همانژیوبلاستوم مویرگی شبکیه (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) یک تومور عروقی خوشخیم در شبکیه است. در سال ۱۸۹۵، اوگن فون هیپل یافتههای فوندوس را به تفصیل شرح داد و در سال ۱۹۲۶، آروید لیندو ارتباط آن را با همانژیوبلاستومهای سیستم عصبی مرکزی و ضایعات احشایی توصیف کرد، که منجر به ایجاد مفهوم بیماری فون هیپل-لیندو (VHL) شد.
اپیدمیولوژی بیماری VHL: بیماری VHL یک اختلال اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژن سرکوبگر تومور VHL واقع در بازوی کوتاه کروموزوم ۳ (3p25.3) است. فراوانی بروز آن حدود ۱ در ۳۶۰۰۰ نفر است1)، ۸۰٪ موارد ارثی و ۲۰٪ ناشی از جهشهای de novo هستند1). میانگین سن در تشخیص اولیه ۲۶ سال است1).
بیماری VHL بر اساس الگوی جهش ژنی به انواع زیر طبقهبندی میشود1).
| نوع | ضایعه اصلی | خطر RCC |
|---|---|---|
| نوع 1 | همانژیوبلاستوما، کارسینوم سلول کلیوی | کم تا متوسط |
| نوع 2A | فئوکروموسیتوم، همانژیوبلاستوما | کم |
| نوع 2B | فئوکروموسیتوم، RCC، همانژیوبلاستوما | زیاد |
| نوع 2C | فئوکروموسیتوم تنها | هیچ |
RCH در ۵۰ تا ۶۰٪ از بیماران VHL ظاهر میشود و یکی از شایعترین نشانههای چشمی است. میانگین سن در اولین تشخیص حدود ۲۵ سال است1). گزارش شده است که در ۸۴٪ از موارد RCH پراکنده، جهش VHL تأیید شده است2)، بنابراین حتی در موارد پراکنده نیز باید احتمال بیماری ارثی را در نظر داشت.
RCH در ۵۰ تا ۶۰٪ از بیماران VHL ظاهر میشود، اما در همه افراد بروز نمیکند. ترکیب ضایعات بسته به نوع جهش VHL و تفاوتهای فردی متفاوت است1). انجام معاینات منظم چشمپزشکی اهمیت دارد.
RCH در مراحل اولیه اغلب بدون علامت است و در بسیاری از موارد به طور تصادفی در معاینات دورهای کشف میشود. با رشد تومور، علائم زیر ظاهر میشوند.
یافته معمول RCH یک توده نارنجی-قرمز با اتساع و پیچخوردگی عروق ورودی و خروجی است. در ۸۵٪ موارد در شبکیه محیطی و در ۱۵٪ موارد نزدیک دیسک بینایی (نزدیک پاپی عصب بینایی) رخ میدهد. گفته میشود که در ۷۷٪ موارد، حدت بینایی قبل از درمان ۲۰/۲۰ یا بهتر حفظ میشود.
ضایعات اصلی بیماری VHL
همانژیوم مویرگی شبکیه (RCH): در ۵۰ تا ۶۰ درصد بیماران VHL رخ میدهد. مشخصه آن توده نارنجی-قرمز و گشاد شدن عروق ورودی و خروجی است.
همانژیوبلاستوم سیستم عصبی مرکزی: در مخچه، بصل النخاع و نخاع ایجاد میشود. باعث سردرد و آتاکسی میشود.
کارسینوم سلول کلیوی (RCC): RCC مرتبط با VHL اغلب دوطرفه و چندگانه است. بر پیشآگهی حیاتی تأثیر میگذارد.
تومورهای نورواندوکرین پانکراس و کیستها: در سراسر پانکراس چندگانه ایجاد میشوند و ممکن است باعث کاهش عملکرد برونریز پانکراس شوند.
مرحله و پیشرفت RCH
مرحله اولیه (تومور کوچک): تودههای نقطهای کوچک به رنگ نارنجی-قرمز. گشادگی خفیف عروق ورودی و خروجی. بدون علامت.
مرحله میانی: افزایش اندازه تومور، ظهور ترشحات و لکههای سفید سخت. کاهش بینایی در صورت ادم ماکولا.
مرحله پیشرفته (RD ترشحی بزرگ): همراه با جداشدگی شبکیه ترشحی. ترشحات گسترده و کاهش شدید بینایی.
مرحله نهایی (NVG، آتروفی کره چشم): روبئوزیس عنبیه، افزایش فشار داخل چشم، درد 5).
آنژیوگرافی فلورسین با زاویه فوقعریض (FA) برای تشخیص RCH محیطی مفید است و با هیپرفلورسانس اولیه و نشت دیرهنگام فلورسین مشخص میشود 2). از آنجا که ممکن است تا ۱۱ توده در یک بیمار وجود داشته باشد، تصویربرداری با زاویه فوقعریض که نمای کاملی از شبکیه محیطی ارائه میدهد، برای تشخیص اهمیت دارد.
RCH مجاور دیسک اپتیک به دلیل نزدیکی به عصب بینایی، خطر آسیب عصب بینایی و نقص میدان بینایی را در صورت لیزر یا کرایوتراپی افزایش میدهد. همچنین ترشحات به راحتی به ناحیه ماکولا گسترش مییابند و ممکن است پس از درمان نیز کاهش بینایی باقی بماند. برای جزئیات بیشتر به بخش «روشهای درمانی استاندارد» مراجعه کنید.
علت مستقیم RCH جهش از دست دادن عملکرد در ژن VHL است. ژن VHL در بازوی کوتاه کروموزوم 3 (3p25-26) قرار دارد و پروتئین pVHL (پروتئین VHL) متشکل از 232 اسید آمینه را کد میکند 1).
الگوی وراثت و جهشها: بیماری VHL به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد و تومورزایی زمانی رخ میدهد که هم جهش خط زایای ژن VHL و هم جهش سوماتیک در سلول تومور (مدل دو ضربهای) وجود داشته باشد. نوع جهش (میسسن، نانسنس، حذف، درج) بر فنوتیپ بالینی تأثیر میگذارد و در طبقهبندی نوع منعکس میشود 1).
تشخیص بیماری VHL ترکیبی از معیارهای بالینی و آزمایش ژنتیکی است1).
ارزیابی سیستمیک بیماری VHL نیاز به تصویربرداری از چندین اندام دارد و پروتکل نظارت سیستماتیک توصیه میشود1).
| اقلام آزمایش | ضایعات هدف | سن توصیهشده برای شروع |
|---|---|---|
| MRI (سر و ستون فقرات) | همانژیوبلاستومای CNS | از ۱۱ سالگی |
| MRI/CT شکم | RCC و تومورهای پانکراس | از 16 سالگی |
| معاینه فوندوس با گشاد کردن مردمک | RCH | از 1 سالگی |
| اندازهگیری کاتکول آمین | فئوکروموسیتوما | از ۵ سالگی |
آزمایش ژنتیکی: جهش ژن VHL با روشهایی مانند ساترن بلات، FISH، MLPA و غیره تأیید میشود1). در صورت مشکوک بودن بالینی به بیماری VHL، آزمایش ژنتیکی به شدت توصیه میشود.
PET-CT با 68Ga-DOTATOC: برای ارزیابی کل بدن با استفاده از بیان گیرنده سوماتواستاتین (SSTR) مفید است3). تومورهای مرتبط با VHL بیان بالایی از SSTR دارند (SSTR4: 100%، SSTR1/2/5: 89%)3) و به عنوان تصویربرداری عملکردی مورد توجه قرار گرفتهاند.
هدف درمان RCH مسدود کردن تومور و حفظ عملکرد بینایی است. در زیر رویکرد درمانی استاندارد ارائه شده است.
اولین درمان انتخابی برای RCH های محیطی کوچک تا متوسط است. تومور اصلی و عروق تغذیهکننده مستقیماً با لیزر فتوکوآگوله میشوند.
برای تومورهای بزرگ با قطر بیش از ۳ میلیمتر و ضایعات محیطی که فتوکوآگولاسیون دشوار است استفاده میشود. باید بهگونهای انجام شود که کل توده را به طور مطمئن پوشش دهد.
TTT تحت هدایت FA گزارش شده است4) و یک گزینه درمانی کمکی است.
در موارد تومورهای بزرگ یا همراه با جداشدگی اگزوداتیو شبکیه، ویترکتومی (PPV) ضروری است.
Bhende P و همکاران (2022) در یک مرد 40 ساله با RCH دوطرفه همراه با جداشدگی ترکشنال و اگزوداتیو شبکیه، ویترکتومی + برداشتن تومور + تامپوناد روغن سیلیکون (SO) انجام دادند4). دید اصلاحشده پس از عمل 6/36 بود. ترکیب با TTT بهبود یافتههای FFA را به همراه داشت.
در صورت عدم درمان، تومور بزرگ شده و به تجمع مایع ترشحی، تشکیل لکههای سخت و جداشدگی ترشحی شبکیه منجر میشود. با پیشرفت بیشتر، ممکن است گلوکوم نئوواسکولار ایجاد شود که به درد، افزایش فشار داخل چشم و آتروفی کره چشم میانجامد5). تومورهای کوچک اولیه با لیزر قابل درمان قطعی هستند، بنابراین تشخیص زودهنگام در معاینات منظم تأثیر زیادی بر پیشآگهی بینایی دارد.
pVHL (232 اسید آمینه) به عنوان زیرواحد کمپلکس E3 یوبیکوئیتین لیگاز متشکل از الونگین B، الونگین C و CUL2 عمل میکند و فاکتور القاکننده هیپوکسی آلفا (HIF-α) را به سمت یوبیکوئیتینه شدن و تخریب پروتئازومی هدایت میکند1).
جهش VHL → از دست دادن عملکرد pVHL → اختلال در یوبیکوئیتینه شدن HIF-α → تجمع هستهای HIF-α → بیان بیش از حد فاکتورهای رگزایی مانند VEGF و PDGF → تشکیل RCH، این مسیر تثبیت شده است1). RCH یک حالت «شبه هیپوکسی» را نشان میدهد که در آن HIF بدون توجه به فشار جزئی اکسیژن به طور مداوم فعال است.
جزء توموری واقعی RCH سلولهای اندوتلیال نیستند، بلکه سلولهای استرومایی هستند که دارای جهش VHL بوده و با تولید VEGF وابسته به HIF-α، رگزایی را هدایت میکنند. عروق توموری از طریق اثر پاراکرین سلولهای استرومایی تشکیل میشوند.
همانژیوبلاستومهای مرتبط با VHL، SSTR را به میزان بالایی بیان میکنند. SSTR4 در 100% و SSTR1/2/5 در 89% تومورها بیان میشود3). این بیان گیرنده از طریق مسیر فعالسازی مستقل از هیپوکسی HIF صورت میگیرد3). این ویژگی مبنای تشخیص با 68Ga-DOTATOC PET-CT و هدف درمان با آنالوگهای سوماتواستاتین است.
بلزوتایفان (belzutifan) یک داروی خوراکی هدفمند مولکولی است که به طور انتخابی HIF-2α را مهار میکند و در سال ۲۰۲۱ توسط FDA ایالات متحده برای تومورهای مرتبط با بیماری VHL (کارسینوم سلول کلیوی، تومور نورواندوکرین پانکراس، و همانژیوبلاستوم شبکیه) تأیید شد1). دوز استاندارد ۱۲۰ میلیگرم در روز به صورت خوراکی است2).
نرخ پاسخ کلی (ORR) برای همانژیوبلاستوم شبکیه مرتبط با VHL ۱۰۰٪ گزارش شده است1, 2) و این دارو به عنوان اولین درمان سیستمیک در مقابل درمانهای موضعی چشمی موجود، یک پیشرفت انقلابی محسوب میشود.
Ercanbrack CW و همکاران (2024) سه مورد از بیماران تحت درمان با بلزوتایفان را گزارش کردند2). در مورد اول، فیبروز کامل تومور ۲۱ ماه پس از درمان تأیید شد. در مورد سوم، مساحت تومور از ۱۰.۳ میلیمتر مربع به ۵.۵ میلیمتر مربع در ۷ ماه کاهش یافت2). پایش با آنژیوگرافی با زاویه فوقعریض (FA) برای ارزیابی کمی کاهش تومور مفید بود.
پروفایل عوارض جانبی به شرح زیر است2).
به عنوان یک استراتژی درمانی مرحلهای، ترکیب درمانی با بلزوتایفان برای کوچک کردن تومور و سپس لیزر فوتوکواگولاسیون برای درمان قطعی در حال بررسی است2).
اثر درمانی با لانرئوتاید (lanreotide) 120 میلیگرم هر 28 روز به صورت زیرجلدی گزارش شده است.
Brabo EP و همکاران (2024) گزارش کردند که در بیماران مبتلا به VHL تحت درمان با لانرئوتید، SUVmax در PET-CT با 68Ga-DOTATOC از 15.6 به 4.8 کاهش قابل توجهی یافت3). به طور متوسط 10.4 همانژیوبلاستوما در هر بیمار وجود داشت که نشاندهنده پتانسیل لانرئوتید در مهار رشد تومور است3).
آنالوگهای سوماتوستاتین از طریق مسیری متفاوت از مهارکنندههای HIF-2α بر همانژیوبلاستوما اثر میگذارند و امکان درمان ترکیبی در آینده مطرح شده است3).
این یک روش تصویربرداری عملکردی با استفاده از بیان SSTR است که انتظار میرود ضایعات کوچکی را که با MRI و CT معمولی به سختی قابل تشخیص هستند، نشان دهد3). تحقیقاتی برای بررسی کارایی آن به عنوان غربالگری کل بدن در بیماری VHL در حال انجام است.
