آنیریدیا

نکات کلیدی در یک نگاه

آنیریدیا یک بیماری مادرزادی نادر است که در آن عنبیه به درجات مختلف缺失 دارد و شیوع آن حدود ۱ در ۴۰٬۰۰۰ تا ۱ در ۱۰۰٬۰۰۰ است.
اکثر موارد ناشی از هاپلوناکافی ناشی از جهش هتروزیگوت در ژن PAX6 است و حدود دو سوم موارد وراثت اتوزومال غالب دارند.
تقریباً در همه موارد هیپوپلازی فووآ وجود دارد که منجر به نیستاگموس و کاهش دید (حدود ۰.۱ تا ۰.۲ با اصلاح) می‌شود.
گلوکوم، آب مروارید و کراتوپاتی مرتبط با آنیریدیا (AAK) عوارض دیررس و پیشرونده هستند و پیگیری منظم ضروری است.
در آنیریدیای اسپورادیک احتمال سندرم WAGR (تومور ویلمز، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی-ادراری، عقب‌ماندگی ذهنی) وجود دارد و آزمایش ژنتیک و غربالگری تومور کلیوی با سونوگرافی شکم لازم است.
درمان قطعی وجود ندارد و مدیریت اصلی شامل مراقبت از دید کم برای استفاده حداکثری از دید باقی‌مانده و درمان جداگانه هر عارضه است.
در سال ۲۰۱۷ به عنوان بیماری نادر تعیین شده و در شدت درجه III یا بالاتر مشمول کمک هزینه درمانی می‌شود ⁷⁾.
راهنمای بالینی (۲۰۲۱) شش سوال بالینی و توصیه‌هایی را برای کراتوپاتی، آب مروارید، گلوکوم، مراقبت از دید کم و فوتوفوبیا ارائه می‌دهد ⁸⁾.

۱. آنیریدیا چیست؟

آنیریدیا (Aniridia) یک بیماری مادرزادی نادر است که با هیپوپلازی یا فقدان عنبیه به درجات مختلف مشخص می‌شود. نام «آنیریدیا» اشتباه است و با گونیوسکوپی یا میکروسکوپ اولتراسوند (UBM) تقریباً همیشه قطعاتی از بافت عنبیه دیده می‌شود.

شیوع حدود ۱ در ۴۰٬۰۰۰ تا ۱ در ۱۰۰٬۰۰۰ است و تفاوت نژادی یا جنسی قابل توجهی گزارش نشده است ¹⁾. در ICD-10 با کد Q13.1 طبقه‌بندی می‌شود.

این بیماری نه تنها عنبیه، بلکه قرنیه، عدسی، زاویه، فووآ و عصب بینایی را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد ¹⁾ و عوارض چشمی متعددی را ایجاد می‌کند که بینایی را تهدید می‌کنند. پیش‌آگهی بینایی عموماً ضعیف است و اغلب دید اصلاح‌شده حدود ۰.۱ است. واکنش مردمک از بین رفته اما تطابق حفظ می‌شود و ۶۰ تا ۹۰٪ موارد دوطرفه هستند.

سه فنوتیپ زیر شناخته شده است.

آنیریدی ایزوله

فراوانی: حدود دو سوم کل موارد.

الگوی توارث: اتوزومال غالب (AD).

ویژگی‌ها: ناشی از جهش در ژن PAX6. بدون علائم سیستمیک. نفوذ کامل اما بیان متغیر.

سندرم WAGR

فراوانی: بخشی از موارد پراکنده.

الگوی توارث: حذف مجاور ژن‌های PAX6 و WT1.

ویژگی‌ها: همراه با تومور ویلمز، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی-ادراری و عقب‌ماندگی ذهنی. خطر تومور تا ۵۰٪.

سندرم گیلسپی

فراوانی: حدود ۲٪ از کل موارد.

الگوی توارث: جهش در ژن ITPR1.

ویژگی‌ها: همراه با آتاکسی مخچه‌ای و ناتوانی ذهنی. ناهنجاری مشخص عنبیه با میدریاز ثابت مشخصه است³⁾.

آنیریدی پراکنده حدود یک سوم کل موارد را تشکیل می‌دهد و ناشی از حذف de novo در ناحیه 11p13 شامل PAX6 است. اگر حذف به ژن مجاور WT1 گسترش یابد، باعث سندرم WAGR می‌شود¹⁾. ۲۵ تا ۳۰٪ از موارد آنیریدی پراکنده به تومور ویلمز مبتلا می‌شوند و خطر نسبی ۶۷ گزارش شده است.

PAX6 یک ژن کنترل کننده اصلی در تشکیل چشم است و در رشد چشم، لوله عصبی، پیاز بویایی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نقش دارد. بیماری با از دست دادن عملکرد یک آلل (هاپلوناکافی) ایجاد می‌شود و ناهنجاری در هر دو آلل منجر به مرگ جنینی می‌شود. از سال ۲۰۱۷ به عنوان یک بیماری نادر تحت قانون بیماری‌های نادر تعیین شده است و موارد با شدت درجه III یا بالاتر (برای جزئیات به بخش تشخیص و آزمایش مراجعه کنید) واجد شرایط کمک هزینه پزشکی هستند⁷⁾.

Q آیا بدون سابقه خانوادگی آنیریدیا نیز ممکن است رخ دهد؟

موارد پراکنده (جهش جدید) حدود یک سوم موارد را تشکیل می‌دهند و بدون سابقه خانوادگی نیز رخ می‌دهند. در موارد پراکنده، احتمال سندرم WAGR وجود دارد، بنابراین آزمایش ژنتیک و غربالگری تومور ویلمز با سونوگرافی شکم مهم است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

عکس بخش قدامی چشم در آنیریدیا. عنبیه تقریباً به طور کامل缺失 و مردمک به طور قابل توجهی بزرگ با رفلکس قرمز دیده می‌شود.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

در عکس بخش قدامی چشم، عنبیه تقریباً به طور کامل缺失 و بقایای بسیار نازک عنبیه در اطراف قرنیه دیده می‌شود. ناحیه مردمک به طور قابل توجهی گشاد شده و رفلکس قرمز قابل مشاهده است که یافته بالینی مشخصه آنیریدیا را نشان می‌دهد.

علائم ذهنی

بیشتر موارد آنیریدیا در بدو تولد با ناهنجاری عنبیه و مردمک یا در دوران نوزادی با نیستاگموس تشخیص داده می‌شوند.

فوتوفوبیا (حساسیت به نور): به دلیل فقدان عنبیه، میزان نور ورودی به چشم قابل تنظیم نیست و بیماران از فوتوفوبی شدید شکایت دارند.
نیستاگموس: نیستاگموس افقی نوسانی همراه با هیپوپلازی فووئا معمولاً تا ۶ هفته پس از تولد ظاهر می‌شود.
کاهش بینایی: به دلیل هیپوپلازی فووئا، حدت بینایی اصلاح‌شده معمولاً حدود ۰.۱ تا ۰.۲ است.

یافته‌های بالینی

فنوتیپ بین خانواده‌ها و حتی درون یک خانواده متفاوت است، اما تفاوت بین چشم راست و چپ معمولاً اندک است.

عنبیه: از فقدان تقریباً کامل تا هیپوپلازی خفیف متغیر است. در موارد خفیف، مردمک ممکن است طبیعی به نظر برسد، اما با ترانس‌ایلیومیناسیون عنبیه ناهنجاری تأیید می‌شود.
هیپوپلازی فووئا: تقریباً در همه موارد دیده می‌شود و با کاهش رفلکس فووئا، هیپوپیگمانتاسیون ماکولا و عروق شبکیه که از ناحیه فووئا عبور می‌کنند مشخص می‌شود. در OCT فقدان فرورفتگی فووئا مشاهده می‌شود¹⁾.
آب مروارید: کدورت مادرزادی قطب قدامی شایع است و کدورت‌های مؤثر بر عملکرد بینایی نهایتاً در ۵۰ تا ۸۵٪ موارد رخ می‌دهد. معمولاً در ۲۰ سال اول زندگی ظاهر می‌شود⁶⁾. گفته می‌شود حدود ۸۰٪ موارد همراه است.
گلوکوم (آب سیاه): میزان بروز گزارش شده بین 50 تا 75 درصد متغیر است. معمولاً در اواخر کودکی یا بزرگسالی ظاهر می‌شود و ارزیابی منظم فشار چشم در طول دوران کودکی ضروری است. دو مکانیسم برای ایجاد گلوکوم در نظر گرفته می‌شود: مقاومت بالای خروج زلالیه در ترابکولار و چسبندگی عنبیه باقی‌مانده در محیطی‌ترین ناحیه به ترابکولار که منجر به گلوکوم زاویه بسته می‌شود.
کراتوپاتی مرتبط با آنیریدیا (AAK): باعث کدورت پیشرونده قرنیه می‌شود و میزان بروز آن 20 تا 80 درصد گزارش شده است. ضخیم شدن قرنیه محیطی و رگ‌زایی به سمت مرکز پیشرفت می‌کند ²⁾. قرنیه در مقایسه با افراد سالم ضخیم‌تر است. در دوران کودکی قرنیه شفاف است، اما با افزایش سن، تهاجم ملتحمه به تدریج پیشرفت کرده و پانوس همراه با عروق تشکیل می‌شود.
ساب‌لوکساسیون عدسی: شیوع کم دارد و معمولاً به سمت بالا جابجا می‌شود ¹⁾. زینولارها ضعیف هستند.
هیپوپلازی عصب بینایی: در حدود 10 درصد موارد رخ می‌دهد.
خطاهای انکساری و استرابیسم: اغلب با خطاهای انکساری شدید همراه است و شایع‌ترین انحراف، ایزوتروپی (چشمی به داخل) است.
پتوز (افتادگی پلک): تا 10 درصد موارد پتوز دوطرفه دیده می‌شود.

Q میزان بینایی در آنیریدیا چقدر است؟

علت اصلی هیپوپلازی فووئا است و حدت بینایی اصلاح‌شده اغلب حدود 0.1 تا 0.2 است. در صورت همراهی با هیپوپلازی ماکولا، پیش‌آگهی بینایی به ویژه ضعیف است. اصلاح عیوب انکساری و مراقبت‌های کم‌بینایی از دوران نوزادی برای رشد بینایی مهم است.

عوارض خارج چشمی

PAX6 علاوه بر بافت چشم در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نیز بیان می‌شود، بنابراین ممکن است عوارض خارج چشمی زیر دیده شود ⁸⁾.

تومور ویلمز: در سندرم WAGR میزان بروز 0 تا 26.9 درصد و در موارد پراکنده حدود 30 درصد تا سن 5 سالگی بروز می‌کند ⁸⁾
ناهنجاری‌های دستگاه ادراری-تناسلی: 0 تا 33.3 درصد ⁸⁾
تأخیر رشد ذهنی: 0 تا 50 درصد ⁸⁾
ناهنجاری‌های سیستم عصبی مغزی: فقدان غده صنوبری 30 درصد، ناهنجاری‌های شدید مغزی 10 درصد
آژنزی جسم پینه‌ای، صرع، آنوسمی (عدم حس بویایی) و عدم تحمل گلوکز: منعکس‌کننده بیان PAX6 در اندام‌های متعدد است
عوارض سیستمیک سندرم WAGR: ناهنجاری‌های دندانی ۳۵٪، ناهنجاری‌های اسکلتی-عضلانی ۱۳٪، کاهش حس بویایی ۵٪، دیابت ۷٪ و غیره⁸⁾

عوامل مهم تعیین‌کننده بینایی عبارتند از: گلوکوم، هیپوپلازی ماکولا، نیستاگموس، کراتوپاتی، آب مروارید و ناهنجاری عنبیه. از آنجایی که آسیب میدان بینایی و کاهش بینایی ناشی از گلوکوم غیرقابل برگشت است، مدیریت فشار داخل چشم در پیگیری از اهمیت بالایی برخوردار است⁸⁾.

۳. علل و عوامل خطر

اکثر موارد آنیریدی مادرزادی ناشی از جهش‌های هتروزیگوت در ژن PAX6 واقع در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۱ (11p13) است. مکانیسم اصلی بیماری، هاپلوناکافی PAX6 می‌باشد¹⁾.

ژن PAX6 یک ژن کنترل‌کننده اصلی در تشکیل چشم است و نقش مهمی در رشد چشم، لوله عصبی، پیاز بویایی و پانکراس ایفا می‌کند. برای رشد طبیعی چشم دو نسخه از PAX6 مورد نیاز است و از دست دادن عملکرد یک نسخه به تنهایی باعث بروز آنیریدی می‌شود¹⁾.

در یک مطالعه کوهورت بر روی بیماران چینی، جهش‌های عامل بیماری در ۹۶.۹٪ موارد در ژن PAX6 شناسایی شده است¹⁾. در آنیریدی کلاسیک، جهش‌هایی که باعث تخریب mRNA وابسته به کدون بی‌معنی (NMD) می‌شوند یا حذف‌های بزرگ در ۹۶٪ موارد یافت می‌شوند¹⁾.

از نظر آسیب‌شناسی، عضلات صاف به جز ریشه عنبیه از بین رفته و زاویه اتاق قدامی دچار ناهنجاری رشدی می‌شود. ناهنجاری عملکردی سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه مشاهده می‌شود که منجر به ناهنجاری در اپیتلیوم و غشای بومن و تشکیل پانوس عروقی می‌گردد.

توزیع جهش‌های PAX6 که باعث فنوتیپ آنیریدی می‌شوند در زیر نشان داده شده است.

نوع جهش	فراوانی
جهش بی‌معنی	حدود ۳۹٪
جهش تغییر چارچوب	حدود ۲۵٪
جهش پیرایش	حدود ۱۳٪
جهش نادرست (میسنس)	حدود ۱۲٪

جهش‌های ران-آن (جهش‌های طویل‌کننده C-ترمینال) حدود ۵٪ را تشکیل می‌دهند و در آن کدون پایان به یک کدون ترجمه تبدیل می‌شود و پروتئین PAX6 به طور غیرطبیعی طویل تولید می‌شود ⁶⁾. جهش‌های طویل‌کننده C-ترمینال اغلب با هیپوپلازی شدید عنبیه و اختلال شدید بینایی همراه هستند ¹⁾⁶⁾.

جهش‌های ژنی عمدتاً از نوع جهش‌های PTC هستند و جهش‌های نادرست (میسنس) نیز گزارش شده‌اند ⁷⁾. در مورد usefulness آزمایش ژنتیکی، با توالی‌یابی سنگر یا NGS، نزدیک به ۸۵٪ از موارد آنیریدیای ایزوله دارای جهش تشخیص داده می‌شوند. علاوه بر این، با MLPA یا CMA، حذف‌های درون ژنی PAX6 یا ناحیه تنظیمی سیس نزدیک به ۱۵٪ موارد تشخیص داده می‌شود ⁸⁾.

Wang (2023) یک جهش جدید تغییر چارچوب c.640_646del (p.R214Pfs*28) را شناسایی کرد و موردی را گزارش داد که با فقدان کامل عنبیه، هیپوپلازی فووئا، جابجایی عدسی و جداشدگی شبکیه همراه بود ¹⁾.

Ratna و همکاران (2022) در یک خانواده هندی جهش ران-آن c.1268A>T (p.*423L) را شناسایی کردند. افراد مبتلا آنیریدی کامل، نیستاگموس، هیپوپلازی فووئا، AAK، ساب‌لوکساسیون فوقانی عدسی، نزدیک‌بینی شدید و آتروفی عصب بینایی را نشان دادند که یک فنوتیپ شدید ناشی از جهش طویل‌کننده C-ترمینال است ⁶⁾.

خطر سندرم WAGR

در آنیریدیای پراکنده، حذف بزرگ شامل ژن WT1 علاوه بر PAX6 باعث سندرم WAGR می‌شود. خطر تومور ویلمز در صورت حذف WT1 تا ۵۰٪ است ¹⁾. در صورت مشکوک بودن به سندرم WAGR، آزمایش ژنتیکی برای تأیید حذف PAX6 و WT1 انجام می‌شود که امکان ارزیابی خطر تومور ویلمز و پیگیری تأخیر رشدی را فراهم می‌کند ⁸⁾. ارزیابی ناحیه WT1 با آزمایش ژنتیکی ضروری است و ۳۰٪ موارد پراکنده تا سن ۵ سالگی به تومور ویلمز مبتلا می‌شوند. از آنجا که ژن WT1 در نزدیکی PAX6 قرار دارد، حذف بازوی کوتاه کروموزوم ۱۱ (حذف 11p13) که هر دو را شامل می‌شود، باعث همراهی آنیریدیا با تومور ویلمز می‌شود.

زمینه ژنتیکی سندرم گیلسپی

سندرم گیلسپی در اثر جهش‌های هتروزیگوت غالب منفی یا جهش‌های دو آللی در ژن ITPR1 ایجاد می‌شود ³⁾. تاکنون ۳۷ مورد با تشخیص مولکولی تأیید شده گزارش شده است و باقیمانده Gly2554 به عنوان یک نقطه داغ شناخته می‌شود ³⁾.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای تشخیص

بر اساس معیارهای تشخیص آنیریدیا (2020)، تشخیص با معیارهای زیر تأیید می‌شود⁷⁾.

A. علائم

اختلال بینایی دوطرفه
حساسیت به نور (فوتوفوبی)

B. یافته‌های آزمایشگاهی

میکروسکوپ با لامپ شکاف: ناهنجاری عنبیه از آتروفی جزئی تا فقدان کامل عنبیه
معاینه فوندوس و OCT: هیپوپلازی ماکولا (رنگدانه ماکولا، فرورفتگی فووئا و ناحیه بدون عروق فووئا نامشخص)
میکروسکوپ با لامپ شکاف: نارسایی لیمبال قرنیه و کدورت قرنیه
میکروسکوپ با لامپ شکاف: آب مروارید (در حدود 80٪ موارد همراه)
سونوگرافی، MRI و CT: میکروفتالمی (کوچکی چشم)
نیستاگموس (حرکات غیرارادی چشم)
اندازه‌گیری فشار چشم: گلوکوم (به دلیل ناهنجاری زاویه اتاق قدامی در 50 تا 75٪ موارد همراه)

C. بیماری‌های قابل افتراق

آتروفی عنبیه ناشی از عفونت قبلی با ویروس هرپس
نقص عنبیه پس از تروما یا جراحی داخل چشمی
کولوبوم عنبیه همراه با بسته نشدن شکاف جام بینایی
ناهنجاری ریگر
سندرم اندوتلیال عنبیه-قرنیه (ICE)

E. آزمایش ژنتیکی: جهش بیماری‌زا در ژن PAX6 یا حذف ناحیه 11p13

رده‌بندی تشخیصی⁷⁾:

قطعی: A (هرکدام) + B1 + E، با حذف C
محتمل: یکی از موارد ① A + B1 + F (بروز خانوادگی)، ② A + B1 + B2، ③ A + B1 + B3
ممکن: فقط A + B1

طبقه‌بندی شدت

طبقه‌بندی شدت برای تأیید بیماری نادر به چهار درجه زیر تعریف شده است⁷⁾.

شدت	تعریف
درجه I	درگیری یک چشم، چشم دیگر سالم
درجه II	درگیری هر دو چشم، بهترین دید اصلاح‌شده 0.3 یا بیشتر
درجه III	درگیری هر دو چشم، بهترین دید اصلاح‌شده 0.1 یا بیشتر و کمتر از 0.3
درجه IV	درگیری هر دو چشم، بهترین دید اصلاح‌شده کمتر از 0.1

حتی در درجه I تا III، در صورت وجود تنگی میدان بینایی ناشی از گلوکوم و غیره (میدان بینایی باقیمانده مرکزی 20 درجه یا کمتر با هدف Goldmann I/4)، شدت یک درجه افزایش می‌یابد. شدت درجه III یا بالاتر واجد شرایط دریافت کمک هزینه پزشکی است⁷⁾.

تشخیص بالینی

تشخیص بالینی با تأیید فقدان یا ناقص‌بودن عنبیه با استفاده از میکروسکوپ اسلیت لامپ آسان است. ارزیابی بافت باقیمانده عنبیه با گونیوسکوپی و میکروسکوپ اولتراسوند بیومیکروسکوپی انجام می‌شود. همچنین ناهنجاری‌های رشدی زاویه اتاق قدامی بررسی می‌شود.

بررسی دقیق چشم‌پزشکی

عوارض چشمی زیر به طور سیستماتیک ارزیابی می‌شوند:

نقص حفره مرکزی (Foveal hypoplasia): وجود یا عدم وجود فرورفتگی حفره مرکزی با OCT ارزیابی می‌شود. تصویر معمولی شامل ضخامت طبیعی شبکیه و عدم وجود فرورفتگی حفره مرکزی است.
فشار داخل چشم: به طور منظم در طول دوران کودکی اندازه‌گیری می‌شود. زمان شروع از گلوکوم مادرزادی تا گلوکوم بزرگسالی متغیر است.
قرنیه: وجود و پیشرفت AAK ارزیابی می‌شود. ضخامت مرکزی قرنیه اغلب افزایش یافته است⁶⁾.
عدسی: وجود کدورت قطب قدامی، کدورت قشری و ساب‌لوکساسیون بررسی می‌شود.
عصب بینایی: ارزیابی وجود هیپوپلازی یا کولوبوما.

آزمایش ژنتیکی

مهم‌ترین هدف در ارزیابی ژنتیکی آنیریدیا، تأیید این است که آیا حذف PAX6 تا ژن WT1 گسترش یافته است یا خیر ¹⁾. با استفاده از توالی‌یابی کامل اگزوم یا روش MLPA، جهش‌ها و حذف‌های ناحیه PAX6 و WT1 ارزیابی می‌شوند ¹⁾²⁾.

غربالگری سیستمیک

سونوگرافی شکم: غربالگری تومور ویلمز. در موارد پراکنده، پیگیری هر چند ماه یکبار توصیه می‌شود.
MRI سر: ارزیابی ناهنجاری‌های پیاز بویایی، مخچه و جسم پینه‌ای.
ارزیابی تکاملی: ارزیابی عملکرد شناختی و رفتاری.

Q آیا آزمایش ژنتیکی همیشه ضروری است؟

در آنیریدیای پراکنده، ارزیابی خطر تومور ویلمز ناشی از حذف ژن WT1 مستقیماً با پیش‌آگهی حیاتی مرتبط است ¹⁾. حتی در موارد خانوادگی نیز به دلیل تنوع فنوتیپی، تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیکی و مشاوره ژنتیک توصیه می‌شود.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان قطعی برای آنیریدیا وجود ندارد. مراقبت از دید کم برای استفاده حداکثری از بینایی باقی‌مانده و درمان جداگانه هر عارضه، محور مدیریت است. در راهنمای بالینی (2021)، توصیه‌هایی بر اساس 6 سؤال بالینی ارائه شده است ⁸⁾.

مدیریت کراتوپاتی (AAK)

CQ1: پیوند قرنیه برای کدورت پارانشیم قرنیه به‌طور ضعیف توصیه نمی‌شود ⁸⁾.

اگرچه پیوند قرنیه ممکن است در کوتاه‌مدت بهبود بینایی ایجاد کند، اما به دلیل عوارضی مانند هیپوپلازی ماکولا، بهبود محدود است. در بلندمدت، پیشرفت گلوکوم و نارسایی پیوند منجر به پیش‌آگهی ضعیف بینایی می‌شود.

نرخ رد پیوند تمام‌لایه قرنیه: 64% (گزارش Kremer)
نرخ نارسایی پیوند در پیوند تمام‌لایه دو مرحله‌ای پس از پیوند لیمبوس: 30% (گزارش Holland) ¹²⁾
نرخ حفظ آناتومیک Boston KPro: 77-100% (میان‌مدت)، 87% (بلندمدت 4.5 سال)
گلوکوم پس از Boston KPro: بالا، 14.3-88%
تشکیل غشای خلفی پس از Boston KPro: 13.3-61%

CQ2: درمان جراحی برای نارسایی سلول‌های بنیادی اپیتلیال قرنیه به طور ضعیف توصیه می‌شود ⁸⁾.

پیوند لیمبوس آلوژنیک: در 12 چشم از 6 بیمار، میانگین logMAR بینایی از 1.4 به 0.35 بهبود یافت (پیگیری 64.4 ماه) ¹²⁾
پیوند لایه سلول‌های اپیتلیال مخاط دهان کشت داده شده: در 76.4% از 17 چشم، قرنیه شفاف شد و در 88.2% بینایی بهبود یافت ¹¹⁾
در صورت وجود کدورت استرومای قرنیه، ترکیب پیوند قرنیه برای بهبود بینایی مفید است
باید به عوارض جانبی سیستمیک مصرف طولانی مدت داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (آسیب کلیوی، اختلال تحمل گلوکز) توجه کرد

جراحی آب مروارید

CQ3: جراحی آب مروارید به طور ضعیف توصیه می‌شود ⁸⁾.

آب مروارید در 50-85% موارد تا سن 20 سالگی ایجاد می‌شود. جراحی بر اساس شدت کدورت و فوتوفوبیا برنامه‌ریزی می‌شود. گزارش شده است که در 66-100% موارد جراحی، بینایی بهبود می‌یابد، اما نکات زیر باید مورد توجه قرار گیرند:

تشدید گلوکوم پس از جراحی: 26.9-50%
موارد نیاز به جراحی گلوکوم: 4-40%
سندرم فیبروز قدامی (AFS): در 6.4% از 155 چشم (همگی زن) رخ داد ¹⁵⁾
خطر کاهش تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه
کپسولوتومی قدامی با اندازه ۶ میلی‌متر یا کمتر ممکن است به دلیل فیبروز نقش مردمک را ایفا کند

به دلیل ضعف زینول، کاشت لنز داخل چشمی با احتیاط انجام می‌شود.

هو و همکاران (۲۰۲۴) در دو مورد آنیریدی مادرزادی همراه با AAK شدید، فیکوامولسیفیکاسیون با کمک روشنایی معکوس لوستر انجام دادند. با وجود کدورت قرنیه که تجسم حین عمل را دشوار می‌کرد، روشنایی از پشت امکان تجسم واضح عدسی و کپسول قدامی را فراهم کرد و دید اصلاح‌شده سه هفته پس از عمل به ترتیب به ۲۰/۲۰۰ و ۲۰/۱۰۰۰ بهبود یافت ⁴⁾.

مدیریت گلوکوم

CQ4: درمان گلوکوم به شدت توصیه می‌شود ⁸⁾.

پس از شروع گلوکوم، مدیریت بر اساس الگوریتم پنج مرحله‌ای زیر انجام می‌شود.

درمان دارویی: بتا بلوکرها، محرک‌های سمپاتیک و داروهای مرتبط با پروستاگلاندین (PG) مؤثر هستند. بریمونیدین (محرک گیرنده آلفا آدرنرژیک) در نوزادان به دلیل خطر سرکوب سیستم عصبی مرکزی در کودکان زیر ۲ سال منع مصرف دارد. در صورت نگرانی از آسیب اپیتلیال قرنیه، از فرآورده‌های بدون مواد نگهدارنده استفاده شود.
جراحی بازسازی مسیر خروجی (گونیوتومی/ترابکولوتومی): به عنوان جراحی اولیه توصیه می‌شود ¹⁶⁾. گزارش‌هایی از گونیوتومی پیشگیرانه نیز وجود دارد. با این حال، در مواردی که عنبیه باقی‌مانده ترابکولوم را پوشانده است، ممکن است بی‌اثر باشد.
جراحی فیلتراسیون (ترابکولکتومی): تنها گزارش‌های محدود و کوتاه‌مدت وجود دارد. نتایج در چشم کودکان معمولاً ضعیف است و فیستول پس از عمل در حدود ۲۵٪ موارد رخ می‌دهد ¹³⁾. همچنین گزارش‌هایی از گلوکوم بدخیم پس از عمل وجود دارد.
جراحی ایمپلنت گلوکوم (جراحی شانت لوله‌ای): دستگاه‌های Baerveldt و Ahmed قابل استفاده هستند. در چشم‌های دارای عدسی طبیعی، قرار دادن لوله به صورت مماسی به جای جهت مرکزی قرنیه توصیه می‌شود. کنترل خوب فشار داخل چشم قابل انتظار است.
سیکلوکواگولاسیون: آخرین راهکار. گزارش شده است که کرایوکواگولاسیون جسم مژگانی در بسیاری از موارد منجر به فیستول می‌شود. به دلیل هیپوپلازی جسم مژگانی، خطر فیستول نسبت به چشم سالم بیشتر است.

Q آیا درمان گلوکوم در آنیریدی با گلوکوم معمولی متفاوت است؟

از آنجایی که ناهنجاری‌های رشدی زاویه در پس‌زمینه وجود دارد، رویکرد متفاوتی نسبت به گلوکوم زاویه باز معمولی لازم است. در مرحله اول، جراحی بازسازی مسیر خروجی انتخاب می‌شود و سپس جراحی شنت لوله گزینه مناسبی است. بریمونیدین در کودکان زیر ۲ سال منع مصرف دارد و استفاده از داروهای ضد متابولیت ممکن است AAK را تشدید کند، بنابراین قضاوت دقیق لازم است ⁸⁾.

مراقبت از کم‌بینایی

CQ5: انجام مراقبت از کم‌بینایی به شدت توصیه می‌شود ⁸⁾.

اصلاح عیوب انکساری اساسی است و میزان همراهی نزدیک‌بینی ۶۴٪ یا بیشتر گزارش شده است.

وسایل کمک بینایی نوری: عینک‌های اصلاحی، ذره‌بین، عینک‌های ضد نور، عینک‌های مخصوص کم‌بینایی (نوع عینکی و نوع با فوکوس قابل تنظیم)
وسایل کمک بینایی غیرنوری: کتاب‌های درسی با حروف بزرگ، پایه کتاب، تنظیم نور، تایپوسکوپ، تبلت، دستگاه بزرگ‌نمای مطالعه ¹⁷⁾
در سن مدرسه، انتخاب و آموزش استفاده از وسایل کمک بینایی متناسب با عملکرد بینایی و آماده‌سازی محیط یادگیری ضروری است.
همکاری با مراکز رفاهی، آموزشی و اشتغال متناسب با مرحله زندگی مهم است.

مدیریت حساسیت به نور (فوتوفوبیا)

CQ6: درمان حساسیت به نور به شدت توصیه می‌شود ⁸⁾.

عینک‌های ضد نور: با استفاده از لنزهای آزمایشی، رنگی که بیشترین کاهش حساسیت به نور را دارد انتخاب و تجویز می‌شود.
لنزهای تماسی نرم (SCL) با عنبیه مصنوعی: ممکن است اثر کاهش نیستاگموس داشته باشند. درمان زودهنگام ضد نور ممکن است به بهبود عملکرد تثبیت و رشد بینایی کمک کند.
در فضای باز از کلاه لبه‌دار و چتر آفتابی و در داخل خانه از نور غیرمستقیم استفاده کنید.
جراحی کاشت عنبیه مصنوعی: روشی نیز وجود دارد که همزمان با جراحی آب مروارید، عنبیه مصنوعی کاشته می‌شود ⁵⁾.
هنگام استفاده از لنز تماسی، وجود آسیب سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه باید با دقت تحت نظر قرار گیرد.

حمایت آموزشی و سیستم بیماری‌های نادر

بیشتر بیماران می‌توانند در مدارس عادی تحصیل کنند، اما به کمک‌هایی مانند کتاب‌های درسی بزرگ‌نما، تبلت و پایه کتاب نیاز دارند. گزینه‌های دیگر شامل حضور در کلاس‌های کم‌بینایان، مشاوره تربیتی و تحصیلی در مدارس نابینایان یا مدارس ویژه بینایی است.

از آوریل 2017، این بیماری به عنوان یک بیماری نادر تعیین شده است، بنابراین حتی اگر فرد کارت معلولیت نداشته باشد، در صورت شدت درجه III یا بالاتر، مشمول کمک هزینه پزشکی و کمک هزینه وسایل کمکی می‌شود ⁷⁾. وسایل کمکی شامل عینک طبی، عینک ضد نور، لنز تماسی (از جمله با عنبیه مصنوعی)، عینک کم‌بینایی، عصای ایمنی برای نابینایان و چشم مصنوعی است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

ساختار و عملکرد ژن PAX6

PAX6 یک DNA ژنومی 22 کیلوبازی شامل 14 اگزون است و 422 اسید آمینه را کد می‌کند ¹⁾. دارای دو دامنه اتصال به DNA (دامنه جفتی و هومئودومین جفتی) است و دامنه PST (غنی از پرولین، سرین و ترئونین) در انتهای C به عنوان فعال‌کننده رونویسی عمل می‌کند.

PAX6 تکثیر، تمایز، مهاجرت و چسبندگی سلول‌ها را تنظیم می‌کند و اهداف آن شامل خود PAX6 و همچنین ژن‌های کدکننده کریستالین عدسی و کراتین قرنیه است. بیان آن در شبکیه، عدسی و قرنیه بزرگسالان ادامه می‌یابد. ژن PAX6 یکی از ژن‌های کنترل اصلی است که تمایز اندام‌ها را در دوره جنینی هدایت می‌کند.

مکانیسم نارسایی هاپلوئیدی

بیشتر جهش‌های PAX6 از طریق تخریب mRNA وابسته به جهش بی‌معنی (NMD) باعث نارسایی هاپلوئیدی می‌شوند ¹⁾. جهش‌هایی که کدون توقف زودرس (PTC) ایجاد می‌کنند (جهش‌های بی‌معنی، جهش‌های تغییر چارچوب و بیشتر جهش‌های پیرایشی) منجر به فنوتیپ کلاسیک آنیریدیا می‌شوند.

از سوی دیگر، اگر PTC در اگزون نهایی یا در 50 جفت باز انتهایی اگزون ماقبل آخر قرار گیرد، از NMD فرار کرده و پروتئین کوتاه شده ترجمه می‌شود که ممکن است منجر به فنوتیپ شدید شود ¹⁾.

یک مورد نادر از همراهی جهش بی‌معنی PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) و تریزومی 21 در یک بیمار گزارش شده است. جهش PAX6 به صورت de novo رخ داده و منجر به آنیریدیا کامل دوطرفه، گلوکوم مادرزادی، AAK و هیپوپلازی فووئا شده است ²⁾.

همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ

اگرچه همبستگی واضح ژنوتیپ-فنوتیپ ثابت نشده است، برخی تمایلات شناخته شده است ¹⁾.

جهش‌های القاکننده NMD و حذف‌های بزرگ PAX6 منجر به آنیریدیا کلاسیک می‌شوند
جهش‌های خوانش‌پذیر (run-on)، نادرست (missense) و برخی جهش‌های پیرایشی ممکن است منجر به هیپوپلازی عنبیه خفیف‌تر شوند
جهش‌های طویل‌کننده C ترمینال با فنوتیپ شدید (هیپوپلازی بارز عنبیه و اختلال شدید بینایی) مرتبط هستند ¹⁾⁶⁾

مکانیسم ایجاد زاویه و گلوکوم

در سری گونیوسکوپی گرانت و والتون نشان داده شد که در مراحل اولیه، استرومای عنبیه به سمت جلو روی ترابکولوم کشیده شده و اتصالات چسبنده‌ای ایجاد می‌کند، سپس به تدریج به صورت ورقه‌ای درآمده و نهایتاً منجر به انسداد زاویه می‌شود ¹⁴⁾. این مکانیسم عامل اصلی ایجاد گلوکوم است. از نظر پاتولوژیک، فقدان عضله صاف با حفظ ریشه عنبیه و ناهنجاری رشدی زاویه زمینه‌ساز است.

مکانیسم مولکولی AAK

AAK عمدتاً ناشی از کمبود سلول‌های بنیادی لیمبوس (LSCD) است، اما تمایز غیرطبیعی اپیتلیوم قرنیه، چسبندگی غیرطبیعی، نفوذ سلول‌های ملتحمه و تولید ناکافی اشک نیز نقش دارند. کمبود ماتریکس متالوپروتئیناز ۹ (MMP-9) که توسط PAX6 تنظیم می‌شود، منجر به تجمع فیبرین و نفوذ سلول‌های التهابی می‌شود و به دلیل اختلال در آرایش کلاژن استروما، شفافیت از بین می‌رود.

AAK به ۵ مرحله تقسیم می‌شود. در مرحله I فقط اپیتلیوم محیطی غیرطبیعی است، در مرحله II تغییرات اپیتلیال گریز از مرکز (بدون رسیدن به مرکز) دیده می‌شود، در مرحله III تغییرات اپیتلیال قرنیه مرکزی و عروق جدید سطحی محیطی، در مرحله IV عروق جدید سطحی تمام قرنیه، و در مرحله V ناهنجاری اپیتلیال تمام قرنیه و اسکار عمقی استروما مشاهده می‌شود ¹⁰⁾.

بین وضعیت جهش PAX6 و پیشرفت AAK ارتباط وجود دارد. در بیماران دارای جهش‌های PTC و طویل‌کننده C ترمینال، AAK با افزایش سن پیشرفت می‌کند، در حالی که در سایر انواع جهش ممکن است کراتوپاتی غیرپیشرونده دیده شود ¹¹⁾.

پاتوفیزیولوژی سندرم گیلزپی

سندرم گیلزپی ناشی از جهش در ژن ITPR1 است ³⁾. ITPR1 عضوی از خانواده گیرنده‌های IP3 است که کانال‌های آزادکننده Ca²⁺ را تشکیل می‌دهد و در شبکه آندوپلاسمی موضعی دارد. جهش‌های غالب منفی بر تشکیل و نگهداری عضله اسفنکتر عنبیه تأثیر می‌گذارند و منجر به هیپوپلازی اختصاصی عنبیه اطراف مردمک و میدریاز ثابت می‌شوند.

در مرور ادبیات سندرم گیلزپی توسط Ciaccio و همکاران (۲۰۲۴)، تجزیه و تحلیل ۳۳ مورد تأیید شده مولکولی نشان داد که تأخیر حرکتی وجود دارد اما با گذشت زمان بهبود می‌یابد، ناتوانی ذهنی در همه موارد دیده نمی‌شود و ۱۷٪ هوش طبیعی دارند، و علائم عصبی غیرپیشرونده هستند ³⁾.

۷. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

گسترش طیف جهش‌های ژنتیکی

با گسترش تکنیک توالی‌یابی کامل اگزوم، شناسایی جهش‌های جدید PAX6 ادامه دارد. تا سال ۲۰۱۸، ۴۹۱ جهش در پایگاه داده جهش‌های انسانی PAX6 ثبت شده بود و از آن زمان تاکنون حدود ۲۵۰ جهش جدید گزارش شده است ¹⁾. جهش‌های ناحیه غیرکدکننده نیز به عنوان علت آنیریدیا شناسایی می‌شوند و انتظار می‌رود مواردی که با آزمایش‌های قبلی قابل تشخیص نبودند، روشن شوند ⁹⁾.

پیشرفت در تکنیک جراحی آب مروارید

در جراحی آب مروارید در موارد همراه با AAK شدید، تکنیک تجسم با کمک نور پس‌زمینه لوستر (Chandelier retroillumination) مفید است ⁴⁾. این روش امکان فیکوامولسیفیکاسیون ایمن را حتی در بیماران با AAK درجه ۳ تا ۴ فراهم کرده و بهبود بینایی پس از عمل حاصل می‌شود.

پیش‌بینی ژنوتیپ و سیر بالینی

مشخص شده است که الگوی پیشرفت AAK بسته به نوع جهش PAX6 متفاوت است. با کاهش هزینه آزمایش ژنتیک، پیش‌بینی سیر بالینی بر اساس نوع جهش و مداخله زودهنگام به گزینه‌ای عملی تبدیل شده است.

تنوع ژنتیکی و فنوتیپ ترکیبی

در موارد همراهی آنیریدیا و تریزومی ۲۱، مواردی با سیر نسبتاً خفیف علی رغم وجود هر دو بیماری گزارش شده است ²⁾. درک تأثیر هم‌زمانی چند اختلال ژنتیکی در یک بیمار بر فنوتیپ، می‌تواند دانش مهمی برای پزشکی فردمحور در آینده فراهم کند.

درمان هدفمند مولکولی و ژن درمانی

کاربرد داروی read-through (آتالورن) برای جهش‌های نوع PTC در آنیریدیا در سطح تحقیقات پایه بررسی می‌شود ⁸⁾. در مورد ژن درمانی PAX6، تحقیقات پایه با استفاده از ناقل AAV-PAX6 برای جایگزینی ژن در مدل موش با جهش Sey در حال انجام است. انتظار می‌رود این تحقیقات به کارآزمایی بالینی منجر شود.

پزشکی بازساختی قرنیه و عنبیه مصنوعی

کارآزمایی بالینی پیوند ورقه سلول‌های اپیتلیال قرنیه مشتق از سلول‌های iPS در داخل و خارج از کشور در حال انجام است و به عنوان یک درمان جدید برای AAK مورد توجه است ⁸⁾. در مورد عنبیه مصنوعی (مانند CustomFlex Artificial Iris)، تجربه استفاده در خارج از کشور انباشته شده است. لنزهای تماسی با عنبیه مصنوعی به عنوان وسیله کمکی تحت پوشش بیمه هستند.

تحقیقات رجیستری و چشم‌انداز آینده

در راهنمای بالینی (۲۰۲۱)، جمع‌آوری داده‌های رجیستری در مقیاس بزرگ در ژاپن برای درک وضعیت واقعی و بازبینی راهنما بر اساس بهبود کیفیت شواهد، به عنوان وظایف مهم آینده تعیین شده است ⁸⁾. پیش‌بینی پیشرفت AAK بر اساس جهش ژنتیکی فردی و بهینه‌سازی مداخله زودهنگام مورد انتظار است.

۸. منابع

Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16:182.
Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. Int J Mol Sci. 2023;24:15527.
Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, et al. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum. 2024;23:2655-2670.
Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Ther Adv Ophthalmol. 2024;16:1-5.
Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:204-207.
Ratna R, Tibrewal S, Gour A, et al. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2661-2664.
大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28:436-447.
Edén U, Riise R, Tornqvist K. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29:1096-1102.
Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, et al. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120:368-375.
Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110:125-130.
Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110:503-505.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc. 1974;72:207-228.
Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. Am J Ophthalmol. 2005;140:1075-1079.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104:2121-2125.
Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clin Exp Optom. 2017;100:513-521.