کولوبوما (نقص مادرزادی چشم)

نکات کلیدی در یک نگاه

کولوبوما یک بیماری مادرزادی است که در اثر بسته نشدن شکاف جنینی (embryonic fissure) ایجاد شده و باعث نقص در بافت‌های مختلف چشم می‌شود.
ممکن است در پلک، عنبیه، عدسی، جسم مژگانی، مشیمیه، شبکیه یا عصب بینایی رخ دهد.
شیوع این بیماری 0.5 تا 2.2 مورد در هر 10,000 تولد است که حدود 11% از موارد نابینایی کودکان را تشکیل می‌دهد⁶⁾.
حدت بینایی از عدم درک نور تا طبیعی متغیر است و در صورت درگیری ماکولا یا عصب بینایی، حدت بینایی ضعیف خواهد بود.
در کولوبومای مشیمیه، خطر جداشدگی شبکیه ۲۳ تا ۴۰٪ بالا است ⁷⁾.
هیچ درمان قطعی وجود ندارد و درمان عمدتاً بر اساس درمان علامتی و مدیریت عوارض با توجه به محل درگیری است.
ژن‌های متعددی که با سندرم‌های سیستمیک مانند سندرم CHARGE مرتبط هستند، شناسایی شده‌اند.

1. کلوبوما (نقص چشم) چیست؟

کولوبوما (نقص چشم) واژه‌ای است که از کلمه یونانی به معنای «نقص» گرفته شده و یک بیماری مادرزادی است که در اثر بسته نشدن شکاف جنینی، در قسمت‌های مختلف چشم ایجاد نقص بافتی می‌کند. این نقص می‌تواند در پلک، عنبیه، عدسی، جسم مژگانی، مشیمیه، شبکیه و عصب بینایی رخ دهد. نقص معمولاً در قسمت پایین-بینی قرار دارد و اغلب با میکروفتالمی (کوچکی چشم) همراه است.

شیوع این بیماری 0.5 تا 2.2 مورد در هر 10,000 تولد گزارش شده است. در ایالات متحده، حدود 2.6 مورد در هر 10,000 تولد ⁴⁾ و در اروپا 4 تا 19 مورد در هر 100,000 تولد گزارش شده است ⁶⁾. این بیماری حدود 11% از موارد نابینایی کودکان را تشکیل می‌دهد و میزان تشخیص ژنتیکی کمتر از 30% است ⁶⁾. شیوع کلوبوم پلک 0.2 تا 0.8 مورد در هر 10,000 تولد است. نسبت آن در ناهنجاری‌های مادرزادی چشم 0.07% و در کودکان مبتلا به اختلال بینایی 3.2 تا 11.2% گزارش شده است.

کولوبوما (نقص چشم) دو نوع دارد: نقص معمولی و نقص غیرمعمولی. نقص معمولی ناشی از بسته نشدن شکاف جنینی است و در سمت پایین-بینی قرار دارد، در حالی که نقص غیرمعمولی در سایر نواحی رخ می‌دهد و مکانیسم رشدی متفاوتی برای آن فرض می‌شود.

کد ICD-10 برای این بیماری Q10.3 (پلک)، Q13.0 (عنبیه)، Q12.2 (عدسی)، H47.319 (عصب بینایی) و Q14.8 (مشیمیه و شبکیه) است.

Q آیا کلوبوما (نقص چشم) ارثی است؟

هم به صورت پراکنده و هم ارثی دیده می‌شود. الگوهای وراثتی متنوعی از جمله اتوزومال غالب، اتوزومال مغلوب و وابسته به X گزارش شده است. ژن‌های عامل متعددی مانند PAX2، CHD7 و FZD5 شناسایی شده‌اند، اما میزان تشخیص ژنتیکی کمتر از 30% است⁶⁾. در صورت وجود سابقه خانوادگی، مشاوره ژنتیک توصیه می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

عکس بخش قدامی چشم با کلوبومای ناقص عنبیه

Lingam G, et al. Ocular coloboma-a comprehensive review for the clinician. Eye (Lond). 2021. Figure 2. PMCID: PMC8302742. License: CC BY.

تصویر قدامی چشم که کولوبومای ناقص عنبیه را نشان می‌دهد؛ یک شکاف در لبه پایینی مردمک و یک نقص لایه‌ای ناقص عنبیه در نزدیکی ریشه عنبیه (فلش) مشاهده می‌شود. این تصویر مربوط به کولوبومای عنبیه است که در بخش «2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث شده است.

علائم ذهنی

بینایی بسته به محل و وسعت نقص، از عدم درک نور تا طبیعی بودن، بسیار متفاوت است.

کاهش بینایی: هنگامی که لکه زرد یا عصب بینایی درگیر باشد، قابل توجه است.
نیستاگموس و استرابیسم (انحراف چشم): به دلیل کاهش بینایی ناشی از کولوبوما (شکاف مادرزادی) ماکولا و عصب بینایی ظاهر می‌شود. همچنین ممکن است استرابیسم ناشی از عدم استفاده (استرابیسم غیرفعال) ایجاد شود.
فوتوفوبی (حساسیت به نور): زمانی رخ می‌دهد که کولوبومای عنبیه باعث کاهش عملکرد محافظت از نور عنبیه شود⁴⁾.
مردمک سفید: ممکن است در کولوبومای گسترده مشیمیه مشاهده شود.

یافته‌های بالینی

کولوبوما در هر بخش از چشم یافته‌های مشخصی را نشان می‌دهد.

عنبیه

مردمک کلیدیشکل: بهطور معمول نقص در سمت پایین-داخلی قرار دارد و مردمک به شکل کلید تغییر شکل میدهد.

نزدیک به سمت گیجگاهی-پایینی: ممکن است در موقعیت‌های غیرمعمول نیز رخ دهد.

مشیمیه و شبکیه

ضایعات زرد-سفید: نقص‌های گرد تا بادبزنی با مرز مشخص که صلبیه از طریق آن قابل مشاهده است.

خطر جداشدگی شبکیه: میزان بروز 23 تا 40%⁷⁾. پیگیری منظم ضروری است.

عصب بینایی و عدسی

بزرگ‌شدگی حفره عصب بینایی: از یک طرفه تا دوطرفه، با درجات مختلف.

صاف شدن استوای عدسی: در نتیجه نقص زونول‌های دارچینی ایجاد می‌شود. در حالت گشاد شدن مردمک مشاهده می‌گردد.

پلک

نقص در قسمت داخلی پلک فوقانی: نقص بافتی تمام‌لایه.

ناهنجاری‌های سیستمیک همراه: اگرچه موارد مجزا نیز وجود دارد، اما ممکن است با ناهنجاری‌های سیستمیک همراه باشد.

کولوبومای جسم مژگانی به ندرت به تنهایی رخ می‌دهد و اغلب به صورت پیوسته با کولوبومای بزرگ مشیمیه دیده می‌شود.

Q آیا وجود کولوبوما همیشه باعث کاهش بینایی می‌شود؟

حدت بینایی از عدم درک نور تا طبیعی متغیر است. در کلوبومای محدود به عنبیه، بینایی اغلب حفظ می‌شود. درگیری لکه زرد یا عصب بینایی معمولاً منجر به حدت بینایی ضعیف می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

علت اصلی کولوبوما، بسته نشدن شکاف جنینی است.

فرآیند ایجاد

شکاف جنینی (شکاف جام بینایی) در هفته چهارم جنینی تشکیل شده و در هفته پنجم تکمیل می‌شود. بسته شدن آن از هفته ششم شروع شده و در هفته هفتم به پایان می‌رسد. اگر این فرآیند بسته شدن به هر دلیلی مختل شود، کولوبوما ایجاد می‌شود. نقش ویتامین A نیز در این زمینه مطرح شده است.

ژن‌های مرتبط

چندین ژن در ایجاد کلوبوما نقش دارند.

ژن	بیماری/فنوتیپ مرتبط
PAX2	سندرم کلیه-کولوبوما ⁵⁾
CHD7	سندرم CHARGE
FZD5	OC علامت‌دار + میکروقرنیه⁶⁾
TENM3	MCOPS15 (میکروکورنئا + تاخیر رشدی) ⁸⁾
FAT1	کولوبوما + نفروپاتی⁹⁾
YAP1	مرتبط با کولوبوما
ABCB6	مرتبط با کولوبوما
SALL2	مرتبط با کولوبوما

سندرم‌های مرتبط

کولوبوما ممکن است با سندرم‌های سیستمیک زیر همراه باشد.

سندرم CHARGE : یک سندرم ناهنجاری‌های متعدد ناشی از جهش در ژن CHD7. مشخصه‌های آن شامل کلوبوما، بیماری قلبی، آترزی choanal، تأخیر رشد، هیپوپلازی تناسلی و ناهنجاری‌های گوش است.
سندرم آیکاردی: سه‌گانه فقدان جسم پینه‌ای، صرع نوزادی (اسپاسم‌های نوزادی) و کلوبوم کوروئید را نشان می‌دهد.
سندرم گلدنهار و سندرم تریچر کالینز: ممکن است با ناهنجاری‌های جمجمه‌ای-صورتی همراه با کولوبومای پلک و عنبیه رخ دهند.

Q سندرم CHARGE چه نوع بیماری است؟

این یک سندرم ناهنجاری‌های متعدد است که در اثر جهش در ژن CHD7 ایجاد می‌شود. نام آن از حروف اول کولوبوما (C)، بیماری قلبی (H)، آترزی choanal (A)، تأخیر رشد و تکامل (R)، هیپوپلازی تناسلی (G) و ناهنجاری گوش (E) گرفته شده است و بر اساس ترکیبی از این یافته‌ها تشخیص داده می‌شود.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

معاینه چشم

افتالموسکوپی: برای ارزیابی کولوبومای مشیمیه، شبکیه و عصب بینایی ضروری است. پس از گشاد کردن مردمک انجام می‌شود.
معاینه با لامپ شکافدار (اسلیت لمپ) : برای ارزیابی کلوبوم عنبیه و عدسی استفاده می‌شود.
OCT (توموگرافی انسجام نوری): برای ارزیابی دقیق ساختار شبکیه مفید است. می‌تواند درگیری ساختاری ماکولا را ارزیابی کند.
سونوگرافی (اکو): برای مواردی که نمای فوندوس واضح نیست یا برای جستجوی جداشدگی شبکیه استفاده می‌شود.
میکروسکوپ اولتراسوند زیستی (UBM): برای ارزیابی ساختار بخش قدامی چشم مفید است. همچنین برای تأیید نقص صلبیه استفاده می‌شود¹⁾.
MRI/CT سر: برای ارزیابی کولوبوم عصب بینایی و عوارض سیستم عصبی مرکزی ضروری است.

آزمایش ژنتیکی

آزمایش‌های جامع ژنتیکی مانند توالی‌یابی کامل اگزوم (WES) انجام می‌شود، اما میزان تشخیص کمتر از ۳۰٪ باقی می‌ماند⁶⁾.

تشخیص افتراقی

کولوبوما بسته به محل آن نیاز به افتراق از بیماری‌های زیر دارد.

محل	تشخیص‌های افتراقی اصلی
پلک	سندرم بند آمنیوتیک، تروما
عنبیه	آنیریدیا، جداشدگی تروماتیک عنبیه
عصب بینایی	سندرم گل صبحگاهی، هیپوپلازی عصب بینایی

۵. روش‌های درمانی استاندارد

هیچ درمان قطعی برای کولوبوم وجود ندارد و درمان عمدتاً بر اساس درمان علامتی و مدیریت عوارض متناسب با ناحیه درگیر است.

کولوبومای پلک

محافظت از قرنیه: پیشگیری از خشکی قرنیه با استفاده از روان‌کننده‌ها (اشک مصنوعی).
ترمیم جراحی: بازسازی پلک با بخیه زدن لبه به لبه یا فلپ پوستی.
پیشگیری از تنبلی چشم: در کودکان، درمان زودهنگام تنبلی چشم اهمیت دارد.

کولوبومای عنبیه و عدسی

اصلاح عیوب انکساری: اصلاح با عینک یا لنزهای تماسی.
جراحی آب مروارید: در صورت وجود آب مروارید همراه با کولوبومای عدسی، لنز داخل چشمی (IOL) کاشته می‌شود. به دلیل نقص در زونول‌های Zinn، استفاده از حلقه کششی کپسول (CTR) مفید است⁴⁾.

Castilla-Martinez و همکاران (2024) در یک مورد کولوبومای عنبیه، عدسی و زونول‌های Zinn همراه با آب مروارید، از جراحی آب مروارید با لیزر فمتوثانیه (FLACS) همراه با مردمک‌سازی و کارگذاری حلقه کششی کپسول (CTR) استفاده کردند. دید پس از عمل به logMAR 0.2 بهبود یافت⁴⁾.

کولوبومای مشیمیه و شبکیه

درمان تنبلی چشم: در کودکان، درمان تنبلی چشم مانند پوشاندن چشم سالم انجام می‌شود.
پایش جداشدگی شبکیه: معاینات منظم هر ۶ تا ۱۲ ماه توصیه می‌شود. میزان بروز جداشدگی شبکیه ۲۳ تا ۴۰٪ بالا است⁷⁾.
فتوکواگولاسیون لیزری پیشگیرانه: گاهی اوقات لیزر پیشگیرانه در حاشیه کولوبوما در نظر گرفته می‌شود.

کولوبوم عصب بینایی

در کلوبوم عصب بینایی، به دلیل ناهنجاری در صفحه کریبریفورم، شریان و ورید مرکزی شبکیه در پشت دیسک بینایی منشعب می‌شوند و عروق شبکیه از چندین نقطه در حاشیه دیسک بینایی منشأ می‌گیرند. در زیر دیسک بینایی، اغلب آتروفی کوریورتینال ناشی از بسته نشدن شکاف جنینی دیده می‌شود.

جداشدن سروزی شبکیه: در مورد رویکرد درمانی اتفاق نظر وجود ندارد و در برخی موارد خودبه‌خود بهبود می‌یابد.
جداشدن رگماتوژن شبکیه: نیاز به جراحی (ویترکتومی و فوتوکوآگولاسیون اطراف فرورفتگی) دارد. علت جداشدن شبکیه علاوه بر پارگی درون فرورفتگی، جریان مایع مغزی-نخاعی از طریق ارتباط بین فرورفتگی و فضای زیرعنکبوتیه در نظر گرفته می‌شود.

Q درمان جداشدگی شبکیه در چشم مبتلا به کولوبوما چیست؟

برای جداشدگی شبکیه از نوع سوراخ‌دار، ویترکتومی انجام می‌شود. تکنیک‌های جراحی مانند بازگرداندن شبکیه با استفاده از چسب فیبرین ⁷⁾ و فتوکواگولاسیون داخل چشمی همراه با تامپوناد گازی ³⁾ گزارش شده‌اند. در موارد جداشدگی سروزی شبکیه، ممکن است بهبود خودبه‌خودی رخ دهد و برنامه درمانی به صورت فردی تعیین می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

تشکیل و بسته شدن شکاف‌های جنینی

کاپ بینایی در هفته چهارم جنینی از اکتودرم عصبی تشکیل می‌شود. در سمت شکمی کاپ بینایی، شکاف جنینی (شکاف کاپ بینایی) ایجاد می‌شود که شریان زجاجیه از آن عبور می‌کند. این شکاف در هفته پنجم کامل می‌شود و بسته شدن آن از هفته ششم آغاز می‌گردد. بسته شدن از نزدیک ناحیه استوا شروع شده و به سمت جلو (سمت عنبیه) و عقب (سمت عصب بینایی) پیش می‌رود و در هفته هفتم کامل می‌شود.

فرآیند بسته شدن شامل تبدیل اپیتلیال به مزانشیمی (EMT) است. سلول‌های اپیتلیال عصبی شبکیه در لبه شکاف جنینی، غشای پایه را تجزیه کرده و با کسب ویژگی‌های مزانشیمی، با یکدیگر همجوشی می‌کنند. اختلال در این فرآیند منجر به بروز کلوبوما می‌شود.

مکانیسم مولکولی

ژن FZD5 گیرنده مسیر سیگنال‌دهی Wnt را کد می‌کند. جهش‌های کاهش‌دهنده عملکرد FZD5 باعث ناهنجاری در سیگنال Wnt شده و منجر به بسته نشدن شکاف جنینی و میکروکورنئا می‌شود⁶⁾.

سلول‌های تاج عصبی (NCC) نیز در ایجاد کلوبوما نقش دارند. NCCها به بافت مزانشیمی اطراف جام بینایی تمایز می‌یابند و نقش مهمی در فرآیند بسته شدن شکاف جنینی ایفا می‌کنند²⁾. اختلال در مهاجرت NCC منجر به ناهنجاری‌های رشدی عنبیه و مشیمیه می‌شود.

مکانیسم‌های مربوط به هر ناحیه

کولوبومای عنبیه: در اثر بسته نشدن کامل شکاف جنینی ایجاد می‌شود. به طور معمول، نقصی به شکل سوراخ کلید در سمت پایین-بینی ایجاد می‌کند.
کولوبومای مشیمیه: ناشی از بسته نشدن کامل شکاف جنینی است. اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه و مشیمیه دچار فقدان بافت هستند و صلبیه قابل مشاهده است.
کولوبوم عصب بینایی: در نتیجه بسته نشدن انتهای خلفی شکاف جنینی ایجاد می‌شود. به صورت گشادشدگی فرورفتگی دیسک بینایی مشاهده می‌گردد.

7. جدیدترین تحقیقات و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

شناسایی ژن‌های جدید عامل بیماری

Cortes-Gonzalez و همکاران (2024) گزارش کردند که جهش missense هموزیگوت در FZD5 (p.M160V) باعث کولوبومای علامت‌دار چشم و میکروقرنیه می‌شود⁶⁾. این جهش الگوی توارث مغلوب را نشان می‌دهد و تحلیل عملکردی تأیید کرد که فعال‌سازی وابسته به لیگاند مسیر سیگنال‌دهی Wnt مختل می‌شود. میزان تشخیص ژنتیکی کولوبوما کمتر از 30% است و شناسایی ژن‌های جدید عامل بیماری می‌تواند به بهبود تشخیص کمک کند.

ژو و همکاران (2022) گزارش کردند که جهش‌های هتروزیگوت مرکب در ژن TENM3 باعث MCOPS15 (میکروقرنیه، کولوبومای عنبیه و مشیمیه، تأخیر رشد عمومی) می‌شود⁸⁾. TENM3 یک پروتئین تراغشایی را کد می‌کند که در چسبندگی سلولی و رشد عصبی نقش دارد.

Esmaeilzadeh و همکاران (2022) گزارش کردند که جهش در ژن FAT1 در یک خانواده ایرانی مبتلا به کولوبومای عنبیه و نفروپاتی شناسایی شده است⁹⁾. FAT1 عضوی از ابرخانواده کادهرین‌ها است که در قطبیت سلولی و مورفوژنز بافت نقش دارد.

هو و همکاران (2024) گزارش کردند که جهش تغییر چارچوب c.76delG در ژن PAX2 در یک خانواده مبتلا به گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی (FSGS) شناسایی شده است⁵⁾. این یافته نشان می‌دهد که طیف فنوتیپی سندرم کولوبومای کلیوی گسترده‌تر از آنچه قبلاً تصور می‌شد است.

تکنیک‌های جراحی جدید

Jain و همکاران (2024) یک مورد از جداشدگی شبکیه مرتبط با کولوبوما را گزارش کردند که با استفاده از چسب فیبرین و عمل جااندازی شبکیه درمان شد⁷⁾. این روش شامل اعمال چسب فیبرین در اطراف پارگی شبکیه در لبه کولوبوما برای تقویت چسبندگی است و در نهایت دید نهایی به 20/50 بهبود یافت.

Ratra و همکاران (2023) موردی از کولوبومای غیرمعمول کوروئید همراه با فیستول اسکلرال پس از تروما را با موفقیت با ویترکتومی + فوتوکواگولاسیون داخل چشمی + تامپوناد گازی درمان کردند³⁾.

Scemla و همکاران (2021) موردی از یک مرد 19 ساله با کلوبوم کوروئید را گزارش کردند که در محل آن فیلتراسیون از طریق صلبیه رخ داده و منجر به افت فشار چشم (4 میلی‌متر جیوه) شده بود¹⁾. میکروسکوپ اولتراسوند بیومیکروسکوپی نقص صلبیه را تأیید کرد. پس از 6 هفته بهبود خودبه‌خودی رخ داد و فشار چشم 11 میلی‌متر جیوه و حدت بینایی 1.0 حفظ شد.

8. منابع

Scemla B, Duroi Q, Duraffour P, Souedan V, Brezin AP. Transscleral filtration revealing a chorioretinal coloboma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;21:101003.
Rajshri H, Nagesha CK, Arthi M. Combined choroidal vitiligo and retinochoroidal coloboma. BMJ Case Rep. 2023;16:e253854.
Ratra D, Mohan S, Nadig R, Kashyap H. The deceptive coloboma. Indian J Ophthalmol. 2023;71(6):2632.
Castilla-Martinez G, Fernandez-Martinez C, Pardo-Lopez S, Toledano-Martos R, Hernandez-Artola F. FLACS combined with pupiloplasty in iris-lens coloboma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;34:102039.
Hu X, Lin W, Luo Z, Zhong Y, Xiao X, Tang R. Frameshift Mutation in PAX2 Related to FSGS. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70006.
Cortes-Gonzalez V, Rodriguez-Morales M, Ataliotis P, et al. Homozygosity for a hypomorphic mutation in FZD5 causes syndromic ocular coloboma with microcornea. Hum Genet. 2024;143:1509-1521.
Jain KS, Upadhyaya A, Raval VR. Fibrin-glue-assisted retinopexy for coloboma-associated retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2024.
Zhou Y, Xu K, Gu W, Huang Y. TENM3 pathogenic variants causing microcornea, iris and choroidal coloboma, and global developmental delay. Mol Genet Genomic Med. 2022;10:e1948.
Esmaeilzadeh E, Ghaderi Z, Moradi A, Khorram Khorshid HR. Causative gene mutation in coloboma and nephropathy. CEN Case Rep. 2022;11:404-407.