Ретинальная капиллярная гемангиобластома (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) — это доброкачественная сосудистая опухоль сетчатки. В 1895 году Ойген фон Гиппель подробно описал изменения глазного дна, а в 1926 году Арвид Линдау сообщил о связи с гемангиобластомами центральной нервной системы и висцеральными поражениями, что привело к установлению концепции болезни фон Гиппеля-Линдау (VHL).
Эпидемиология болезни VHL: Болезнь VHL — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, вызванное мутацией гена-супрессора опухоли VHL, расположенного на коротком плече хромосомы 3 (3p25.3). Частота встречаемости составляет примерно 1 на 36 000 человек1), причем 80% случаев являются наследственными, а 20% обусловлены мутациями de novo1). Средний возраст при первичной диагностике составляет 26 лет1).
Болезнь VHL классифицируется на следующие типы в зависимости от паттерна генетической мутации1).
Тип
Основные поражения
Риск ПКР
Тип 1
Гемангиобластома, почечно-клеточный рак
Низкая–средняя
Тип 2A
Феохромоцитома, гемангиобластома
Низкая
Тип 2B
Феохромоцитома, ПКР, гемангиобластома
Высокий
Тип 2C
Только феохромоцитома
Нет
RCH встречаются у 50–60% пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау (VHL) и являются одним из наиболее частых глазных симптомов. Средний возраст при первичной диагностике составляет около 25 лет 1). Согласно сообщениям, мутации VHL подтверждаются в 84% спорадических случаев RCH 2), поэтому даже при спорадических случаях необходимо учитывать возможность наследственного заболевания.
QЕсли диагностирована болезнь VHL, обязательно ли появляется ретинальная капиллярная гемангиома?
A
RCH возникают у 50–60% пациентов с болезнью VHL, но не у всех. Комбинация поражений варьируется в зависимости от типа мутации VHL и индивидуальных особенностей 1). Важно регулярно проходить осмотр глазного дна.
Ранние RCH часто протекают бессимптомно и нередко обнаруживаются случайно при плановых осмотрах. По мере роста опухоли появляются следующие симптомы.
Снижение остроты зрения: Из-за экссудата и отложений липидов из опухоли, а также при поражении макулы зрение снижается. При экссудативной отслойке сетчатки может быстро ухудшиться.
Мушки и фотопсии: Они ощущаются при помутнении стекловидного тела или тракции.
Дефекты поля зрения: При околососковых поражениях часто возникают дефекты поля зрения.
Боль и покраснение глаза: На поздней стадии неоваскулярная глаукома (NVG), вызванная RCH, может привести к повышению внутриглазного давления и боли в глазу5).
Типичная находка RCH — оранжево-красное образование с расширенными и извитыми приносящими и отводящими сосудами. В 85% случаев возникает в периферической сетчатке, в 15% — околососково (вблизи диска зрительного нерва). До лечения острота зрения сохраняется на уровне 20/20 или выше в 77% случаев.
Основные поражения при болезни VHL
Ретинальная капиллярная гемангиома (RCH) : встречается у 50–60% пациентов с VHL. Характеризуется оранжево-красным образованием и расширением приносящих и отводящих сосудов.
Гемангиобластома центральной нервной системы : возникает в мозжечке, продолговатом мозге и спинном мозге. Вызывает головную боль и атаксию.
Почечно-клеточная карцинома (RCC) : VHL-ассоциированная RCC часто двусторонняя и множественная. Влияет на жизненный прогноз.
Панкреатические нейроэндокринные опухоли и кисты : множественные по всей поджелудочной железе, могут приводить к экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
Стадии и прогрессирование RCH
Начальная стадия (маленькая опухоль) : Мелкое точечное образование оранжево-красного цвета. Незначительное расширение приносящих и отводящих сосудов. Субъективные симптомы отсутствуют.
Средняя стадия : увеличение опухоли, появление экссудата и твердых белых отложений. Макулярный отек приводит к снижению зрения.
Прогрессирующая стадия (большая/экссудативная ОС) : Осложняется экссудативной отслойкой сетчатки. Обширная экссудация и выраженное снижение остроты зрения.
Флюоресцентная ангиография сверхширокого поля (ФА) полезна для выявления периферических RCH, характеризуется ранней гиперфлюоресценцией и поздним просачиванием красителя 2). Поскольку у одного пациента может быть до 11 опухолей, визуализация сверхширокого поля, позволяющая увидеть всю сетчатку, важна для диагностики.
Поскольку юкстапапиллярная RCH прилегает к диску зрительного нерва, лазерная или криокоагуляция сопряжена с высоким риском повреждения зрительного нерва или дефекта поля зрения. Кроме того, экссудат часто распространяется на макулу, и после лечения может сохраняться снижение остроты зрения. Подробнее см. в разделе «Стандартное лечение».
Непосредственной причиной RCH является мутация с потерей функции гена VHL. Ген VHL расположен на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26) и кодирует белок pVHL (белок VHL), состоящий из 232 аминокислот1).
Тип наследования и мутации: Болезнь фон Гиппеля-Линдау наследуется по аутосомно-доминантному типу; опухолеобразование происходит при наличии как герминальной мутации гена VHL, так и соматической мутации в опухолевой клетке (модель двух ударов). Тип мутации (миссенс, нонсенс, делеция, вставка) определяет клинический фенотип, что отражается в классификации типов1).
Офтальмоскопия с расширением зрачка : тщательное обследование, включая всю периферию сетчатки. При болезни VHL важно подтверждение двусторонних и множественных поражений. В одном глазу может быть до 11 опухолей.
Флюоресцентная ангиография (ФАГ) : подтверждение ранней гиперфлюоресценции и позднего просачивания опухоли.
Сверхширокоугольная ФАГ : полезна для выявления периферических RCH2). Также способствует обнаружению бессимптомных микро-RCH.
В-сканирование : используется для оценки крупных опухолей и экссудативной отслойки сетчатки.
Системная оценка болезни фон Гиппеля-Линдау требует визуализации нескольких органов, рекомендуется систематический протокол наблюдения1).
Исследование
Целевое поражение
Рекомендуемый возраст начала
МРТ (голова и позвоночник)
Гемангиобластома ЦНС
С 11 лет
МРТ/КТ брюшной полости
ПКР и опухоли поджелудочной железы
С 16 лет
Осмотр глазного дна с расширением зрачка
RCH
С 1 года
Определение катехоламинов
Феохромоцитома
С 5 лет
Генетическое тестирование: Мутация гена VHL подтверждается с помощью саузерн-блоттинга, FISH, MLPA и др. 1). При клиническом подозрении на болезнь фон Гиппеля-Линдау настоятельно рекомендуется генетическое тестирование.
68Ga-DOTATOC ПЭТ-КТ: Полезно для全身ной оценки с использованием экспрессии соматостатиновых рецепторов (SSTR) 3). Опухоли, ассоциированные с VHL, имеют высокую экспрессию SSTR (SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%) 3), что делает их перспективными для функциональной визуализации.
При больших опухолях или экссудативной отслойке сетчатки требуется витрэктомия (ППВ).
Bhende P и соавт. (2022) выполнили витрэктомию с резекцией опухоли и тампонадой силиконовым маслом (СМ) у 40-летнего мужчины с двусторонней тракционной и экссудативной отслойкой сетчатки, ассоциированной с РХГ 4). Послеоперационная корригированная острота зрения составила 6/36. Добавление ТТТ улучшило данные ФАГ.
QЧто произойдет, если не лечить капиллярную гемангиому сетчатки?
A
При отсутствии лечения опухоль увеличивается, прогрессируя до накопления экссудата, образования твердых белых пятен и экссудативной отслойки сетчатки. При дальнейшем прогрессировании может развиться неоваскулярная глаукома, приводящая к боли, повышению внутриглазного давления и атрофии глазного яблока 5). Чем раньше и меньше опухоль, тем выше вероятность ее полного излечения с помощью лазера, поэтому раннее выявление при регулярных осмотрах во многом определяет зрительный прогноз.
pVHL (232 аминокислоты) функционирует как субъединица E3-убиквитинлигазного комплекса, состоящего из элонгина B, элонгина C и CUL2, и индуцирует убиквитинирование и протеасомную деградацию фактора, индуцируемого гипоксией α (HIF-α)1).
Мутация VHL → потеря функции pVHL → нарушение убиквитинирования HIF-α → накопление HIF-α в ядре → избыточная экспрессия ангиогенных факторов, таких как VEGF и PDGF → формирование RCH, что является установленным путем1). RCH представляет собой «псевдогипоксическое состояние» с постоянной активацией HIF независимо от парциального давления кислорода.
Истинным опухолевым компонентом RCH является не эндотелиальная клетка, а стромальная клетка, и эта стромальная клетка с мутацией VHL продуцирует VEGF HIF-α-зависимым образом, стимулируя ангиогенез. Опухолевые сосуды формируются за счет паракринного действия стромальных клеток.
Гемангиобластомы, ассоциированные с VHL, гиперэкспрессируют SSTR. SSTR4 экспрессируется в 100% опухолей, SSTR1/2/5 — в 89% 3). Эта экспрессия рецепторов опосредована гипоксия-независимым путем активации HIF 3). Это свойство является мишенью для диагностики с помощью ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTATOC и терапии аналогами соматостатина.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)
Белзутифан (belzutifan) — пероральный таргетный препарат, селективно ингибирующий HIF-2α. Он был одобрен FDA США в 2021 году для лечения опухолей, ассоциированных с болезнью VHL (ПКР, панкреатические нейроэндокринные опухоли, ГАС) 1). Стандартная доза составляет 120 мг/сут перорально 2).
Сообщается, что частота объективного ответа (ORR) для RCH, связанных с болезнью VHL, составляет 100% 1, 2), что делает его первой системной лекарственной терапией по сравнению с существующими местными методами лечения глаз, что является революционным.
Ercanbrack CW et al. (2024) сообщили о 3 случаях, получавших белзутифан 2). В случае 1 через 21 месяц лечения подтвержден полный фиброз опухоли. В случае 3 площадь опухоли уменьшилась с 10,3 мм² до 5,5 мм² за 7 месяцев 2). Мониторинг с помощью сверхширокоугольной ФА был полезен для количественной оценки уменьшения опухоли.
Профиль побочных эффектов следующий 2).
Анемия: возникает в 90% случаев. Самый частый побочный эффект.
Утомляемость: наблюдается в 66% случаев.
Прекращение лечения: примерно в 1/3 случаев потребовалось прекращение лечения из-за побочных эффектов 2).
В качестве поэтапной стратегии лечения изучается комбинированная терапия, направленная на уменьшение опухоли с помощью бельзутифана с последующим радикальным лечением лазерной фотокоагуляцией2).
Сообщается о терапевтическом эффекте ланреотида (120 мг подкожно каждые 28 дней).
Brabo EP et al. (2024) сообщили о значительном снижении SUVmax при ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTATOC с 15,6 до 4,8 у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау, получавших ланреотид3). В среднем у каждого пациента было 10,4 гемангиобластомы, что указывает на потенциал ланреотида подавлять рост опухоли3).
Аналоги соматостатина действуют на гемангиобластомы по пути, отличному от ингибиторов HIF-2α, что предполагает возможность будущей комбинированной терапии3).
Это функциональная визуализация с использованием экспрессии SSTR, которая, как ожидается, позволит визуализировать микропоражения, трудно обнаруживаемые с помощью традиционных МРТ/КТ3). Проводятся исследования для оценки ее полезности в качестве системного наблюдения при болезни VHL.
Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
