اسکلروز توبروز (TSC) یک بیماری ارثی است که با جهش اتوزومال غالب در ژنهای سرکوبگر تومور TSC1 و TSC2 مشخص میشود. همچنین به عنوان بیماری بورنویل-پرینگل شناخته میشود و سهگانه کلاسیک آن شامل آنژیوفیبروم صورت (آدنوم سباسه)، صرع و ناتوانی ذهنی است.
در سال ۱۸۸۰، بورنویل بیماری را در نمونههای کالبدشکافی با اسکلروزهای متعدد مغزی همراه با صرع و ناتوانی ذهنی، اسکلروز توبروز نامید. در سال ۱۸۹۰، پرینگل آدنوم سباسه را اضافه کرد و مفهوم بیماری را تثبیت کرد. با این حال، این سهگانه تنها در حدود ۲۹٪ از بیماران کامل است.
بروز TSC حدود ۱ در ۵۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ تولد تخمین زده میشود2). در همه نژادها به طور مساوی در مردان و زنان رخ میدهد. حدود ۶۰٪ موارد ناشی از جهشهای پراکنده و ۴۰٪ موارد خانوادگی با وراثت اتوزومال غالب هستند. تعداد بیماران در ژاپن بین ۴۰۰۰ تا ۱۲۰۰۰ نفر تخمین زده میشود.
شایعترین علامت چشمی، هامارتوم سلولهای ستارهای شبکیه است. در حدود ۵۰٪ از بیماران TSC دیده میشود و در ۲۵٪ موارد دوطرفه است. معمولاً غیرپیشرونده و خوشخیم است.
حدود ۶۰٪ موارد ناشی از جهشهای پراکنده (جهشهای جدید) هستند و لزوماً از والدین به ارث نمیرسند. حدود ۴۰٪ باقیمانده موارد خانوادگی با وراثت اتوزومال غالب هستند، اما تنوع فنوتیپی در یک خانواده قابل توجه است.
همارتوم سلول ستارهای شبکیه اغلب بدون علامت است. معمولاً به صورت اتفاقی در ارجاع از بخش اطفال یا روانپزشکی عصبی، یا در معاینات غربالگری فوندوس کشف میشود.
به ندرت علائم زیر ظاهر میشوند:
در صورت بروز هیدروسفالی انسدادی ناشی از SEGA، سردرد تشدید شده، تهوع و استفراغ و اختلال بینایی گذرا ظاهر میشود.
همارتوم شبکیه در TSC عمدتاً به سه نوع طبقهبندی میشود.
نوع مسطح
شایعترین نوع: بیشترین فراوانی را در بیماران TSC دارد.
ظاهر: خاکستری کم رنگ تا زرد، نیمه شفاف با مرز مشخص. فاقد کلسیفیکاسیون.
محل شایع: در انتهای تمپورال قوس عروقی قرار دارد و نامشخص شدن عروق میتواند سرنخی باشد.
عوارض: رگهای پوشیده شده شکننده هستند و مستعد خونریزی زجاجیه میباشند.
نوع چندگرهای
ضایعه شبه توت: برجستگیهای ندولار سفید با کلسیفیکاسیون را نشان میدهد.
محل شایع: قطب خلفی، اطراف دیسک بینایی و روی دیسک بینایی شایع است.
اندازه: 0.5 تا 4 قطر دیسک بینایی.
نکته مهم: ممکن است با دروزن دیسک بینایی اشتباه گرفته شود.
نوع انتقالی
فراوانی: در 9 تا 12 درصد از بیماران TSC دیده میشود.
ویژگی: دارای ویژگیهای هر دو نوع مسطح و چندگرهای است.
ظاهر: پایه مسطح و نیمه شفاف، مرکز ندولار و کلسیفیه به نظر میرسد.
معمولاً باعث کاهش بینایی نمیشود. با این حال، ضایعات روی دیسک عصب بینایی ممکن است تغییرات اگزوداتیو یا انتشار ایجاد کنند و نیاز به توجه دارند. نوع تهاجمی بسیار نادر است، اما در صورت بزرگ شدن میتواند منجر به نابینایی شود.
TSC در اثر جهشهای از دست دادن عملکرد در ژن TSC1 (9q34) یا TSC2 (16p13) ایجاد میشود.
در موارد پراکنده، بیشتر ناهنجاریهای TSC2 دیده میشود. جهش TSC2 نسبت به جهش TSC1 با صرع، آنژیومیولیپوم کلیه، SEGA و ناتوانی شناختی قابل توجه ارتباط قویتری دارد. از نظر چشمی نیز جهش TSC2 با یافتههای شدیدتر شبکیه همبستگی دارد.
هامارتوم شبکیه در اثر تکثیر نامنظم سلولهای گلیال آستروسیتی و عروق خونی ایجاد میشود. در مواردی که ضایعات سیستم عصبی مرکزی وجود دارد، ضایعات فوندوس نیز تمایل به چندگانه بودن دارند.
معیارهای تشخیصی که در سال 2012 توسط گروه بینالمللی اجماع توبروز اسکلروزیس ایجاد شده است در زیر آورده شده است.
برای تشخیص قطعی باید یکی از موارد زیر احراز شود:
معیارهای اصلی و فرعی اصلی به شرح زیر است:
| معیارهای اصلی | معیارهای فرعی |
|---|---|
| همارتومهای متعدد شبکیه | لکههای دپیگمانته شبکیه |
| سه یا بیشتر آنژیوفیبروم صورت | ضایعات پوستی کانفتی شکل |
| ندول ساباپاندیمال یا SEGA | بیش از سه فرورفتگی مینای دندان |
| رابدومیوم قلب | کیستهای متعدد کلیوی |
همارتریهای متعدد شبکیه یکی از معیارهای اصلی تشخیص TSC است و معاینه چشم نقش مهمی در تشخیص دارد.
تشخیص قطعی با شناسایی جهشهای بیماریزا در TSC1 یا TSC2 امکانپذیر است 2). آنالیز پانل چندژنی با استفاده از توالییابی نسل بعدی (NGS) انجام میشود. با این حال، در 10 تا 25٪ از بیماران جهش با آنالیز ژنتیکی معمول تشخیص داده نمیشود، بنابراین معیارهای بالینی اهمیت دارند.
تشخیص افتراقی همارتری سلولهای ستارهای شبکیه شامل موارد زیر است:
در صورت تشخیص TSC، معاینات منظم فوندوس توصیه میشود. پیشرفت هامارتوم شبکیه معمولاً آهسته است، اما ضایعات روی دیسک بینایی و نوع تهاجمی به ندرت بزرگ میشوند، بنابراین ارزیابی سریالی مهم است. در بیماران مبتلا به SEGA، توجه به «عوارض نورو-افتالمولوژیک» نیز ضروری است.
هامارتوم شبکیه معمولاً تمایل به رشد ندارد و نیازی به درمان ندارد. پیگیری اساس کار است.
اندیکاسیونهای درمان برای یافتههای چشمی فقط در موارد زیر محدود میشود:
درمان سیستمیک TSC به صورت همکاری چند تخصصی انجام میشود.
مرکز پاتوفیزیولوژی TSC، اختلال عملکرد کمپلکس هامارتین و توبرین است که محصولات ژنهای TSC1 و TSC2 هستند.
این کمپلکس به عنوان یک تنظیمکننده منفی مسیر سیگنالینگ mTOR (هدف مکانیکی راپامایسین) عمل میکند. در حالت طبیعی، هامارتین توبرین را تثبیت میکند و توبرین به عنوان پروتئین فعالکننده GTPase بر روی Rheb-GTPase عمل کرده و mTORC1 (کمپلکس mTOR 1) را مهار میکند 2).
هنگامی که یک جهش از دست دادن عملکرد در TSC1 یا TSC2 رخ میدهد، آبشار زیر اتفاق میافتد:
هامارتوم شبکیه، شبکهای از سلولهای گلیال و عروق است که در لایه فیبرهای عصبی تشکیل میشود. با رشد ضایعه، کلسیفیکاسیون به درجات مختلف رخ میدهد.
«فرضیه دو ضربه» نادسون تنوع فنوتیپی را توضیح میدهد. ضربه اول یک جهش موجود در TSC1/TSC2 است و ضربه دوم در همان ژن رخ میدهد که منجر به از دست رفتن هتروزیگوسیتی و ایجاد تومور میشود.
کامل و همکاران (2024) مورد زنی 40 ساله با SEGA دوطرفه را گزارش کردند که تحت پرتودرمانی استریوتاکتیک فرکشندار (60 گری، 30 جلسه) قرار گرفت و طی حدود 8 سال کاهش 72-82 درصدی حجم تومور حاصل شد 1). پس از آن، به منظور درمان آنژیومیولیپوم کلیوی، اورولیموس (5/2 میلیگرم در روز) شروع شد که منجر به کاهش بیشتر حجم تومور باقیمانده SEGA و نهایتاً به کمتر از 10 درصد حجم اولیه رسید. اثر افزایشی پرتودرمانی و مهارکننده mTOR پیشنهاد شد.
اگرچه پرتودرمانی برای SEGA از نظر تاریخی بیاثر تلقی میشد، این گزارش اثربخشی پرتودرمانی استریوتاکتیک فرکشندار را نشان میدهد. پرتودرمانی پس از کاهش تومور با اورولیموس انتظار میرود عوارض جانبی را با کاهش حجم تحت تابش کاهش دهد و یک استراتژی ترکیبی برای جلوگیری از افزایش مجدد پس از قطع دارو پیشنهاد شده است 1).
یورکا و همکاران (2023) در گزارش موردی یک زن 33 ساله با جهش ژن TSC1 (اگزون 13، c.1270A>T) نشان دادند که متفورمین، داروی دیابت نوع 2، با مهار مسیر mTOR ممکن است اثرات مفیدی بر پیشرفت تومورهای مرتبط با TSC و تشنج داشته باشد 2).
ارتباط TSC با مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT/mTOR یک موضوع تحقیقاتی مهم در جستجوی اهداف درمانی جدید است 2). مسیر mTOR همچنین در تنظیم حساسیت به انسولین و متابولیسم گلوکز نقش دارد و ارتباط آن با بیماریهای متابولیک نیز مورد توجه است.
