VHL病的主要病变
视网膜毛细血管瘤（RCH）：50-60%的VHL患者发生。特征为橙红色肿块及输入输出血管扩张。
中枢神经系统血管母细胞瘤：发生于小脑、延髓和脊髓。引起头痛和共济失调。
肾细胞癌（RCC）：VHL相关RCC常为双侧性和多发性。影响生命预后。
胰腺神经内分泌肿瘤和囊肿：全胰腺多发，可能导致胰腺外分泌功能低下。
视网膜毛细血管瘤与冯·希佩尔-林道病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是视网膜毛细血管瘤和冯·希佩尔-林道病？
Section titled “1. 什么是视网膜毛细血管瘤和冯·希佩尔-林道病？”视网膜毛细血管瘤（Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH）是发生在视网膜的良性血管肿瘤。1895年，Eugen von Hippel详细描述了眼底表现，1926年，Arvid Lindau描述了其与中枢神经系统血管母细胞瘤和内脏病变的关联，从而确立了冯·希佩尔-林道（VHL）病的疾病概念。
VHL病的流行病学：VHL病是由位于3号染色体短臂（3p25.3）上的VHL肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传病。发病率约为每36,000人中有1人1)，80%为遗传性，20%由新生突变引起1)。初次诊断时的平均年龄为26岁1)。
VHL病根据基因突变模式分为以下类型1)。
| 类型 | 主要病变 | RCC风险 |
|---|---|---|
| 1型 | 血管母细胞瘤、肾细胞癌 | 低至中 |
| 2A型 | 嗜铬细胞瘤、血管母细胞瘤 | 低 |
| 2B型 | 嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、血管母细胞瘤 | 高 |
| 2C型 | 仅嗜铬细胞瘤 | 无 |
RCH出现在50-60%的VHL病患者中，是最常见的眼部体征之一。初次诊断时的平均年龄约为25岁1)。据报道，84%的散发性RCH可检测到VHL突变2)，因此即使是散发病例也需考虑遗传性疾病的可能。
Q
确诊VHL病后一定会出现视网膜毛细血管瘤吗？
A
50-60%的VHL病患者会出现RCH，但并非所有人都会发病。根据VHL突变类型和个体差异，病变组合有所不同1)。定期进行眼底检查非常重要。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”早期RCH通常无症状，常在定期检查中偶然发现。随着肿瘤增大，会出现以下症状。
- 视力下降：肿瘤渗出和脂质沉积累及黄斑时会导致视力下降。若合并渗出性视网膜脱离，视力可能迅速恶化。
- 飞蚊症和闪光感：当出现玻璃体混浊或牵拉时，患者会自觉这些症状。
- 视野缺损：视乳头旁的病变容易引起视野缺损。
- 眼痛和充血：晚期，RCH引起的新生血管性青光眼（NVG）可导致高眼压和眼痛5)。
RCH的典型表现为橙红色肿块，伴有输入和输出血管的扩张迂曲。85%发生于周边视网膜，15%发生于视乳头旁（视神经乳头附近）。治疗前77%的患者视力保持在20/20以上。
RCH的分期与进展
超广角荧光素眼底血管造影（FA）有助于检测周边部RCH，其特征是早期强荧光和晚期荧光渗漏2)。由于单个患者最多可有11个肿瘤，因此能够观察全周视网膜的超广角成像在诊断上很重要。
Q
为什么视乳头旁的视网膜毛细血管瘤难以治疗？
A
由于视乳头旁RCH紧邻视神经乳头，进行激光或冷冻凝固治疗时，视神经损伤和视野缺损的风险很高。此外，渗出容易扩散到黄斑部，治疗后可能残留视力下降。详情请参阅“标准治疗方法”一节。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”RCH的直接原因是VHL基因的功能丧失突变。VHL基因位于3号染色体短臂（3p25-26），编码由232个氨基酸组成的pVHL（VHL蛋白）1)。
遗传方式与突变：VHL病为常染色体显性遗传，当VHL基因的生殖细胞突变与肿瘤细胞的体细胞突变同时存在（二次打击模型）时，才会发生肿瘤化。突变类型（错义、无义、缺失、插入）不同，临床表型也不同，这反映在Type分类中1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”VHL病的诊断结合临床诊断标准和基因诊断1)。
- 散瞳眼底检查：包括全周周边视网膜的精密检查。在VHL病中，确认双眼和多发病变很重要。一只眼中最多可出现11个肿瘤。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：确认肿瘤早期高荧光和晚期荧光渗漏。
- 超广角FA：有助于检测周边RCH2)，也有助于发现无症状的微小RCH。
- B超：用于评估大型肿瘤和渗出性视网膜脱离。
VHL病的全身评估需要多器官影像学检查，建议采用系统性监测方案1)。
| 检查项目 | 目标病变 | 建议起始年龄 |
|---|---|---|
| MRI（头部和脊柱） | 中枢神经系统血管母细胞瘤 | 11岁起 |
| 腹部MRI/CT | 肾细胞癌和胰腺肿瘤 | 16岁起 |
| 散瞳眼底检查 | RCH | 1岁起 |
| 儿茶酚胺测定 | 嗜铬细胞瘤 | 5岁起 |
基因检测：通过Southern印迹法、FISH、MLPA等方法确定VHL基因突变1)。临床怀疑VHL病时强烈推荐进行基因检测。
68Ga-DOTATOC PET-CT：利用生长抑素受体（SSTR）表达进行全身评估很有用3)。VHL相关肿瘤高表达SSTR（SSTR4: 100%，SSTR1/2/5: 89%）3)，作为功能性影像学检查备受关注。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”RCH的治疗目标是闭塞肿瘤并保留视功能。以下介绍标准治疗策略。
激光光凝（一线治疗）
Section titled “激光光凝（一线治疗）”这是中小型周边RCH的一线治疗。直接光凝肿瘤本身和供血血管。
- 适应症：直径3mm以内的小至中型肿瘤最为适合
- 波长/参数：已有报告采用577nm、30msec、光斑直径200μm的设置2)
- 效果：以肿瘤纤维化和萎缩为目标。常需多次治疗
- 视乳头旁病变的注意事项：存在视神经损伤风险，激光应用需谨慎
用于直径超过3mm的大型肿瘤或光凝固困难的周边部病变。需确保覆盖整个肿瘤。
光动力疗法（PDT）与温热疗法（TTT）
Section titled “光动力疗法（PDT）与温热疗法（TTT）”已有FA引导下TTT的报道4)，可作为辅助治疗选择。
玻璃体手术（PPV）
Section titled “玻璃体手术（PPV）”对于大型肿瘤或合并渗出性视网膜脱离的病例，需要行玻璃体手术（PPV）。
Bhende P等人（2022）对一名40岁男性双眼RCH合并牵拉性及渗出性视网膜脱离，实施了玻璃体切除术+肿瘤切除+硅油（SO）填充4)。术后矫正视力为6/36。联合TTT改善了FFA表现。
Q
视网膜毛细血管瘤如果不治疗会怎样？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”VHL-HIF通路与RCH发生
Section titled “VHL-HIF通路与RCH发生”pVHL（232个氨基酸）作为由elongin B、elongin C和CUL2组成的E3泛素连接酶复合体的亚基，诱导缺氧诱导因子α（HIF-α）泛素化并进入蛋白酶体降解1)。
已确立的途径为：VHL突变→pVHL功能丧失→HIF-α泛素化障碍→HIF-α核内蓄积→VEGF、PDGF等血管生成因子过度表达→RCH形成1)。RCH呈现一种“假性缺氧状态”，即无论氧分压如何，HIF均持续激活。
肿瘤细胞生物学
Section titled “肿瘤细胞生物学”RCH的真正肿瘤成分不是内皮细胞，而是间质细胞。这些携带VHL突变的间质细胞以HIF-α依赖性方式产生VEGF，驱动血管生成。肿瘤血管由间质细胞的旁分泌作用形成。
生长抑素受体（SSTR）表达
Section titled “生长抑素受体（SSTR）表达”VHL相关血管母细胞瘤高表达SSTR。SSTR4在100%的肿瘤中表达，SSTR1/2/5在89%的肿瘤中表达3)。这种受体表达通过HIF的非缺氧依赖性激活途径介导3)。这一特性使其成为68Ga-DOTATOC PET-CT诊断和生长抑素类似物治疗的靶点。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”Belzutifan（HIF-2α抑制剂）
Section titled “Belzutifan（HIF-2α抑制剂）”Belzutifan是一种选择性抑制HIF-2α的口服分子靶向药物，于2021年获美国FDA批准用于VHL病相关肿瘤（RCC、胰腺神经内分泌肿瘤和RCH）1)。标准剂量为120mg每日口服一次2)。
VHL病相关RCH的客观缓解率（ORR）据报道为100% 1, 2)，作为首个针对现有眼部局部治疗的全身药物疗法，具有划时代的意义。
Ercanbrack CW等人（2024年）报告了3例接受贝组替凡治疗的患者2)。病例1在治疗21个月后确认肿瘤完全纤维化。病例3的肿瘤面积在7个月内从10.3mm²缩小至5.5mm²2)。超广角FA监测对肿瘤缩小的定量评估很有用。
副作用概况如下2)。
- 贫血：90%出现。最常见的副作用。
- 疲劳感：66%出现。
- 停药：约1/3的病例因副作用需要停药2)。
作为阶梯式治疗策略，正在研究先用贝组替凡缩小肿瘤，再通过激光光凝实现根治的联合疗法2)。
生长抑素类似物疗法
Section titled “生长抑素类似物疗法”已报道兰瑞肽120mg每28天皮下注射的治疗效果。
Brabo EP等人（2024）报道，在接受兰瑞肽治疗的VHL病患者中，68Ga-DOTATOC PET-CT的SUVmax从15.6显著降至4.83)。每位患者平均存在10.4个血管母细胞瘤，表明兰瑞肽具有抑制肿瘤生长的潜力3)。
生长抑素类似物通过不同于HIF-2α抑制剂的途径作用于血管母细胞瘤，提示未来联合治疗的可能性3)。
68Ga-DOTATOC PET-CT全身评估
Section titled “68Ga-DOTATOC PET-CT全身评估”这是一种利用SSTR表达的功能性影像诊断方法，有望描绘出传统MRI/CT难以检测到的微小病变3)。目前正在进行研究，以验证其作为VHL病全身监测手段的有效性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
- Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
- Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
- Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
- Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.