آنیریدیا

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• آنیریدیا یک بیماری مادرزادی نادر است که در آن عنبیه به درجات مختلففقدان دارد و شیوع آن حدود ۱ در ۴۰,۰۰۰ تا ۱ در ۱۰۰,۰۰۰ است.
• اکثر موارد ناشی از هاپلوناکافی ناشی از جهش هتروزیگوت در ژن PAX6 است و حدود دو سوم موارد به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد.
• تقریباً در همه موارد با هیپوپلازی فووآ همراه است و باعث نیستاگموس و کاهش بینایی (حدود ۰.۱ تا ۰.۲ دید اصلاح‌شده) می‌شود.
• گلوکوم، آب مروارید و کراتوپاتی مرتبط با آنیریدیا (AAK) عوارض دیررس و پیشرونده هستند و پیگیری منظم ضروری است.
• در آنیریدیای پراکنده، احتمال سندرم WAGR (تومور ویلمز، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی-ادراری و عقب‌ماندگی ذهنی) وجود دارد و آزمایش ژنتیک و غربالگری تومور کلیوی با سونوگرافی شکم لازم است.
• درمان قطعی وجود ندارد و مراقبت از دید کم برای استفاده حداکثری از بینایی باقی‌مانده و درمان جداگانه هر عارضه، محور مدیریت است.
• در سال ۲۰۱۷ به عنوان بیماری نادر تعیین‌شده طبقه‌بندی شد و در شدت درجه III یا بالاتر، مشمول کمک هزینه درمانی می‌شود⁷⁾.
• مدیریت مداوم برای کراتوپاتی، آب‌مروارید، گلوکوم، مراقبت از کم‌بینایی و فوتوفوبی ضروری است⁸⁾.

1. آنیریدیا چیست

آنیریدیا (Aniridia) یک بیماری مادرزادی نادر است که با درجات مختلفی از هیپوپلازی یا فقدان عنبیه مشخص می‌شود. نام «آنیریدیا» یک نام اشتباه است، زیرا قطعاتی از بافت عنبیه تقریباً همیشه در گونیوسکوپی یا میکروسکوپ اولتراسوند بیومیکروسکوپی (UBM) قابل مشاهده است.

شیوع آن حدود 1 در 40,000 تا 1 در 100,000 تخمین زده می‌شود و تفاوت نژادی یا جنسی قابل توجهی گزارش نشده است¹⁾. در ICD-10 تحت کد Q13.1 طبقه‌بندی می‌شود.

این یک بیماری پان‌اکولار است که نه تنها عنبیه، بلکه قرنیه، عدسی، زاویه اتاق قدامی، فووئا و عصب بینایی را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد¹⁾ و عوارض چشمی متعددی را ایجاد می‌کند که بینایی را تهدید می‌کند. پیش‌آگهی بینایی عموماً ضعیف است و اغلب حدت بینایی اصلاح‌شده حدود 0.1 است. واکنش مردمک از بین رفته است اما واکنش تطابقی حفظ می‌شود و 60 تا 90 درصد موارد دوطرفه هستند.

سه فنوتیپ زیر شناخته شده است.

آنیریدیای ایزوله

فراوانی: حدود دو سوم کل موارد.

الگوی وراثت: اتوزومال غالب (AD).

ویژگی‌ها: ناشی از جهش در ژن PAX6. بدون علائم سیستمیک. نفوذ کامل اما بیان متغیر.

سندرم WAGR

فراوانی: بخشی از موارد پراکنده.

الگوی وراثت: حذف مجاور ژن‌های PAX6 و WT1.

ویژگی‌ها: همراه با تومور ویلمز، ناهنجاری‌های دستگاه ادراری-تناسلی و عقب‌ماندگی ذهنی. خطر تومور تا ۵۰٪.

سندرم گیلزپی

فراوانی: حدود ۲٪ از کل موارد.

الگوی وراثت: جهش در ژن ITPR1.

ویژگی‌ها: همراه با آتاکسی مخچه‌ای و ناتوانی ذهنی. ناهنجاری مشخص عنبیه با میدریاز ثابت مشخصه آن است³⁾.

آنیریدیای پراکنده حدود یک‌سوم موارد را تشکیل می‌دهد و ناشی از حذف de novo در ناحیه 11p13 شامل PAX6 است. اگر حذف به ژن مجاور WT1 گسترش یابد، باعث سندرم WAGR می‌شود¹⁾. ۲۵ تا ۳۰٪ از موارد آنیریدیای پراکنده به تومور ویلمز مبتلا می‌شوند و خطر نسبی ۶۷ گزارش شده است.

PAX6 یک ژن کنترل‌کننده اصلی در تشکیل چشم است و در رشد چشم، لوله عصبی، پیاز بویایی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نقش دارد. بیماری با از دست دادن عملکرد یک آلل (نارسایی هاپلوئید) ایجاد می‌شود و ناهنجاری در هر دو آلل منجر به مرگ جنینی می‌گردد. در سال ۲۰۱۷ به عنوان بیماری نادر تحت قانون بیماری‌های نادر تعیین شد و موارد با شدت درجه III یا بالاتر (برای جزئیات به بخش تشخیص و آزمایش مراجعه کنید) مشمول کمک هزینه پزشکی می‌شوند⁷⁾.

Q آیا آنیریدیا حتی اگر در خانواده سابقه نداشته باشد، بروز می‌کند؟

A

موارد پراکنده (جهش جدید) حدود یک سوم موارد را تشکیل می‌دهند و بدون سابقه خانوادگی بروز می‌کنند. در موارد پراکنده، احتمال سندرم WAGR وجود دارد، بنابراین آزمایش ژنتیک و غربالگری تومور ویلمز با سونوگرافی شکم اهمیت دارد.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

در عکس بخش قدامی چشم، عنبیه تقریباً به طور کاملفقدان و بقایای بسیار نازک عنبیه در اطراف قرنیه دیده می‌شود. ناحیه مردمک به طور قابل توجهی گشاد شده و رفلکس قرمز قابل مشاهده است که یافته بالینی مشخصه آنیریدیا را نشان می‌دهد.

علائم ذهنی

بیشتر موارد آنیریدیا با ناهنجاری عنبیه یا مردمک در بدو تولد، یا با نیستاگموس در دوران نوزادی تشخیص داده می‌شود.

• فوتوفوبیا (حساسیت به نور): به دلیل فقدان عنبیه، میزان نور ورودی به چشم قابل تنظیم نیست و بیماران از فوتوفوبی شدید شکایت دارند.
• نیستاگموس: نیستاگموس افقی نوسانی همراه با هیپوپلازی فووئا معمولاً تا ۶ هفتگی پس از تولد ظاهر می‌شود.
• کاهش بینایی: به دلیل هیپوپلازی فووئا، حدت بینایی اصلاح‌شده معمولاً حدود ۰.۱ تا ۰.۲ باقی می‌ماند.

یافته‌های بالینی

فنوتیپ بین خانواده‌ها و درون یک خانواده متفاوت است، اما تفاوت بین چشم‌های راست و چپ معمولاً اندک است.

• عنبیه: از فقدان تقریباً کامل تا هیپوپلازی خفیف متغیر است. در موارد خفیف، مردمک ممکن است طبیعی به نظر برسد، اما ناهنجاری با ترانس‌ایلیومیناسیون عنبیه تأیید می‌شود.
• هیپوپلازی فووئا: تقریباً در همه موارد دیده می‌شود و با کاهش رفلکس فووئا، هیپوپیگمانتاسیون ماکولا و عبور عروق شبکیه از ناحیه فووئا مشخص می‌شود. در OCT فقدان فرورفتگی فووئا مشاهده می‌شود¹⁾.
• آب مروارید: کدورت قطب قدامی مادرزادی شایع است و کدورت‌های مؤثر بر بینایی نهایتاً در ۵۰ تا ۸۵٪ موارد رخ می‌دهد. معمولاً در ۲۰ سال اول زندگی ظاهر می‌شود⁶⁾. گفته می‌شود در حدود ۸۰٪ موارد همراه است.
• گلوکوم: میزان بروز گزارش‌شده بین ۵۰ تا ۷۵ درصد متغیر است. معمولاً در اواخر کودکی یا بزرگسالی ظاهر می‌شود و ارزیابی منظم فشار داخل چشم در طول دوران کودکی ضروری است. دو مکانیسم احتمالی برای ایجاد گلوکوم مطرح است: مقاومت بالای خروج زلالیه در ترابکولوم و چسبندگی عنبیه باقی‌مانده در محیطی‌ترین ناحیه به ترابکولوم که منجر به گلوکوم زاویه‌بسته می‌شود.
• کراتوپاتی مرتبط با آنیریدیا (AAK): کدورت پیشرونده قرنیه با میزان بروز ۲۰ تا ۸۰ درصد. ضخیم‌شدن و عروقی‌شدن قرنیه محیطی به سمت مرکز پیشرفت می‌کند²⁾. قرنیه در مقایسه با افراد سالم ضخیم‌تر است. در دوران کودکی قرنیه شفاف است، اما با افزایش سن به تدریج تهاجم ملتحمه پیشرفت کرده و پانوس همراه با عروق تشکیل می‌شود.
• ساب‌لوکساسیون عدسی: شیوع کم دارد و معمولاً به سمت بالا جابه‌جا می‌شود¹⁾. زونول‌های Zinn ضعیف هستند.
• هیپوپلازی عصب بینایی: در حدود ۱۰٪ موارد رخ می‌دهد.
• عیوب انکساری و استرابیسم: اغلب با عیوب انکساری شدید همراه است و اگزوتروپی شایع‌ترین نوع انحراف است.
• پتوز پلک: در حداکثر 10% موارد پتوز دوطرفه پلک مشاهده می‌شود.

Q میزان بینایی در آنیریدیا چقدر است؟

A

نقص تشکیل فووئا علت اصلی است و حدت بینایی اصلاح‌شده معمولاً حدود 0.1 تا 0.2 است. در صورت همراهی با هیپوپلازی ماکولا، پیش‌آگهی بینایی به ویژه ضعیف است. اصلاح عیوب انکساری و مراقبت‌های کم‌بینایی از دوران نوزادی برای رشد بینایی مهم است.

عوارض خارج چشمی

از آنجایی که PAX6 علاوه بر بافت چشم در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نیز بیان می‌شود، ممکن است عوارض خارج چشمی زیر مشاهده شود⁸⁾.

• تومور ویلمز: در سندرم WAGR، میزان بروز ۰ تا ۲۶.۹٪ و حدود ۳۰٪ موارد پراکنده تا سن ۵ سالگی بروز می‌کنند⁸⁾
• ناهنجاری‌های دستگاه ادراری-تناسلی: ۰ تا ۳۳.۳٪⁸⁾
• تأخیر رشد ذهنی: ۰ تا ۵۰٪⁸⁾
• ناهنجاری‌های سیستم عصبی مغزی: فقدان غده صنوبری ۳۰٪، ناهنجاری‌های شدید مغزی ۱۰٪
• فقدان جسم پینه‌ای، صرع، آنوسمی، عدم تحمل گلوکز: منعکس‌کننده بیان PAX6 در اندام‌های متعدد
• عوارض سیستمیک سندرم WAGR: ناهنجاری‌های دندانی ۳۵٪، ناهنجاری‌های اسکلتی-عضلانی ۱۳٪، کاهش حس بویایی ۵٪، دیابت ۷٪ و غیره⁸⁾

عوامل مهم تعیین‌کننده عملکرد بینایی عبارتند از: گلوکوم، هیپوپلازی ماکولا، نیستاگموس، کراتوپاتی، آب مروارید و ناهنجاری عنبیه. از آنجایی که آسیب میدان بینایی و کاهش بینایی ناشی از گلوکوم غیرقابل برگشت است، مدیریت فشار چشم در پیگیری‌ها از اهمیت بالایی برخوردار است⁸⁾.

۳. علل و عوامل خطر

اکثر موارد آنیریدی مادرزادی ناشی از جهش‌های هتروزیگوت در ژن PAX6 واقع در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۱ (11p13) است. مکانیسم اصلی بیماری، هاپلوناکافی PAX6 می‌باشد¹⁾.

ژن PAX6 یک ژن کنترل‌کننده اصلی در تکامل چشم است و نقش مهمی در رشد چشم، لوله عصبی، پیاز بویایی و پانکراس ایفا می‌کند. برای رشد طبیعی چشم، دو کپی از PAX6 مورد نیاز است و از دست دادن عملکرد تنها یک کپی منجر به بروز آنیریدی می‌شود¹⁾.

در یک مطالعه کوهورت بر روی بیماران چینی، در 96.9% موارد جهش‌های عامل در ژن PAX6 شناسایی شده است ¹⁾. در آنیریدیای کلاسیک، جهش‌هایی که تخریب وابسته به کدون بی‌معنی (NMD) را القا می‌کنند یا حذف‌های بزرگ در 96% موارد یافت می‌شوند ¹⁾.

از نظر آسیب‌شناسی، عضله صاف به جز ریشه عنبیه از دست رفته و زاویه اتاق قدامی دچار ناهنجاری رشدی است. ناهنجاری در عملکرد سلول‌های بنیادی اپیتلیال قرنیه دیده می‌شود که منجر به ناهنجاری در اپیتلیوم و غشای بومن و تشکیل پانوس عروقی می‌شود.

توزیع جهش‌های PAX6 که باعث فنوتیپ آنیریدیا می‌شوند در زیر نشان داده شده است.

نوع جهش	فراوانی
جهش بی‌معنی	حدود ۳۹٪
جهش تغییر چارچوب	حدود ۲۵٪
جهش پیرایش	حدود ۱۳٪
جهش نادرست (میس‌سنس)	حدود ۱۲٪

جهش‌های ران‌آن (جهش‌های افزایش طول C-ترمینال) حدود ۵٪ موارد را تشکیل می‌دهند و در آن‌ها کدون توقف به یک کدون ترجمه‌ای تبدیل شده و پروتئین PAX6 به طور غیرطبیعی طویل تولید می‌شود⁶⁾. جهش‌های افزایش طول C-ترمینال اغلب با هیپوپلازی شدید عنبیه و اختلال بینایی شدید همراه هستند¹⁾⁶⁾.

جهش‌های ژنتیکی عمدتاً از نوع جهش‌های PTC هستند و مواردی از جهش‌های نادرست (میس‌سنس) نیز گزارش شده است⁷⁾. در مورد کارایی آزمایش ژنتیکی، با توالی‌یابی سنگر یا NGS، نزدیک به ۸۵٪ موارد آنیریدیای ایزوله دارای جهش تشخیص داده می‌شوند. علاوه بر این، با MLPA یا CMA، حذف‌های درون ژنی PAX6 یا ناحیه تنظیمی سیس در نزدیک به ۱۵٪ موارد شناسایی می‌شود⁸⁾.

Wang (2023) یک جهش جدید از نوع جابجایی چارچوب به نام c.640_646del (p.R214Pfs*28) را شناسایی کرد و موردی را گزارش داد که با فقدان کامل عنبیه، هیپوپلازی فووئا، جابجایی عدسی و جداشدگی شبکیه همراه بود¹⁾.

Ratna و همکاران (2022) یک جهش run-on c.1268A>T (p.*423L) را در یک خانواده هندی شناسایی کردند. افراد مبتلا آنیریدی کامل، نیستاگموس، هیپوپلازی فووآ، AAK، ساب‌لوکساسیون فوقانی عدسی، نزدیک‌بینی شدید و آتروفی عصب بینایی را نشان دادند که فنوتیپ شدید ناشی از جهش طویل‌سازی C-ترمینال را نشان می‌دهد ⁶⁾.

خطر سندرم WAGR

در آنیریدی پراکنده، حذف بزرگ شامل ژن WT1 علاوه بر PAX6 باعث سندرم WAGR می‌شود. خطر تومور ویلمز در صورت حذف WT1 تا 50٪ است ¹⁾. در صورت مشکوک بودن به سندرم WAGR، آزمایش ژنتیکی برای تأیید حذف PAX6 و WT1 انجام می‌شود که امکان ارزیابی خطر تومور ویلمز و پیگیری تأخیر رشدی را فراهم می‌کند ⁸⁾. ارزیابی ناحیه WT1 با آزمایش ژنتیکی ضروری است و 30٪ موارد پراکنده تا سن 5 سالگی به تومور ویلمز مبتلا می‌شوند. از آنجایی که ژن WT1 در مجاورت PAX6 قرار دارد، حذف بازوی کوتاه کروموزوم 11 (حذف 11p13) که هر دو را شامل می‌شود، باعث همراهی آنیریدی با تومور ویلمز می‌گردد.

مبنای ژنتیکی سندرم گیلسپی

سندرم گیلزپی در اثر جهش هتروزیگوت غالب-منفی یا جهش دو آللی در ژن ITPR1 ایجاد می‌شود³⁾. تاکنون ۳۷ مورد با تشخیص مولکولی تأیید شده گزارش شده است و باقیمانده Gly2554 به عنوان یک نقطه داغ شناخته می‌شود³⁾.

پیشگیری و مراقبت روزانه

• کودکانی که با تشخیص آنیریدیای پراکنده (اسپورادیک) مواجه شده‌اند، باید برای تشخیص زودهنگام تومور ویلمز، تحت سونوگرافی منظم شکمی قرار گیرند.
• در صورت وجود فوتوفوبی شدید، استفاده از عینک‌های محافظ در برابر نور توصیه می‌شود.
• اصلاح عیوب انکساری از دوران نوزادی و کودکی برای حداکثر کردن رشد بینایی بسیار مهم است.
• مراجعه منظم به چشم‌پزشکی منجر به تشخیص زودهنگام و درمان گلوکوم، آب مروارید و کراتوپاتی می‌شود.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای تشخیصی

بر اساس معیارهای تشخیصی آنیریدیا (۲۰۲۰)، تشخیص با معیارهای زیر تأیید می‌شود⁷⁾.

الف. علائم

1. اختلال بینایی دوچشمی
2. فوتوفوبی (نورگریزی)

B. یافته‌های آزمایشگاهی

1. میکروسکوپ اسلیت لمپ: ناهنجاری عنبیه از آتروفی نسبی تا فقدان کامل عنبیه
2. معاینه فوندوس و OCT: هیپوپلازی ماکولا (عدم وضوح رنگدانه ماکولا، فرورفتگی فووئا و ناحیه بدون عروق فووئا)
3. میکروسکوپ اسلیت لمپ: نارسایی لیمبوس قرنیه، کدورت قرنیه
4. میکروسکوپ اسلیت لمپ: آب مروارید (در حدود 80% موارد همراه است)
5. سونوگرافی، ام‌آرآی، سی‌تی: میکروفتالمی (چشم کوچک)
6. نیستاگموس (حرکات غیرارادی چشم)
7. تست فشار داخل چشم: گلوکوم (به دلیل ناهنجاری زاویه اتاق قدامی در 50 تا 75% موارد همراه است)

ج. بیماری‌هایی که باید افتراق داده شوند

• آتروفی عنبیه ناشی از عفونت قبلی با ویروس‌های خانواده هرپس
• نقص عنبیه پس از تروما یا جراحی داخل چشمی
• کولوبوم عنبیه ناشی از بسته نشدن شکاف جام بینایی
• ناهنجاری ریگر
• سندرم اندوتلیال عنبیه-قرنیه (ICE)

E. آزمایش ژنتیکی: جهش بیماری‌زا در ژن PAX6 یا حذف ناحیه 11p13

رده‌های تشخیصی⁷⁾:

• قطعی: A (هر یک) + B1 + E، و حذف C
• محتمل: یکی از موارد ① A + B1 + F (بروز خانوادگی)، ② A + B1 + B2، ③ A + B1 + B3
• ممکن: فقط A+B1

طبقه‌بندی شدت

طبقه‌بندی شدت برای تشخیص بیماری نادر به چهار مرحله زیر تعریف شده است⁷⁾.

شدت	تعریف
درجه I	درگیری یک چشم، چشم دیگر سالم
درجه II	درگیری هر دو چشم، حدت بینایی اصلاح‌شده چشم بهتر 0.3 یا بیشتر
درجه III	درگیری هر دو چشم، حدت بینایی اصلاح‌شده چشم بهتر بین 0.1 تا کمتر از 0.3
درجه IV	درگیری هر دو چشم، حدت بینایی اصلاح‌شده چشم بهتر کمتر از 0.1

حتی در درجات I تا III، در صورت وجود تنگی میدان بینایی ناشی از گلوکوم و غیره (میدان بینایی باقی‌مانده مرکزی 20 درجه یا کمتر با هدف Goldmann I/4)، شدت یک درجه افزایش می‌یابد. شدت درجه III یا بالاتر مشمول کمک هزینه پزشکی است ⁷⁾.

تشخیص بالینی

تشخیص بالینی با مشاهده فقدان یا ناقص‌بودن عنبیه با استفاده از میکروسکوپ اسلیت لامپ آسان است. ارزیابی بافت باقی‌مانده عنبیه با گونیوسکوپی یا میکروسکوپ اولتراسوند بیومیکروسکوپی انجام می‌شود. همچنین وجود ناهنجاری رشدی زاویه اتاق قدامی بررسی می‌شود.

معاینه دقیق چشم‌پزشکی

عوارض چشمی زیر به صورت سیستماتیک ارزیابی می‌شوند:

• دیسپلازی فووئا: با OCT وجود یا عدم وجود فرورفتگی فووئا ارزیابی می‌شود. تصویر معمولی شامل ضخامت طبیعی شبکیه و عدم وجود فرورفتگی فووئا است.
• فشار داخل چشم: به طور منظم در طول دوران کودکی اندازه‌گیری می‌شود. زمان بروز از گلوکوم مادرزادی تا گلوکوم بزرگسالی متغیر است.
• قرنیه: وجود و شدت AAK ارزیابی می‌شود. ضخامت مرکزی قرنیه اغلب افزایش یافته است⁶⁾.
• عدسی: وجود کدورت قطب قدامی، کدورت قشری و ساب‌لوکساسیون را بررسی کنید.
• عصب بینایی: وجود هیپوپلازی یا کولوبوما را ارزیابی کنید.

آزمایش ژنتیکی

مهم‌ترین هدف در ارزیابی ژنتیکی آنیریدیا، تأیید این است که آیا حذف PAX6 تا ژن WT1 گسترش یافته است یا خیر ¹⁾. با استفاده از توالی‌یابی کامل اگزوم یا روش MLPA، جهش‌ها و حذف‌های ناحیه PAX6 و WT1 ارزیابی می‌شوند ¹⁾²⁾.

غربالگری سیستمیک

• سونوگرافی شکمی: غربالگری تومور ویلمز. در موارد پراکنده، پیگیری هر چند ماه یکبار توصیه می‌شود.
• MRI سر: برای ارزیابی ناهنجاری‌های پیاز بویایی، مخچه و جسم پینه‌ای.
• ارزیابی تکاملی: ارزیابی عملکرد شناختی و رفتاری انجام می‌شود.

Q آیا آزمایش ژنتیکی همیشه ضروری است؟

A

در آنیریدی پراکنده، ارزیابی خطر تومور ویلمز ناشی از حذف ژن WT1 مستقیماً با پیش‌آگهی حیاتی مرتبط است ¹⁾. حتی در موارد خانوادگی، به دلیل تنوع فنوتیپی، تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیکی و مشاوره ژنتیک توصیه می‌شود.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

هیچ درمان قطعی برای آنیریدیا وجود ندارد. مراقبت از دید کم برای استفاده حداکثری از بینایی باقی‌مانده و درمان جداگانه هر عارضه، محور اصلی مدیریت این بیماری است⁸⁾.

مدیریت کراتوپاتی (AAK)

پیوند قرنیه برای کدورت استرومای قرنیه باید با احتیاط انجام شود⁸⁾.

اگرچه پیوند قرنیه ممکن است در کوتاه‌مدت بهبود بینایی ایجاد کند، اما به دلیل عوارض همراه مانند هیپوپلازی ماکولا، بهبود محدود است. در بلندمدت، پیشرفت گلوکوم و نارسایی پیوند منجر به پیش‌آگهی ضعیف بینایی می‌شود.

• نرخ رد پیوند قرنیه تمام‌لایه: ۶۴٪ (گزارش Kremer)
• نرخ نارسایی پیوند در پیوند تمام‌لایه دو مرحله‌ای پس از پیوند لیمبوس: ۳۰٪ (گزارش Holland)¹²⁾
• نرخ حفظ آناتومیک Boston KPro: ۷۷-۱۰۰٪ (میان‌مدت)، ۸۷٪ (بلندمدت ۴.۵ سال)
• گلوکوم پس از Boston KPro: ۱۴.۳-۸۸٪ (نرخ بالا)
• تشکیل غشای خلفی پس از Boston KPro: ۱۳.۳-۶۱٪

در موارد نارسایی سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه، درمان جراحی مد نظر قرار می‌گیرد⁸⁾.

• پیوند لیمبوس آلوژنیک: در 12 چشم از 6 بیمار، میانگین حدت بینایی logMAR از 1.4 به 0.35 بهبود یافت (پیگیری 64.4 ماه)¹²⁾
• پیوند لایه سلول‌های اپیتلیال مخاط دهان کشت‌شده: در 76.4% از 17 چشم، قرنیه شفاف شد و در 88.2% بهبود بینایی حاصل شد¹¹⁾
• در صورت وجود کدورت استرومای قرنیه، ترکیب پیوند قرنیه برای بهبود بینایی مفید است
• باید به عوارض سیستمیک مصرف طولانی‌مدت داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (نارسایی کلیه، اختلال تحمل گلوکز) توجه کرد

جراحی آب مروارید

جراحی آب مروارید با توجه به درجه کدورت و حساسیت به نور بررسی می‌شود⁸⁾.

آب مروارید در ۵۰ تا ۸۵٪ موارد تا سن ۲۰ سالگی بروز می‌کند. جراحی بر اساس شدت کدورت و حساسیت به نور برنامه‌ریزی می‌شود. گزارش شده است که در ۶۶ تا ۱۰۰٪ موارد جراحی، بهبود بینایی مشاهده شده است، اما نکات زیر باید مورد توجه قرار گیرند:

• تشدید گلوکوم پس از جراحی: ۲۶٫۹ تا ۵۰٪
• موارد نیازمند جراحی گلوکوم: ۴ تا ۴۰٪
• سندرم فیبروز قدامی (Anterior Fibrosis Syndrome, AFS): در 6.4% از 155 چشم (همگی زنان) رخ داد¹⁵⁾
• خطر کاهش تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه
• کپسولوتومی قدامی با اندازه ۶ میلی‌متر یا کمتر ممکن است به دلیل فیبروز نقش مردمک را ایفا کند

به دلیل ضعف رباط‌های زین، کاشت لنز داخل چشمی نیاز به اندیکاسیون دقیق دارد.

هو و همکاران (2024) در دو مورد آنیریدی مادرزادی همراه با AAK شدید، عمل فیکوامولسیفیکاسیون با کمک روشنایی معکوس لوستر انجام دادند. با وجود کدورت قرنیه که تجسم معمول حین عمل را دشوار می‌کرد، روشنایی از پشت امکان تجسم واضح عدسی و کپسول قدامی را فراهم کرد و در ۳ هفته پس از عمل، حدت بینایی اصلاح‌شده به ترتیب به 20/200 و 20/1000 بهبود یافت⁴⁾.

نکات احتیاطی در جراحی آب مروارید

کپسول قدامی در آنیریدیا بسیار شکننده است و زونول‌های زین نیز ضعیف هستند، بنابراین جراحی آب مروارید با خطر بالایی همراه است. دستکاری بیش از حد در ناحیه لیمبوس ممکن است AAK را تشدید کند. همچنین باید به سندرم فیبروز کپسول قدامی پس از عمل (AFS) توجه داشت ²⁾.

مدیریت گلوکوم

گلوکوم به طور مستقیم بر پیش‌آگهی بینایی تأثیر می‌گذارد، بنابراین باید به طور فعال درمان شود ⁸⁾.

پس از بروز گلوکوم، مدیریت بر اساس الگوریتم ۵ مرحله‌ای زیر انجام می‌شود.

1. دارودرمانی: مسدودکننده‌های بتا، محرک‌های سمپاتیک و داروهای مرتبط با پروستاگلاندین (PG) مؤثر هستند. بریمونیدین (محرک گیرنده آلفا آدرنرژیک) در نوزادان به دلیل خطر سرکوب سیستم عصبی مرکزی در کودکان زیر ۲ سال منع مصرف دارد. در صورت نگرانی از آسیب اپیتلیوم قرنیه، از فرآورده‌های بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید.

2. جراحی بازسازی مسیر خروجی (گونیوتومی و ترابکولوتومی): به عنوان جراحی اولیه توصیه می‌شود¹⁶⁾. گزارش‌هایی از گونیوتومی پیشگیرانه نیز وجود دارد. با این حال، در مواردی که عنبیه باقی‌مانده ترابکولوم را می‌پوشاند، ممکن است بی‌اثر باشد.

3. جراحی فیلتراسیون (ترابکولکتومی): فقط گزارش‌های محدود و کوتاه‌مدت تا میان‌مدت وجود دارد. در چشم کودکان تمایل به نتایج ضعیف دارد و فیستول پس از جراحی در حدود ۲۵٪ موارد رخ می‌دهد¹³⁾. همچنین گزارش‌هایی از گلوکوم بدخیم پس از جراحی وجود دارد.

4. جراحی ایمپلنت گلوکوم (جراحی شنت لوله‌ای): دستگاه‌های Baerveldt و Ahmed قابل استفاده هستند. در چشم‌های دارای لنز طبیعی، توصیه می‌شود لوله به صورت مماسی وارد شود نه به سمت مرکز قرنیه. کنترل خوب فشار داخل چشم قابل انتظار است.

5. سیکلوکواگولاسیون: آخرین راهکار. گزارش شده است که سیکلوکریوتراپی در بسیاری از موارد منجر به فیستول می‌شود. به دلیل هیپوپلازی جسم مژگانی، خطر فیستول در مقایسه با چشم سالم بیشتر است.

Q آیا درمان گلوکوم در آنیریدیا با گلوکوم معمولی متفاوت است؟

A

به دلیل ناهنجاری رشدی زاویه، رویکرد متفاوتی نسبت به گلوکوم زاویه باز معمولی لازم است. اولین گزینه جراحی بازسازی مسیر خروجی است و سپس جراحی شنت لوله گزینه مناسبی است. بریمونیدین در کودکان زیر ۲ سال منع مصرف دارد و استفاده از داروهای ضد متابولیت ممکن است کراتوپاتی آنیریدیا را تشدید کند، بنابراین نیاز به قضاوت دقیق دارد⁸⁾.

مراقبت از کم‌بینایی

مراقبت از کم‌بینایی باید از مراحل اولیه آغاز شود⁸⁾.

اصلاح عیوب انکساری اساسی است و میزان همراهی نزدیک‌بینی ۶۴٪ یا بیشتر گزارش شده است.

• وسایل کمک بینایی نوری: عینک‌های اصلاحی، ذره‌بین، عینک‌های ضد نور، عینک‌های مخصوص کم‌بینایی (نوع عینکی و نوع قابل تنظیم فوکوس)
• وسایل کمک بینایی غیرنوری: کتاب‌های درسی بزرگ‌نما، پایه کتاب، تنظیم نور، تایپوسکوپ، تبلت، دستگاه بزرگ‌نمای مطالعه¹⁷⁾
• در سنین تحصیل، انتخاب وسایل کمک بینایی متناسب با عملکرد بینایی، آموزش استفاده از آن‌ها و آماده‌سازی محیط یادگیری ضروری است
• همکاری با مراکز رفاهی، آموزشی و اشتغال متناسب با مراحل مختلف زندگی اهمیت دارد

مدیریت حساسیت به نور (فوتوفوبیا)

درمان فوتوفوبیا برای حفظ رشد بینایی و کیفیت زندگی مهم است⁸⁾.

• عینک‌های محافظ نور: با استفاده از لنزهای آزمایشی، رنگی که بیشترین کاهش فوتوفوبیا را دارد انتخاب و تجویز می‌شود.
• لنزهای تماسی نرم با عنبیه مصنوعی (SCL): اثر کاهش نیستاگموس دارند. درمان زودهنگام محافظت از نور ممکن است به بهبود عملکرد تثبیت و رشد بینایی کمک کند.
• در فضای باز از کلاه لبه‌دار و چتر آفتابی و در فضای بسته از نور غیرمستقیم استفاده کنید.
• جراحی کاشت عنبیه مصنوعی: همچنین امکان قرار دادن عنبیه مصنوعی همزمان با جراحی آب مروارید وجود دارد⁵⁾.
• در هنگام استفاده از لنزهای تماسی، وجود یا عدم وجود آسیب سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه را با دقت پیگیری کنید.

حمایت آموزشی و سیستم بیماری‌های نادر

بیشتر بیماران می‌توانند در مدارس عادی تحصیل کنند، اما به کمک‌هایی مانند کتاب‌های درسی بزرگ‌نما، تبلت و پایه کتاب نیاز دارند. شرکت در کلاس‌های ویژه کم‌بینایان یا استفاده از مشاوره‌های تربیتی و تحصیلی مدارس نابینایان و مدارس ویژه حمایت از بینایی نیز گزینه‌هایی هستند.

از آوریل ۲۰۱۷، این بیماری به عنوان یک بیماری نادر مشخص تعیین شده است، بنابراین حتی اگر کارت معلولیت جسمی دریافت نکرده باشید، در صورت شدت درجه III یا بالاتر، مشمول کمک هزینه پزشکی و تأمین وسایل کمک‌کننده خواهید بود⁷⁾. وسایل کمک‌کننده شامل عینک طبی، عینک ضد نور، لنزهای تماسی (از جمله لنزهای دارای عنبیه مصنوعی)، عینک مخصوص کم‌بینایان، عصای ایمنی نابینایان و چشم مصنوعی می‌شود.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ساختار و عملکرد ژن PAX6

PAX6 یک DNA ژنومی به طول 22 کیلوباز شامل 14 اگزون است که 422 اسید آمینه را کد می‌کند¹⁾. دارای دو دامنه اتصال به DNA (دامنه جفتی و هومئودومین جفتی) است و دامنه PST (غنی از پرولین، سرین و ترئونین) در انتهای C به عنوان فعال‌کننده رونویسی عمل می‌کند.

PAX6 تکثیر، تمایز، مهاجرت و چسبندگی سلول‌ها را تنظیم می‌کند و اهداف آن شامل خود PAX6 و همچنین ژن‌های کدکننده کریستالین عدسی و کراتین قرنیه است. بیان آن در شبکیه، عدسی و قرنیه بالغ ادامه می‌یابد. ژن PAX6 یکی از ژن‌های کنترل اصلی است که تمایز اندام‌ها را در دوره جنینی هدایت می‌کند.

مکانیسم نارسایی هاپلوئیدی

بیشتر جهش‌های PAX6 از طریق تخریب mRNA وابسته به جهش بی‌معنی (NMD) باعث نارسایی هاپلوئیدی می‌شوند¹⁾. جهش‌هایی که کدون توقف زودرس (PTC) ایجاد می‌کنند (جهش‌های بی‌معنی، جهش‌های تغییر چارچوب و بیشتر جهش‌های پیرایش) منجر به فنوتیپ کلاسیک آنیریدیا می‌شوند.

از سوی دیگر، اگر PTC در اگزون نهایی یا در ۵۰ جفت باز انتهایی اگزون ماقبل آخر قرار گیرد، از NMD فرار کرده و پروتئین کوتاه‌شده ترجمه می‌شود که می‌تواند منجر به فنوتیپ شدید شود¹⁾.

یک مورد نادر از همراهی جهش nonsense PAX6 با c.282C>A (p.Cys94*) و تریزومی ۲۱ در یک بیمار گزارش شده است. جهش PAX6 به صورت de novo رخ داده و بیمار آنیریدی دوطرفه کامل، گلوکوم مادرزادی، AAK و هیپوپلازی فووه آ را نشان داد²⁾.

همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ

اگرچه همبستگی قطعی ژنوتیپ-فنوتیپ ثابت نشده است، برخی تمایلات شناخته شده‌اند¹⁾.

• جهش‌هایی که NMD را القا می‌کنند یا حذف‌های بزرگ PAX6 باعث آنیریدی کلاسیک می‌شوند.
• جهش‌های نادرست، بدمعنی و برخی جهش‌های پیرایشی ممکن است باعث هیپوپلازی عنبیه خفیف‌تر شوند
• جهش‌های افزایش طول C-ترمینال با فنوتیپ شدید (هیپوپلازی بارز عنبیه و اختلال شدید بینایی) همراه است¹⁾⁶⁾

زاویه و مکانیسم ایجاد گلوکوم

در سری گونیوسکوپی گرانت و والتون نشان داده شد که در مراحل اولیه، استرومای عنبیه به سمت جلو بر روی ترابکول کشیده شده و اتصال چسبنده‌ای ایجاد می‌کند که به تدریج به صورت لایه‌ای درآمده و نهایتاً منجر به انسداد زاویه می‌شود¹⁴⁾. این مکانیسم عامل اصلی ایجاد گلوکوم است. از نظر پاتولوژیک، فقدان عضله صاف با حفظ ریشه عنبیه و ناهنجاری رشدی زاویه زمینه‌ساز آن است.

مکانیسم مولکولی AAK

AAK عمدتاً توسط کمبود سلول‌های بنیادی لیمبوس (LSCD) ایجاد می‌شود، اما تمایز غیرطبیعی اپیتلیوم قرنیه، چسبندگی غیرطبیعی، نفوذ سلول‌های ملتحمه و تولید ناکافی اشک نیز نقش دارند. کمبود ماتریکس متالوپروتئیناز ۹ (MMP-9) که توسط PAX6 تنظیم می‌شود، منجر به تجمع فیبرین و نفوذ سلول‌های التهابی می‌شود و به‌هم‌ریختگی توالی کلاژن در استروما باعث از دست رفتن شفافیت می‌گردد.

AAK به پنج مرحله تقسیم می‌شود. در مرحله I فقط ناهنجاری اپیتلیوم محیطی، در مرحله II تغییرات اپیتلیال گریز از مرکز (بدون رسیدن به مرکز)، در مرحله III تغییرات اپیتلیال در قرنیه مرکزی و نئوواسکولاریزاسیون سطحی محیطی، در مرحله IV نئوواسکولاریزاسیون سطحی تمام قرنیه، و در مرحله V ناهنجاری اپیتلیال تمام قرنیه و اسکار عمقی استروما مشاهده می‌شود¹⁰⁾.

بین وضعیت جهش PAX6 و پیشرفت AAK ارتباط وجود دارد. در بیماران دارای جهش PTC یا طویل‌شدگی C-ترمینال، AAK به صورت وابسته به سن پیشرفت می‌کند، در حالی که در سایر انواع جهش ممکن است کراتوپاتی غیرپیشرونده مشاهده شود¹¹⁾.

پاتوفیزیولوژی سندرم گیلسپی

سندرم گیلِسپی در اثر جهش در ژن ITPR1 ایجاد می‌شود ³⁾. ITPR1 عضوی از خانواده گیرنده‌های IP3 است که کانال‌های آزادکننده Ca²⁺ را تشکیل می‌دهد و در شبکه آندوپلاسمی موضعی می‌شود. جهش‌های غالب-منفی بر تشکیل و نگهداری عضله اسفنکتر عنبیه تأثیر می‌گذارند و منجر به دیسژنزی خاص عنبیه در اطراف مردمک و میدریاز ثابت می‌شوند.

در مرور ادبیات سندرم گیلِسپی توسط Ciaccio و همکاران (2024)، تجزیه و تحلیل 33 مورد تأیید شده مولکولی نشان داد که رشد حرکتی با تأخیر همراه است اما در طول زمان بهبود می‌یابد، ناتوانی ذهنی در همه موارد وجود ندارد و 17% هوش طبیعی دارند، و علائم عصبی غیرپیشرونده هستند ³⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشند. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

گسترش طیف جهش‌های ژنی

با گسترش فناوری توالی‌یابی کل اگزوم، جهش‌های جدید PAX6 به طور مداوم شناسایی می‌شوند. تا سال ۲۰۱۸، ۴۹۱ جهش در پایگاه داده جهش‌های PAX6 انسانی ثبت شده بود و از آن زمان تاکنون حدود ۲۵۰ جهش جدید گزارش شده است¹⁾. مواردی از جهش در نواحی غیرکدکننده که باعث آنیریدیا می‌شوند نیز در حال شناسایی هستند و انتظار می‌رود مواردی که با آزمایش‌های قبلی قابل تشخیص نبودند، روشن شوند⁹⁾.

پیشرفت تکنیک‌های جراحی آب مروارید

در جراحی آب مروارید در موارد همراه با AAK شدید، تکنیک تجسم با کمک نورپردازی معکوس لوستر (chandelier) مفید است⁴⁾. این روش امکان فیکوامولسیفیکاسیون ایمن را حتی در بیماران با AAK درجه ۳ تا ۴ فراهم کرده و بهبود بینایی پس از جراحی حاصل شده است.

پیش‌بینی ژنوتیپ و سیر بالینی

نوع جهش PAX6 در حال آشکار شدن است که الگوی پیشرفت AAK را متفاوت می‌کند. با کاهش هزینه آزمایش‌های ژنتیکی، پیش‌بینی سیر بالینی بر اساس نوع جهش و مداخله زودهنگام به گزینه‌ای واقعی تبدیل شده است.

تنوع ژنتیکی و فنوتیپ ترکیبی

در موارد ترکیبی آنیریدیا و تریزومی ۲۱، مواردی گزارش شده است که با وجودهم‌زمانی دو بیماری، سیر نسبتاً خفیفی داشته‌اند²⁾. درک تأثیرهم‌زمانی اختلالات ژنتیکی متعدد در یک بیمار بر فنوتیپ، می‌تواند بینش مهمی برای پزشکی فردمحور در آینده فراهم کند.

درمان هدفمند مولکولی و ژن درمانی

کاربرد داروی read-through (ataluren) برای جهش‌های نوع PTC در آنیریدیا در سطح تحقیقات پایه بررسی شده است⁸⁾. در مورد ژن درمانی PAX6، تحقیقات پایه در حال انجام است که با استفاده از ناقل AAV-PAX6 در مدل موش جهش‌یافته Sey، جایگزینی ژن را انجام می‌دهد. انتظار می‌رود که این تحقیقات به کارآزمایی‌های بالینی در آینده منجر شود.

پزشکی بازساختی قرنیه و عنبیه مصنوعی

کارآزمایی‌های بالینی پیوند ورقه‌های سلول‌های اپیتلیال قرنیه مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPS) در داخل و خارج از کشور در حال انجام است و به عنوان یک روش درمانی جدید برای AAK مورد توجه قرار گرفته است ⁸⁾. عنبیه مصنوعی (مانند CustomFlex Artificial Iris) در خارج از کشور سابقه استفاده انباشته دارد. لنزهای تماسی با عنبیه مصنوعی به عنوان وسایل کمک‌درمانی تحت پوشش بیمه هستند.

تحقیقات رجیستری و چشم‌انداز آینده

شناسایی وضعیت واقعی از طریق انباشت داده‌های رجیستری در مقیاس بزرگ در ژاپن و بهبود کیفیت شواهد، از مسائل مهم آینده است ⁸⁾. پیش‌بینی پیشرفت AAK بر اساس جهش‌های ژنتیکی فردی و بهینه‌سازی مداخله زودهنگام مورد انتظار است.

---

8. منابع

1. Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN.. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16(1):182. doi:10.1186/s12920-023-01620-w. PMID:37542296; PMCID:PMC10401864.
2. Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, Kuzina NY, Shilova NV, Kadyshev VV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. International journal of molecular sciences. 2023;24(21). doi:10.3390/ijms242115527. PMID:37958513; PMCID:PMC10650867.
3. Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, Grisoli M, Di Bella D, Magri S, Taroni F, D’Arrigo S. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum (London, England). 2024;23(6):2655-2670. doi:10.1007/s12311-024-01733-7. PMID:39177731; PMCID:PMC11585489.
4. Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Therapeutic advances in ophthalmology. 2024;16:25158414241302879. doi:10.1177/25158414241302879. PMID:39619855; PMCID:PMC11605765.
5. Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, Papadopoulos V, Karagiannis D, Koumoutsos PP, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):204-207. doi:10.1159/000511099. PMID:33976683; PMCID:PMC8077530.
6. Ratna R, Tibrewal S, Gour A, Gupta R, Mathur U, Vanita V. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2661-2664. doi:10.4103/ijo.IJO_433_22. PMID:35791194; PMCID:PMC9426074.
7. 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
8. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
9. Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Current opinion in ophthalmology. 2017;28(5):436-447. doi:10.1097/ICU.0000000000000405. PMID:28598868.
10. Edén U, Riise R, Tornqvist K.. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29(10):1096-1102. doi:10.1097/ico.0b013e3181d20493. PMID:20567200.
11. Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, Kuwayama Y, Yamamoto S.. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120(3):368-375. doi:10.1016/s0002-9394(14)72167-1. PMID:7661209.
12. Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110(1):125-30. doi:10.1016/s0161-6420(02)01451-3. PMID:12511357.
13. Wiggins RE, Tomey KF.. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110(4):503-505. doi:10.1001/archopht.1992.01080160081036. PMID:1562257.
14. Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. American journal of ophthalmology. 1974;78(5):842-7. doi:10.1016/0002-9394(74)90308-0. PMID:4423758.
15. Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, Schwartz GS, Derby EA, Petersen MR, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. American journal of ophthalmology. 2005;140(6):1075-9. doi:10.1016/j.ajo.2005.07.035. PMID:16376654.
16. Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, Hoskins HD, Iwach AG, Wong PC, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104(12):2121-5. doi:10.1016/s0161-6420(97)30041-4. PMID:9400774.
17. Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clinical & experimental optometry. 2017;100(5):513-521. doi:10.1111/cxo.12562. PMID:28664572.