ภาวะหลอดเลือดฝอยจอประสาทตาผิดปกติ (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) เป็นเนื้องอกชนิดไม่ร้ายแรงของหลอดเลือดที่เกิดขึ้นในจอประสาทตา ในปี ค.ศ. 1895 Eugen von Hippel ได้อธิบายรายละเอียดของลักษณะที่พบในอวัยวะรับภาพ และในปี ค.ศ. 1926 Arvid Lindau ได้อธิบายความสัมพันธ์กับ hemangioblastoma ของระบบประสาทส่วนกลางและรอยโรคของอวัยวะภายใน ทำให้เกิดแนวคิดของโรค Von Hippel-Lindau (VHL)
ระบาดวิทยาของโรค VHL: โรค VHL เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนต้านเนื้องอก VHL ที่อยู่บนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 3 (3p25.3) ความถี่ของการเกิดโรคประมาณ 1 ใน 36,000 คน1) โดย 80% เป็นกรรมพันธุ์และ 20% เกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่1) อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยครั้งแรกคือ 26 ปี1)
โรค VHL ถูกจำแนกตามรูปแบบการกลายพันธุ์ของยีนเป็นชนิดต่างๆ ดังนี้1)
| ชนิด | รอยโรคหลัก | ความเสี่ยงต่อมะเร็งเซลล์ไต (RCC) |
|---|---|---|
| ชนิดที่ 1 | ฮีแมงจิโอบลาสโตมา, มะเร็งเซลล์ไต | ต่ำถึงปานกลาง |
| ชนิดที่ 2A | ฟีโอโครโมไซโตมา, ฮีแมงจิโอบลาสโตมา | ต่ำ |
| ชนิด 2B | ฟีโอโครโมไซโตมา, มะเร็งเซลล์ไต, ฮีแมงจิโอบลาสโตมา | สูง |
| ชนิด 2C | ฟีโอโครโมไซโตมาเท่านั้น | ไม่มี |
RCH พบในผู้ป่วย VHL 50-60% และเป็นหนึ่งในอาการทางตาที่พบบ่อยที่สุด อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยครั้งแรกประมาณ 25 ปี 1) มีรายงานว่า 84% ของ RCH ที่เกิดแบบประปรายพบการกลายพันธุ์ของ VHL 2) ดังนั้นแม้ในกรณีประปรายก็ต้องคำนึงถึงความเป็นไปได้ของโรคทางพันธุกรรม
RCH พบในผู้ป่วย VHL 50-60% แต่ไม่ได้เกิดในทุกคน การรวมกันของรอยโรคแตกต่างกันไปตามชนิดของการกลายพันธุ์ของ VHL และความแตกต่างระหว่างบุคคล 1) การตรวจอวัยวะตาเป็นประจำอย่างต่อเนื่องเป็นสิ่งสำคัญ
RCH ระยะแรกมักไม่มีอาการ และมักพบโดยบังเอิญจากการตรวจตามปกติ เมื่อเนื้องอกโตขึ้น จะมีอาการดังต่อไปนี้
ลักษณะทั่วไปของ RCH คือก้อนสีส้มแดงร่วมกับการขยายและคดเคี้ยวของหลอดเลือดนำเข้าและนำออก เกิดขึ้นที่จอประสาทตาส่วนปลาย 85% และใกล้หัวประสาทตา 15% การมองเห็นคงที่ที่ 20/20 หรือดีกว่าใน 77% ก่อนการรักษา
รอยโรคหลักของโรค VHL
Hemangioblastoma หลอดเลือดฝอยจอตา (RCH): เกิดขึ้นใน 50-60% ของผู้ป่วย VHL มีลักษณะเป็นก้อนสีส้มแดงและหลอดเลือดขยายทั้งขาเข้าและขาออก
Hemangioblastoma ระบบประสาทส่วนกลาง: เกิดขึ้นในซีรีเบลลัม เมดัลลาออบลองกาตา และไขสันหลัง ทำให้เกิดปวดศีรษะและเสียการทรงตัว
มะเร็งเซลล์ไต (RCC): RCC ที่เกี่ยวข้องกับ VHL มักเป็นทั้งสองข้างและหลายตำแหน่ง ส่งผลต่อการพยากรณ์โรค
เนื้องอกต่อมไร้ท่อของตับอ่อนและซีสต์: เกิดขึ้นหลายตำแหน่งทั่วตับอ่อนและอาจทำให้ตับอ่อนทำงานบกพร่อง
ระยะและการดำเนินของ RCH
ระยะเริ่มต้น (เนื้องอกขนาดเล็ก): ก้อนเล็กจุดสีส้มแดง หลอดเลือดนำเข้าและนำออกขยายเล็กน้อย ไม่มีอาการแสดงที่ผู้ป่วยรู้สึกได้
ระยะกลาง: ก้อนเนื้องอกมีขนาดใหญ่ขึ้น มีสารคัดหลั่งและจุดขาวแข็งปรากฏขึ้น จอประสาทตาบวมน้ำทำให้การมองเห็นลดลง
ระยะลุกลาม (จอประสาทตาลอกชนิด渗出性ขนาดใหญ่): ร่วมกับจอประสาทตาลอกชนิด渗出性 มีสารน้ำ渗出เป็นบริเวณกว้างและการมองเห็นลดลงอย่างชัดเจน
ระยะสุดท้าย (NVG, ลูกตาฝ่อ): รูบีโอซิสของม่านตา, ความดันลูกตาสูง, ปวด5).
การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนแบบมุมกว้างพิเศษ (FA) มีประโยชน์ในการตรวจหา RCH ส่วนปลาย โดยมีลักษณะเฉพาะคือการเรืองแสงมากเกินไปในระยะแรกและการรั่วของฟลูออเรสซีนในระยะหลัง 2) เนื่องจากอาจพบก้อนเนื้อได้มากถึง 11 ก้อนในผู้ป่วยรายเดียว การถ่ายภาพแบบมุมกว้างพิเศษที่ช่วยให้มองเห็นจอประสาทตาได้ทั้งหมดจึงมีความสำคัญต่อการวินิจฉัย
เนื่องจาก RCH ชนิดจุกซ์ตาพาพิลลารีอยู่ติดกับจานประสาทตา การใช้เลเซอร์หรือการจี้เย็นจึงมีความเสี่ยงสูงต่อการทำลายเส้นประสาทตาหรือข้อบกพร่องของลานสายตา นอกจากนี้ สารคัดหลั่งมักจะแพร่กระจายไปยังจอประสาทตาส่วนกลาง และการมองเห็นที่ลดลงอาจคงอยู่หลังการรักษา ดูรายละเอียดในหัวข้อ “วิธีการรักษามาตรฐาน”
สาเหตุโดยตรงของ RCH คือการกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่ของยีน VHL ยีน VHL อยู่บนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 3 (3p25-26) และเข้ารหัสโปรตีน pVHL ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโน 232 ตัว 1)
รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและการกลายพันธุ์: โรค VHL เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ และการเกิดเนื้องอกเกิดขึ้นเมื่อมีการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ของยีน VHL ร่วมกับการกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายของเซลล์เนื้องอก (แบบจำลองสองครั้ง) ฟีโนไทป์ทางคลินิกแตกต่างกันไปตามชนิดของการกลายพันธุ์ (มิสเซนส์, นอนเซนส์, การขาดหาย, การแทรก) ซึ่งสะท้อนให้เห็นในการจำแนกประเภท 1)
การวินิจฉัยโรค VHL ใช้เกณฑ์ทางคลินิกร่วมกับการวินิจฉัยทางพันธุกรรม1).
การประเมินทั่วร่างกายสำหรับโรค VHL ต้องใช้การถ่ายภาพหลายอวัยวะ และแนะนำให้ใช้โปรโตคอลการเฝ้าระวังอย่างเป็นระบบ 1)
| รายการตรวจ | รอยโรคเป้าหมาย | อายุที่แนะนำให้เริ่ม |
|---|---|---|
| MRI (ศีรษะและกระดูกสันหลัง) | Hemangioblastoma ของระบบประสาทส่วนกลาง | อายุ 11 ปีขึ้นไป |
| MRI/CT ช่องท้อง | มะเร็งเซลล์ไตและเนื้องอกตับอ่อน | อายุ 16 ปีขึ้นไป |
| การตรวจจอประสาทตาหลังขยายม่านตา | RCH | อายุ 1 ปีขึ้นไป |
| การวัด catecholamine | ฟีโอโครโมไซโตมา | อายุ 5 ปีขึ้นไป |
การตรวจทางพันธุกรรม: ยืนยันการกลายพันธุ์ของยีน VHL โดยวิธีต่างๆ เช่น Southern blot, FISH, MLPA 1). แนะนำให้ตรวจทางพันธุกรรมอย่างยิ่งหากสงสัยทางคลินิกว่าเป็นโรค VHL
68Ga-DOTATOC PET-CT: มีประโยชน์ในการประเมินทั่วร่างกายโดยใช้การแสดงออกของตัวรับโซมาโตสแตติน (SSTR) 3) เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ VHL มีการแสดงออกของ SSTR สูง (SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%) 3) จึงเป็นเทคนิคการถ่ายภาพเชิงหน้าที่ที่มีแนวโน้มดี
เป้าหมายของการรักษา RCH คือการอุดตันของเนื้องอกและการรักษาการทำงานของการมองเห็น ต่อไปนี้เป็นแผนการรักษามาตรฐาน
นี่คือการรักษาทางเลือกแรกสำหรับ RCH ขนาดเล็กถึงขนาดกลางในบริเวณรอบนอก เนื้องอกและหลอดเลือดที่มาเลี้ยงจะถูกจี้โดยตรงด้วยเลเซอร์
ใช้สำหรับเนื้องอกขนาดใหญ่ที่มีเส้นผ่านศูนย์กลาง >3 มม. หรือรอยโรคส่วนปลายที่ยากต่อการจี้ด้วยแสง ทำโดยให้ครอบคลุมเนื้องอกทั้งหมดอย่างแน่นอน
มีการรายงาน TTT ภายใต้การนำทางด้วย FA 4) ซึ่งเป็นทางเลือกการรักษาเสริม
ในกรณีที่มีเนื้องอกขนาดใหญ่หรือจอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตา อาจจำเป็นต้องผ่าตัดน้ำวุ้นตา (PPV)
Bhende P และคณะ (2022) ได้ทำการผ่าตัดวุ้นตา (vitrectomy) + ตัดเนื้องอก + ใส่น้ำมันซิลิโคน (SO) สำหรับจอประสาทตาลอกชนิด tractional และ exudative ที่สัมพันธ์กับ RCH ทั้งสองข้างในชายอายุ 40 ปี 4) ค่าสายตาที่แก้ไขแล้วหลังผ่าตัดคือ 6/36 การใช้ TTT ร่วมกันทำให้ผล FFA ดีขึ้น
หากปล่อยไว้ไม่รักษา เนื้องอกจะโตขึ้น และดำเนินไปสู่การสะสมของน้ำใต้จอประสาทตา การเกิดสารข้นแข็ง และจอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตา ในระยะลุกลามอาจเกิดต้อหินชนิดเส้นเลือดงอกใหม่ ทำให้เกิดปวด ความดันลูกตาสูง และลูกตาฝ่อ 5) ยิ่งเนื้องอกมีขนาดเล็กและตรวจพบเร็ว โอกาสรักษาหายด้วยเลเซอร์ยิ่งสูง ดังนั้นการตรวจพบเร็วด้วยการตรวจเป็นประจำมีผลอย่างมากต่อพยากรณ์การมองเห็น
pVHL (กรดอะมิโน 232 ตัว) ทำหน้าที่เป็นหน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ E3 ubiquitin ligase ซึ่งประกอบด้วย elongin B, elongin C และ CUL2 เหนี่ยวนำให้เกิด ubiquitination และการย่อยสลายผ่านโปรตีเอโซมของ hypoxia-inducible factor alpha (HIF-α) 1)
มีการกำหนดเส้นทางดังนี้: การกลายพันธุ์ VHL → การสูญเสียการทำงานของ pVHL → ความบกพร่องของ ubiquitination ของ HIF-α → การสะสม HIF-α ในนิวเคลียส → การแสดงออกมากเกินไปของปัจจัยสร้างหลอดเลือด เช่น VEGF และ PDGF → การเกิด RCH 1) RCH แสดงสถานะ “ภาวะขาดออกซิเจนเทียม” ซึ่ง HIF ถูกกระตุ้นตลอดเวลาโดยไม่ขึ้นกับความดันย่อยของออกซิเจน
ส่วนประกอบที่แท้จริงของเนื้องอก RCH ไม่ใช่เซลล์บุผนังหลอดเลือด แต่เป็นเซลล์สโตรมา ซึ่งมีการกลายพันธุ์ VHL และผลิต VEGF โดยขึ้นกับ HIF-α เพื่อขับเคลื่อนการสร้างหลอดเลือด หลอดเลือดเนื้องอกเกิดขึ้นผ่านการทำงานแบบพาราไครน์ของเซลล์สโตรมา
เนื้องอกหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับ VHL มีการแสดงออกของ SSTR สูง SSTR4 แสดงออกใน 100% และ SSTR1/2/5 ใน 89% ของเนื้องอก 3) และการแสดงออกของตัวรับนี้ผ่านวิถีการกระตุ้น HIF ที่ไม่ขึ้นกับภาวะขาดออกซิเจน 3) คุณสมบัตินี้ทำให้เป็นเป้าหมายสำหรับการวินิจฉัยด้วย 68Ga-DOTATOC PET-CT และการรักษาด้วยยาที่คล้ายโซมาโตสแตติน
เบลซูติแฟน (belzutifan) เป็นยาที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุลชนิดรับประทานที่ยับยั้ง HIF-2α อย่างจำเพาะ และได้รับการอนุมัติจาก FDA สหรัฐอเมริกาในปี 2021 สำหรับเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับโรค VHL (RCC, เนื้องอกต่อมไร้ท่อของตับอ่อน, RCH) 1) ขนาดมาตรฐานคือ 120 มก./วัน รับประทาน 2).
รายงานอัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) สำหรับ RCH ที่เกี่ยวข้องกับ VHL อยู่ที่ 100% 1, 2) ทำให้เป็นการรักษาด้วยยาทางระบบครั้งแรกสำหรับการรักษาเฉพาะที่ทางตาที่มีอยู่ และถือเป็นความก้าวหน้า
Ercanbrack CW และคณะ (2024) รายงานผู้ป่วย 3 รายที่ได้รับ belzutifan 2) ในรายที่ 1 พบการเกิดพังผืดของเนื้องอกอย่างสมบูรณ์หลังจากให้ยา 21 เดือน ในรายที่ 3 พื้นที่เนื้องอกลดลงจาก 10.3 มม.² เป็น 5.5 มม.² ภายใน 7 เดือน 2) การติดตามด้วย FA มุมกว้างพิเศษมีประโยชน์ในการประเมินเชิงปริมาณของการหดตัวของเนื้องอก
โปรไฟล์ผลข้างเคียงมีดังนี้ 2)
ในฐานะกลยุทธ์การรักษาแบบเป็นขั้นตอน กำลังมีการศึกษาการรักษาแบบผสมผสานที่มุ่งลดขนาดเนื้องอกด้วยเบลซูติแฟน จากนั้นให้หายขาดด้วยการจี้ด้วยเลเซอร์2)
มีการรายงานประสิทธิภาพของการรักษาด้วยลาไนโอไทด์ 120 มก. ฉีดใต้ผิวหนังทุก 28 วัน
Brabo EP และคณะ (2024) รายงานการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของ SUVmax จาก 15.6 เป็น 4.8 ในการตรวจ 68Ga-DOTATOC PET-CT ในผู้ป่วย VHL ที่ได้รับลาไนโอไทด์3) โดยเฉลี่ยมีฮีแมงจิโอบลาสโตมา 10.4 รายต่อผู้ป่วย แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกโดยลาไนโอไทด์3)
ยาที่คล้ายโซมาโตสแตตินออกฤทธิ์ต่อฮีแมงจิโอบลาสโตมาผ่านวิถีทางที่แตกต่างจากยายับยั้ง HIF-2α ซึ่งบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของการรักษาแบบผสมผสานในอนาคต3)
เป็นการตรวจวินิจฉัยทางภาพเชิงหน้าที่ที่ใช้การแสดงออกของ SSTR และคาดว่าจะสามารถมองเห็นรอยโรคขนาดเล็กที่ตรวจพบได้ยากด้วย MRI หรือ CT ทั่วไป 3) กำลังมีการศึกษาวิจัยเพื่อตรวจสอบประโยชน์ในการเฝ้าระวังทั่วร่างกายในโรค VHL
