกณฑ์การวินิจฉัย NF1 (เกณฑ์ของ NIH และสมาคมโรคผิวหนังแห่งประเทศญี่ปุ่น พ.ศ. 2551) ระบุว่าการวินิจฉัยที่แน่นอนจะเกิดขึ้นเมื่อมีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์อย่างน้อยสองข้อจากเจ็ดข้อต่อไปนี้

จุดสีน้ำตาลอ่อน (café-au-lait) 6 จุดขึ้นไป (ก่อนวัยเจริญพันธุ์: เส้นผ่านศูนย์กลาง ≥5 มม. หลังวัยเจริญพันธุ์: ≥15 มม.)
เนื้องอกเส้นประสาท (neurofibroma) 2 ชิ้นขึ้นไป หรือเนื้องอกเส้นประสาทแบบกระจาย
จุดกระที่รักแร้หรือขาหนีบ
เนื้องอกเกลียของเส้นประสาทตา (optic glioma)
ก้อน Lisch ในม่านตา 2 ก้อนขึ้นไป
รอยโรคกระดูกที่มีลักษณะเฉพาะ (เช่น กระดูกสฟีนอยด์เจริญผิดปกติ)
ญาติสายตรงลำดับที่หนึ่งที่มีภาวะเดียวกัน

บทบาทของการตรวจทางจักษุวิทยามีดังนี้:

กล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีดแสง (Slit-lamp): การตรวจหาก้อนลิช (Lisch nodule) (อาจทำได้ยากในวัยเด็ก)
OCT ส่วนหน้าตาและกล้องจุลทรรศน์อัลตราซาวนด์ชีวภาพ: มีประโยชน์ในการช่วยตรวจหาก้อนลิช
MRI: วิธีการวินิจฉัยที่ดีที่สุดสำหรับเนื้องอกทางเดินประสาทตา จำเป็นสำหรับการประเมินออปติกไคแอสมาออปติกแทรกต์
การตรวจลานสายตา: การคัดกรองเนื้องอกทางเดินประสาทตา (ทำได้ยากในเด็กเล็ก)
เครื่องตรวจการเชื่อมโยงกันของแสง (OCT): การประเมินการบางลงของชั้นใยประสาทจอตาที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกในทางเดินสายตา
ศักย์ไฟฟ้าสมองที่เกิดจากการกระตุ้นการมองเห็น (VEP): การตรวจพบความผิดปกติของเส้นประสาทตาในระยะเริ่มต้น
ระยะเวลาการตรวจตามปกติ: มีเพียงก้อนลิช → ปีละ 1 ครั้ง หากมีออปติกไกลโอมา → ทุก 3 เดือน

การวินิจฉัย NF2

เกณฑ์ทางคลินิก: ชวานโนมาของเส้นประสาทเวสติบูลาร์ทั้งสองข้างเป็นลักษณะเด่น การวินิจฉัยอาจยากกว่า NF1 เนื่องจากอาการทางผิวหนังน้อย การตรวจทางพันธุกรรมตรวจพบการกลายพันธุ์มากกว่า 90% การตรวจ CT และ MRI เพื่อยืนยันเนื้องอกของเส้นประสาทหูทั้งสองข้าง

การวินิจฉัยโรคทูเบอรัสสเกลอโรซิส (TSC)

การวินิจฉัยที่แน่นอนทำได้โดยมีอาการสำคัญ 2 ข้อ หรืออาการสำคัญ 1 ข้อร่วมกับอาการรอง 2 ข้อขึ้นไป การระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคของ TSC1/TSC2 ถือเป็นเกณฑ์การวินิจฉัยที่อิสระ ¹⁾.

ในการประเมิน astrocytoma จอประสาทตา ใช้การตรวจอวัยวะรับภาพ (fundus examination), การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (fluorescein angiography) และ OCT การวินิจฉัยแยกโรคที่สำคัญที่สุดคือ retinoblastoma สามารถแยกได้จากลักษณะที่ไม่มีการกลายเป็นปูนในวัยเด็ก, หลอดเลือดเลี้ยงน้อย, และมีอาการทางระบบ แต่การแยกจาก tumor ชนิด mulberry อาจทำได้ยาก

การวินิจฉัย SWS

ตามเกณฑ์การวินิจฉัยของ Roach ต้องมีอย่างน้อย 2 ใน 3 ข้อต่อไปนี้: ปานแดงบนใบหน้า ความดันลูกตาสูง และหลอดเลือดผิดปกติในเยื่อหุ้มสมองชั้นเลปโตเมนิงซ์ ¹⁾ การตรวจ ED-OCT และ MRI มีประโยชน์ในการประเมินหลอดเลือดผิดปกติในคอรอยด์ การตรวจ CT ศีรษะพบหินปูนในชั้นคอร์เทกซ์ของสมอง

สำหรับการติดตามโรคต้อหิน จะมีการวัดความดันลูกตา ประเมินเส้นประสาทตา และตรวจลานสายตาเป็นประจำ ในทารกและเด็กเล็ก นอกจากการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit-lamp) แล้ว อาจจำเป็นต้องตรวจอวัยวะภายในลูกตาและวัดความดันลูกตาภายใต้การดมยาสลบ

การวินิจฉัย VHL

การตรวจทางพันธุกรรมสามารถตรวจพบการกลายพันธุ์ของ VHL ได้เกือบ 100% และปัจจุบันเป็นวิธีการหลักในการวินิจฉัยที่แน่นอน แนะนำให้ตรวจอวัยวะรับภาพโดยขยายม่านตาทุกปีตั้งแต่อายุ 1 ปี ก้อนกลมสีส้มแดงบริเวณรอบนอกพร้อมหลอดเลือดขยายและคดเคี้ยวเป็นลักษณะเฉพาะ การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนมีประโยชน์ในการตรวจหา hemangioblastoma ขนาดเล็กบริเวณรอบนอก และ OCT ใช้ในการประเมินรอยโรคขนาดเล็ก

การวินิจฉัย AT

ในการวินิจฉัยทางคลินิก กลุ่มอาการสามอย่างคือ การเคลื่อนไหวไม่ประสานกัน (ataxia) หลอดเลือดฝอยขยายที่เยื่อบุตา (bulbar conjunctival telangiectasia) และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตาเป็นสิ่งสำคัญ ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการพบ AFP ในซีรัมสูงขึ้น CA125 สูงขึ้น และการขาดโปรตีน ATM (Western blot) หลอดเลือดฝอยขยายที่เยื่อบุตาเป็นลักษณะเฉพาะของโรคนี้ (pathognomonic) MRI แสดงการฝ่อของสมองน้อยแบบกระจายในโพรงกะโหลกหลัง (โดยเฉพาะ vermis และ hemisphere) ¹⁾

5. การรักษามาตรฐาน

การรักษาทางตาที่เกี่ยวข้องกับ NF1

ก้อน Lisch: เนื้องอกชนิด hamartoma ที่ไม่มีอาการ ไม่จำเป็นต้องรักษา
เนื้องอกไกลโอมาของเส้นประสาทตา: ในกรณีที่ลุกลาม พิจารณาการผ่าตัดเอาออก แต่การมองเห็นจะสูญเสียและมีภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดมาก ในกรณีที่มีการลุกลามถึงจุดไขว้ประสาทตา การให้เคมีบำบัดเป็นข้อบ่งชี้
นิวโรไฟโบรมาแบบเพล็กซิฟอร์ม: การผ่าตัดเอาออกทั้งหมดทำได้ยากและมักกลับเป็นซ้ำ ในกรณีที่ลุกลาม อาจต้องผ่าตัดเอาสิ่งในเบ้าตาออก ในกรณีที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ ใช้เซลูเมตินิบ (ยายับยั้ง MEK) เป็นการรักษาใหม่ ¹⁾
ต้อหิน: จัดการตามการรักษาต้อหินมาตรฐาน

การรักษา NF2

สำหรับชวานโนมาของเส้นประสาทเวสติบูลาร์ การผ่าตัดเอาออกเป็นพื้นฐาน ในเนื้องอกขนาด <3 ซม. สามารถรักษาการได้ยินได้ใน 65% ของกรณี ¹⁾ กระจกตาอักเสบจากการเปิดรับแสงรักษาด้วยน้ำตาเทียม แว่นตาป้องกันกระจกตา และการเย็บเปลือกตาหากจำเป็น

การรักษาทางตาที่เกี่ยวข้องกับโรคทูเบอรัสสเกลอโรซิส (TSC)

แฮมาร์โทมาสเตลเลตของจอตา: โดยปกติแล้วไม่มีแนวโน้มที่จะขยายใหญ่ขึ้นและไม่จำเป็นต้องรักษา
ความผิดปกติของหลอดเลือดจอตา (โป่งพอง, ความผิดปกติของหลอดเลือดแดง-ดำ): ทำการจี้แสงป้องกันเนื่องจากเสี่ยงต่อการตกเลือดในวุ้นตาและจอตาลอก หากเกิดการตกเลือดในวุ้นตาหรือจอตาลอก ให้พิจารณาผ่าตัดวุ้นตา
โรคลมชัก: สำหรับอาการชักเฉพาะส่วนในทารกและอาการกระตุกในทารก ยา vigabatrin เป็นทางเลือกแรก¹⁾ เนื้องอกแอสโตรไซโตมาชนิดเซลล์ยักษ์ใต้เยื่อบุโพรงสมอง (SEGA) เป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดทางประสาทศัลยกรรม¹⁾

การรักษาทางตาที่เกี่ยวข้องกับ SWS

การรักษาโรคต้อหิน แตกต่างกันไปตามระยะเวลาที่เริ่มเกิด

โรคต้อหินแต่กำเนิด (เริ่มเกิดเร็ว): การผ่าตัดเป็นสิ่งจำเป็น การผ่าตัดเปิดท่อระบายน้ำและการผ่าตัดเปิดมุมตาเป็นทางเลือก ต้องระวังการลอกตัวและเลือดออกของคอรอยด์อย่างเต็มที่ โดยมีความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนสูงกว่าปกติเนื่องจากความดันหลอดเลือดดำเหนือตาขาวสูงขึ้น มีแนวโน้มที่จะดื้อต่อการรักษาด้วยยา
ชนิดที่เริ่มมีอาการช้า: ขั้นแรกให้รักษาด้วยยา หากไม่ได้ผลให้พิจารณาการผ่าตัด

การรักษา hemangioma คอรอยด์ เลือกตามว่ามีการเปลี่ยนแปลงแบบ exudative หรือไม่ จากตัวเลือกต่อไปนี้:

หากเกิดการเปลี่ยนแปลงแบบ exudative → การจี้ด้วยแสง
การจี้ด้วยแสงไม่ได้ผลหรือจอประสาทตาลอกแบบ exudative → การฉายรังสี (ปริมาณรวมประมาณ 20 เกรย์) สามารถคาดหวังให้จอประสาทตาลอกแบบ bullous กลับเข้าที่และ hemangioma หดตัวลง
กรณีดื้อต่อการรักษา → การผ่าตัดน้ำวุ้นตา
การรักษาด้วยแสงไดนามิก (PDT) และการฉายรังสีจากภายนอกก็เป็นทางเลือกได้เช่นกัน³⁾.

โรคต้อหินแต่กำเนิดที่เกิดร่วมกับ SWS มักควบคุมความดันลูกตาได้ยากและมักดื้อต่อการรักษาด้วยยาต้อหินมาตรฐาน ต้องระวังเป็นพิเศษเกี่ยวกับความเสี่ยงของการหลุดลอกของคอรอยด์และเลือดออกจากความดันหลอดเลือดดำเหนือตาขาวที่เพิ่มขึ้นระหว่างการผ่าตัด แนะนำให้จัดการในสถานพยาบาลเฉพาะทางตั้งแต่ระยะแรก

การรักษาทางตาที่เกี่ยวข้องกับ VHL

หลักการคือการรักษาตั้งแต่ระยะแรก

การจี้ด้วยแสง (ทางเลือกแรก): ใช้เลเซอร์อาร์กอนหรือเลเซอร์สีย้อม จี้จอประสาทตารอบๆ หลอดเลือดผิดปกติและหลอดเลือดเลี้ยงให้แน่นหนา จากนั้นจี้ก้อนเนื้อโดยตรง สำหรับก้อนเนื้อที่มีเส้นผ่านศูนย์กลาง ≥2 หัวประสาทตา ให้จี้หลอดเลือดแดงนำเข้าและจอประสาทตารอบๆ ก่อน แล้วจึงจี้ก้อนเนื้อโดยตรง
การจี้ด้วยความเย็น: ทำผ่านตาขาวในกรณีหลอดเลือดผิดปกติขนาดใหญ่หรือบริเวณรอบนอกจอประสาทตาที่การจี้ด้วยแสงทำได้ยาก
การผ่าตัดน้ำวุ้นตา: พิจารณาเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงแบบ exudative รุนแรง จอประสาทตาลอก หรือการเปลี่ยนแปลงแบบ proliferative
ระยะสุดท้าย: จำเป็นต้องจัดการกับโรคต้อหินชนิด neovascular
หากมีประวัติครอบครัว ควรตรวจ fundus ในทุกคนในครอบครัว การรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ จะให้ผลการพยากรณ์โรคที่ดี

การรักษา AT

ไม่มีการรักษาเฉพาะสำหรับ telangiectasia ของเยื่อบุตา สำหรับภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ให้ยาปฏิชีวนะป้องกันและการให้อิมมูโนโกลบูลินทางหลอดเลือดดำ (IVIg)¹⁾ การรักษาภาวะ ataxia เป็นไปตามอาการ

Q ควรตรวจคัดกรอง hemangioma จอประสาทตาใน VHL ตั้งแต่เมื่อใด?

ในโรค VHL แนะนำให้ตรวจอวัยวะรับภาพ (fundus) โดยขยายม่านตาปีละครั้งตั้งแต่อายุ 1 ปี สมาชิกในครอบครัวของผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน VHL ทุกคนควรได้รับการตรวจอวัยวะรับภาพด้วย เนื่องจากการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถให้พยากรณ์โรคด้านการทำงานของสายตาที่ดีได้

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

กลไกการเกิดโรคในระดับโมเลกุลของแต่ละโรคแสดงไว้ด้านล่าง

NF1 และ TSC (เส้นทาง mTOR)

NF1 (นิวโรไฟโบรมิน): ทำหน้าที่เป็น RAS-GAP เร่งการเปลี่ยน RAS ที่จับกับ GTP (รูปแบบที่ทำงานอยู่) เป็น RAS ที่จับกับ GDP (รูปแบบที่ไม่ทำงาน) การกลายพันธุ์ทำให้ RAS ถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง ควบคุมวิถี MAP kinase และ PI3K-Akt-mTOR ผิดปกติ ส่งผลให้เซลล์เพิ่มจำนวนอย่างไม่สามารถควบคุมได้ ²⁾

TSC (ฮามาร์ติน/ทูเบอริน): คอมเพล็กซ์ยับยั้งเนื้องอกที่ยับยั้งคอมเพล็กซ์ mTOR 1 และ 2 โดยตรง การกลายพันธุ์ทำให้ mTOR ทำงานมากเกินไป ส่งผลให้เกิดความผิดปกติในการเผาผลาญพลังงาน การสังเคราะห์โปรตีน/ไขมัน และการอยู่รอดของเซลล์ ²⁾ การกลายพันธุ์ของ TSC2 ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่รุนแรงกว่าการกลายพันธุ์ของ TSC1 ¹⁾

VHL (เส้นทาง HIF)

pVHL: ส่วนประกอบของคอมเพล็กซ์ E3 ubiquitin ligase (elongin B/C, Cullin 2, RBX1) ภายใต้ภาวะออกซิเจนปกติ โพรลิลไฮดรอกซีเลสจะไฮดรอกซีเลต HIF-α → pVHL จดจำ → ยูบิควิติเนชัน → การย่อยสลายโดยโปรตีอาโซม

การกลายพันธุ์ของ VHL: ภาวะพร่องออกซิเจนเทียมที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องทำให้เกิดการสะสมของ HIF-α การสร้างเฮเทอโรไดเมอร์กับ HIF-1β การกระตุ้นการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับ VEGF การสร้างเม็ดเลือดแดง เมแทบอลิซึม และการเพิ่มจำนวนเซลล์ นำไปสู่การเกิดเนื้องอกในหลอดเลือด ²⁾.

NF2 (เมอร์ลิน) : โปรตีนยับยั้งเนื้องอกที่แสดงออกในเซลล์ชวานน์และเซลล์เยื่อหุ้มสมองชั้นเลปโตเมนิงซ์ การกลายพันธุ์ทำให้เกิดชวานโนมา เมนินจิโอมา และอีเพนไดโมมา
SWS (การกลายพันธุ์แบบโมเสกของ GNAQ ในเซลล์ร่างกาย) : ความผิดปกติของการส่งสัญญาณผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน G รูปแบบการแสดงออกในบริเวณเส้นประสาทไทรเจมินัล ภายในกะโหลกศีรษะ และดวงตาจะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับช่วงเวลาและตำแหน่งของการกลายพันธุ์ในตัวอ่อน ¹⁾ GNAQ ยังเป็นพื้นฐานระดับโมเลกุลร่วมกันของ SWS, KTS และ PPV ³⁾.
AT (ATM kinase): ปัจจัยยับยั้งเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอสายคู่ขาดและการรักษาเสถียรภาพของจีโนม การกลายพันธุ์ → ความบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอ → ความไวต่อการเกิดมะเร็ง ความไวต่อรังสีเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง¹⁾

Chevalier และคณะ (2021) ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโรคผิวหนังและเนื้องอกต่อมไร้ท่อ และรายงานว่าเส้นทางสัญญาณ (RAS-PI3K-Akt-mTOR, HIF) ใน NF1, TSC และ VHL มีส่วนร่วมร่วมกันในการเกิดเนื้องอกต่อมไร้ท่อหลายชนิด²⁾.

Q ทำไมโรคผิวหนังและเนื้องอกจึงทำให้เกิดรอยโรคในหลายอวัยวะ?

พื้นฐานทางพยาธิสรีรวิทยาร่วมของโรคผิวหนังและเนื้องอกคือความผิดปกติในการสร้าง การเคลื่อนที่ และการแยกตัวของเซลล์ประสาทคริสตา เซลล์ประสาทคริสตามาจากเอ็กโทเดิร์มและผลิตเซลล์ต่างๆ เช่น เซลล์ชวานน์และเมลาโนไซต์ ดังนั้นรอยโรคจึงกระจายไปยังหลายอวัยวะรวมถึงเส้นประสาท ผิวหนัง และตา นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ในเส้นทางสัญญาณร่วม เช่น RAS-mTOR และ VHL-HIF ยังส่งเสริมการเกิดเนื้องอกข้ามอวัยวะ

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

เซลูเมทินิบ (ยายับยั้ง MEK)

ยาที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุลที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับเนื้องอกเส้นประสาทแบบพันกันที่ไม่สามารถผ่าตัดออกได้ มุ่งเป้าไปที่การทำงานเกินปกติของวิถี MAPK ใน NF1 ¹⁾

บริกาทินิบ (อนุพันธ์ของยายับยั้ง ALK)

กำลังมีการทดลองทางคลินิกในกลุ่ม INTUITT-NF2 สำหรับชวานโนมาที่เกี่ยวข้องกับ NF2 และเนื้องอกที่ลุกลาม โดยมีรายงานผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดี ¹⁾

ยายับยั้ง HIF-2α (เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ VHL)

การทดลองระยะที่ 2 สำหรับมะเร็งเซลล์ไตชนิด clear cell ที่เกี่ยวข้องกับ VHL และเนื้องอก neuroendocrine ของตับอ่อนกำลังดำเนินอยู่.

ในการทดลอง MK6482 โดย Chevalier และคณะ (2021) พบว่ามีการตอบสนองเชิงวัตถุใน 64% ของเนื้องอกต่อมไร้ท่อของตับอ่อน และอัตราการรอดชีวิตโดยไม่มีการลุกลามที่ 12 เดือนอยู่ที่ 98.3% ²⁾.

ยายับยั้ง mTOR เอเวอโรลิมัส (เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ TSC)

การทดลอง EXIST สำหรับ angiomyolipoma ของไตที่เกี่ยวข้องกับ TSC และ SEGA ยืนยันการตอบสนองทางสัณฐานวิทยา และคาดว่าจะนำไปใช้กับเนื้องอกต่อมไร้ท่อได้เช่นกัน ²⁾.

กลุ่มอาการทับซ้อนของ PPV, SWS และ KTS

พบว่าการกลายพันธุ์ของยีน GNAQ เป็นพื้นฐานระดับโมเลกุลร่วมกันของ SWS, กลุ่มอาการคลิปเปล-เทรนอเนย์ (KTS) และปานหลอดเลือดสี (PPV)³⁾ ในกรณีที่ซ้อนทับกันเหล่านี้ มีความเสี่ยงต่อมะเร็งเมลาโนมาของคอรอยด์ ดังนั้นจึงแนะนำให้ตรวจอวัยวะรับภาพด้วยการขยายม่านตาปีละ 1-2 ครั้ง³⁾.

8. เอกสารอ้างอิง

Gama SM, Tamanini JVG, Moraes MPM, et al. A diagnostic approach to neurocutaneous syndromes. Arq Neuro-Psiquiatr. 2025;83(7):s00451809664.
Chevalier B, Dupuis H, Jannin A, et al. Phakomatoses and endocrine gland tumors: noteworthy and (not so) rare associations. Front Endocrinol. 2021;12:678869.
Senthilkumar VA, Kohli P, Mishra C, et al. Ocular features in a patient presenting with a rare combination of multiple phakomatoses. BMJ Case Rep. 2022;15:e252746.